ANTYGENY ZGODNOŚCI TKANKOWEJ

ANTYGENY ZGODNOŚCI

TKANKOWEJ

►

Pojęcie ,, główny gen zgodności tkankowej

wprowadził G.D.Snell w 1956 roku. Okazało się że

nie jest to pojedynczy gen, lecz kompleks genów

nazwany głównym układem zgodności tkankowej

(MHC).

►

W 1980 roku Francuz J. Dausset oraz Amerykanie

G.D.Snell i B.Benacerraf otrzymali nagrodę Nobla za

badania nad układem zgodności tkankowej. Główna

rolą kompleksu MHC jest wiązanie i prezentacja

antygenów limfocytom T. MHC u człowieka nazwano

kompleksem HLA, ponieważ antygen tego układu

po raz pierwszy wykryto na krwinkach białych.

►

Produktami genów tego kompleksu są

białka na powierzchni błon

komórkowych mające charakter

alloantygenów, nazwane antygenami

zgodności tkankowej lub antygenami

transplantacyjnymi. U różnych

gatunków geny kompleksu MHC

wykazują duże podobieństwo, co

świadczy o konserwatyzmie

ewolucyjnym tego kompleksu.

MHC i jego biologiczne

funkcje

Do najważniejszych funkcji kontrolowanych przez

główny kompleks zgodności tkankowej należą m.in.:

►

wiązanie i prezentacja antygenu w kompleksie ze

swoistym HLA limfocytom T oraz inicjacja

odpowiedzi immunologicznej,

►

odrzucanie przeszczepów

►

reakcja przeszczepu przeciwko gospodarzowi GvHR

►

stymulacja limfocytów w mieszanej hodowli MLR

►

regulacja poziomu niektórych składowych

komplementu, C2, C4 , czynnik B oraz properdyna.

Geny kompleksu MHC (HLA)

u człowieka

►

Układ HLA obejmuje ponad 100 genów

odznaczających się wysokim stopniem

polimorfizmu.

►

Obejmuje on około jedna tysięczną ludzkiego

genomu. Utworzony jest przez serię sprzężonych

genów zlokalizowanych na krótkim ramieniu

chromosomu 6 w odległości ok.32 Cm centromeru.

Obszar HLA obejmuje ponad 4000 KB i podzielono

go na regiony, odpowiadające klasom produktów

MHC; region klasy I, II, III .

►

Polimorfizm

- w genetyce oznacza występowanie

różnic w DNA populacji. Polimorfizmem nie określa

się jednak zmian rzadkich. Kryterium zaliczenia do

tej kategorii jest, aby dana zmiana była częstsza niż

1% (innymi słowy zbyt częsta, by można było

mówić o mutacji).

Podział antygenów HLA

►

Geny układu HLA i ich glikoproteinowe

produkty podzielono na trzy klasy.

►

Cząsteczki MHC klasy I oraz klasy II

różnią się zarówno pod względem

budowy, jak i funkcji. Geny klasy III

kodują niektóre składniki dopełniacza.

►

MHC klasy I

znajdują się na wszystkich

jądrzastych komórkach organizmu i

uczestniczą w obronie przed patogenami

wewnątrzkomórkowymi

►

MHC klasy II

występują na specjalnej klasie

komórek – komórkach prezentujących

antygen.

►

MHC klasy III

stanowią różne cząsteczki,

niezwiązane z procesem prezentacji

antygenu.

Antygen klasy I

►

Do antygenów klasy I zalicza się geny HL-A,

HLA-B, HLA-C. Antygeny tej klasy obecnie są na

powierzchni niemal wszystkich komórek z

wyjątkiem dojrzałych erytrocytów i plemników.

Głównym zadaniem antygenów klasy I jest

prezentacja limfocytom T : peptydów

pochodzących z białek własnych komórki, z

białek egzogennych, w tym syntetyzowanych w

komórce białek wirusowych lub innych

patogenów wewnątrzkomórkowych, oraz

peptydów pochodzących z komórek

nowotworowych.

►

Po rozpoznaniu kompleksu obcego peptydu i

własnej cząsteczki MHC 1 następuję aktywacja

limfocytów T. Cytotoksyczne limfocyty T-CD 8

+(CD8+) rozpoznają kompleks antygenu HLA

klasy I z obcym antygenem. Prezentacja

antygenów w połączeniu z HLA klasy I

prowadzi najczęściej do zniszczenia tej

komórki. Antygeny klasy I są antygenami

transplantacyjnymi. Zróżnicowanie zestawu

białek MHC klasy I pomiędzy osobnikami tego

samego gatunku nadaje im charakter

alloantygenów, tzn. antygenów

rozpoznawczych jako obce przez osobniki tego

samego gatunku różniące się genetycznie.

Antygen klasy II

►

Antygeny klasy II kodowane są przez geny

zlokalizowane w regionie D. Geny kodujące

antygeny MHC klasy II charakteryzują się

dużym polimorfizmem allelicznym i

haplotypowym. Występują one stale na

powierzchni limfocytów B, makrofagów,

komórek dendrytycznych i komórek

nabłonkowych grasicy. Pojawiają się również

okresowo, w wyniku aktywacji lub

oddziaływania cytokin, na powierzchni

śródbłonka naczyń nerkowych i naczyń

mięśnia sercowego oraz na nabłonkach jelit,

oskrzeli, tarczycy i keratynocytach.

►

Antygeny tej klasy to tzw. antygeny

indukowane, których ilość na

powierzchni komórek przeszczepionego

narządu zwiększa się w czasie reakcji

odrzucania przeszczepu. Zwiększona

ilość antygenów klasy II w przeszczepie

powoduje napływ do niego komórek

cytotoksycznych biorcy, co w

konsekwencji wyzwala nieswoiste

mechanizmy odpornościowe

skierowane przeciwko przeszczepowi.

►

Zgodność antygenów klasy I i klasy II między

dawcą, a biorcą jest warunkiem przyjęcia i

utrzymania przeszczepu. Antygen HLA klasy II

znajdujące się na powierzchni komórek

dendrytycznych, limfocytów B i makrofagów biorą

udział w prezentacji antygenów

zewnątrzpochodnych, np. bakteryjnych. Antygeny

HLA klasy II w połączeniu z obcym antygenem są

rozpoznawanie przez limfocyty T pomocnicze, co

indukuje odpowiedź immunologiczną. W

przeciwieństwie do komórek prezentujących

antygeny w połączeniu z HLA klasy I, komórki

związane z cząsteczkami HLA klasy II najczęściej nie

ulegają zniszczeniu po rozpoznaniu przez limfocyty

T. Antygeny MHC klasy II to jedne z najbardziej

polimorficznych białek jakie dotychczas poznano.

Antygeny klasy III

►

Do antygenów klasy III

zaliczane są białka osocza

będące składnikami układu

dopełniacza (komplementu-

C2, C4, Bf) oraz cytokiny,

np. czynnik martwicy guza

nowotworowego –TNF .

Składowe układu

dopełniacza uczestniczą w

przeciwzakaźnej obronie

organizmu na drodze

cytolizy oraz usuwaniu

kompleksów

immunologicznych.

►

Antygeny klasy III nie są

białkami błonowymi i nie

biorą udziału w prezentacji

antygenów.

Terminologia

przeszczepów

►

Przeszczepienie

narządów u ludzi staje

się coraz częściej

stosowana metodą

leczenia chorób

powstałych w wyniku

nieodwracalnego

zniszczenia danego

organizmu. Pozwala to

na zastąpienie

zniszczonego narządu

narządem dawcy.

►

Nierozwiązanym zagadnieniem w

transplantologii pozostaje problem tzw.

„bariery immunologicznej ”.

Niezgodność między antygenami HLA

dawcy i biorcy powoduje odrzucenie

przeszczepu. Odmienność antygenów

transplantacyjnych między dawcą, a

biorcą doprowadziła do wyodrębnienia

następujących rodzajów przeszczepów:

►

Nierozwiązanym

zagadnieniem w

transplantologii pozostaje

problem tzw. „bariery

immunologicznej ”.

Niezgodność między

antygenami HLA dawcy i

biorcy powoduje odrzucenie

przeszczepu. Odmienność

antygenów

transplantacyjnych między

dawcą, a biorcą

doprowadziła do

wyodrębnienia

następujących rodzajów

przeszczepów:

Przeszczep autologiczny

►

dawcą i biorca jest

ten sam organizm.

Przeszczepy takie nie

są odrzucane i stosuje

się je przy operacjach

plastycznych.

Przykładem może być

pokrycie ubytku skóry

fragmentem

pobranym z innych

okolic ciała.

Przeszczep syngeniczny

(izogeniczny)

►

dawca i biorca są

identyczni

genetycznie

►

przykładem może

być przeszczep

między bliźniętami

monozygotycznymi

lub pomiędzy

zwierzętami chowu

wsobnego.

Przeszczep allogeniczny

►

dawca i biorca

należą do tego

samego gatunku,

ale są genetycznie

odmienni.

Większość

wykonanych

przeszczepów u

ludzi należy do tej

kategorii

Przeszczep

ksenogeniczny(heterologiczny)

►

dawca i biorca należą do różnych

gatunków. Przeszczepy takie są

odrzucane w krótkim czasie lub

nawet nie podejmują funkcji ze

względu na znaczne różnice

antygenowe i biochemiczne

Ze względu na miejsce przeszczepiania

wyróżnia się przeszczepy:

►

ortotopowe,

dokonywane w tę samą

okolice ciała, w której

anatomicznie narząd się

znajduje, np. przeszczep

serca, nerki

►

heterotopowe,

dokonywane w miejsce

anatomicznie odmienne,

np. przeszczep gruczołu

przytarczycznego w

powłoki brzucha.

Choroby

autoimmunologiczne

Rodzaj choroby

Autoantygen

1.Choroby swoiste narządowo

- cukrzyca insulinozależna
-przewlekłe, aktywne zapalenie wątroby
-pierwotna żółciowa marskość wątroby
-sympatyczne zapalenie oka
-zespół po zawale mięśnia sercowego lub po

operacji serca (zespół Dreslera)

-pęcherzyca
-autoimmunologiczne zapalenie kłębuszków

nerkowych

antygen komórek beta wysepek

Langerhansa

aktyna
dehydrogenaza kwasu

pirogronowego

antygen S naczyniówki
antygeny serca
międzykomórkowa substancja

naskórka

błona podstawowa naczyń

kłębków nerkowych

2.Choroby układowe

-toczeń rumieniowaty
-RZS
-anemia hemolityczna
-małopłytkowości idiomatyczne
-leukopenie

różne antygeny, głównie DNA
immunoglobuliny G
antygeny powierzchni

erytrocytów

antygeny płytek krwi
antygeny powierzchni

leukocytów

3.Choroby swoiste receptorowo

-nużliwość mięśni
-Choroba Gravesa-Basedowa

receptory acetylocholiny
receptory tyreotropiny

Document Outline