GŁÓWNY UKŁAD ZGODNOŚCI TKANKOWEJ MHC



Główny układ zgodności tkankowej (MHC – major

histocompatibility complex) odkryto przy okazji

badań dotyczących odrzucania przeszczepów skóry

u myszy



Antygeny odpowiedzialne za odrzucanie

przeszczepu allogenicznego (pochodzącego od

innego osobnika, w odróżnieniu od przeszczepu

autogenicznego) nazwano antygenami

transplantacyjnymi lub antygenami zgodności

tkankowej



Antygeny zgodności tkankowej są także nazywane

cząsteczkami MHC,

stąd też należy odróżniać

sformułowanie to od samego skrótu

MHC

oznaczającego główny układ zgodności tkankowej,

czyli geny na matrycy których powstają cząsteczki

MHC



Zespół wszystkich genów kodujących antygeny
zgodności tkankowej nazwano głównym układem
zgodności tkankowej – MHC, w przeciwieństwie do
istniejących również genów kodujących ,,słabe'‘
antygeny zgodności tkankowej



Rola

antygenów zgodności tkankowej polega na

prezentacji obcych antygenów własnym limfocytom
T



MHC obejmuje bardzo wiele genów odznaczających
się dużym polimorfizmem (różną długością alleli,
czyli przeciwstawnych form tego samego genu),
których produkty mają podstawowe znaczenie
zarówno w inicjacji, jak i w fazie efektorowej
odpowiedzi immunologicznej



Uczony francuski

Dausset

oraz naukowcy

amerykańscy

Snell i Benacerraf

za badania

nad układem zgodności tkankowej otrzymali
w 1980 roku Nagrodę Nobla



Dobra znajomość budowy i funkcji
cząsteczek MHC jest nie tylko warunkiem
zrozumienia przebiegu odpowiedzi
immunologicznej, ale również punktem
wyjścia do interwencji terapeutycznych w
chorobach, w których czynność układu
odpornościowego jest zaburzona

Klasy MHC



Cząsteczki MHC są glikoproteinami.
Istnieją cząsteczki MHC klasy I i klasy II,
różniące się zarówno pod względem
budowy, jak i funkcji, a także cząsteczki
klasy III i inne

CZĄSTECZKI MHC KLASY I



Występują na powierzchni wszystkich komórek

jądrza- stych, a w niewielkiej ilości również na

erytrocytach



Cząsteczki MHC klasy I są zbudowane z dwóch

łańcuchów → lekkiego i ciężkiego, połączonych ze

sobą niekowalencyjnie



Łańcuch lekki o masie 12 kDa → β2 mikroglobulina

zawiera zawsze 100 aminokwasów



Łańcuch lekki jest u człowieka identyczny we

wszystkich cząsteczkach MHC klasy I, a gen

kodujący go leżący na chromosomie 15



Łańcuch ciężki posiada zmienną budowę – jego masa to od 40
do 45 kDa



Łańcuch ciężki składa się z fragmentu zewnątrzkomórkowego,
który stanowi ok. 80% długości łańcucha, fragmentu
przechodzącego przez błonę komórkową, oraz krótkiego
fragmentu wewnątrzkomórkowego umieszczonego w
cytoplazmie o zmiennej długości od 20 do 40 aminokwasów



Największy – zewnątrzkomórkowy fragment składa się z 3
domen tworzących pętle → α1, α2 i α3



Domeny α1 i α2 odznaczają się dużym polimorfizmem
kodujących je genów, który jest podstawą różnic między
cząsteczkami MHC klasy I pochodzącymi od różnych osobników
i kodowanych przez różne allele. Domena α3 nie wykazuje
polimorfizmu



Domena α1 i α2
wspólnie tworzą
charakterystyczn
y rowek osadzony
na β2 mikroglo-

bulinie i domenie

α3, który jest
miejscem
lokowania si

antygenów
prezentowanych
limfocytom T

CZĄSTECZKI MHC KLASY II



Występują głównie na limfocytach B, makrofagach,

komórkach dendrytycznych, w tym na komórkach

Langerhansa, a także na komórkach nabłonkowych

grasicy



W wyniku aktywacji lub oddziaływania niektórych

cytokin, np. IFN-γ mogą się pojawić także na wielu

innych komórkach, jak: pobudzonych limfocytach T,

komórkach śródbłonka, komórkach nabłonka

tarczycy, komórkach nabłonka jelitowego,

fibroblastach i keranocytach



Cząsteczki MHC klasy II również zbudowane są z
dwóch łańcuchów → α i β, połączonych ze sobą
niekowalencyjnie



Oba łańcuchy mają podobną budowę, łańcuch α
posiada masę 33 kDa, a łańcuch β 29 kDa



Zewnątrzkomórkowe części obydwu łańcuchów są
zbudowane z dwóch prawie identycznych domen →
α1 i α2 oraz drugi łańcuch β1 i β2



Domeny zewnętrzne każdego z łańcuchów → α1 i
β1 budują rowek podobny do tego, który tworzą
domeny

α1 i α2

łańcucha ciężkiego cząsteczek

MHC klasy I



W rowku utworzonym przez domeny α1 i β1
cząsteczek MHC klasy II lokują się antygeny, które
następnie prezentowane są limfocytom T



Antygeny prezentowane przez cząsteczki MHC
klasy I limfocytom T są białkami składającymi się z
8-10 aminokwasów, natomiast antygeny
prezentowane przez cząsteczki MHC klasy II
limfocytom T są białkami, które obejmują
kilkanaście do ponad dwudziestu aminokwasów



Cząsteczki MHC klasy II mają skłonność do łączenia
się ze sobą, tworząc, tzw. superdimer, w skład
którego wchodzą obie domeny α oraz obie domeny
β każdego z łańcuchów

GŁÓWNY UKŁAD ZGODNOŚCI

TKANKOWEJ CZŁOWIEKA - HLA



Główny układ zgodności tkankowej człowieka – HLA
(human leukocyte antigenes) wyróżnia się to nazwą
pośród MHC innych kręgowców, gdyż po raz
pierwszy u ludzi antygeny tego układu wykryto na
krwinkach białych



HLA jest jak wszystkie MHC jest układem wybitnie
polimorficznym

Geny kodujące MHC



Kompleks wszystkich genów HLA
umieszczony jest w szóstym
chromosomie i obejmuje ponad cztery
miliony par zasad azotowych, które
tworzą ponad 100 genów dla białek
głównego układu zgodności tkankowej
HLA



Produkty genów układu HLA można podzielić na

cząsteczki klasy pierwszej, do których należą HLA-

A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-G i cząsteczki

klasy drugiej, do których należą HLA-DP, HLA-DQ,

HLA-DR oraz cząsteczki klasy trzeciej



Poziom ekspresji poszczególnych cząsteczek HLA

znacznie różni się czasowo i przestrzennie



Ekspresja HLA-C jest dziesięciokrotnie mniejsza niż

cząsteczek HLA-A i HLA-B



Ekspresja HLA-E i HLA-G w życiu płodowym

ograniczona jest do tkanek zarodkowych, gdzie

pełnią rolę w regulacji zależności

immunologicznych między matką i płodem

Układ HLA a występowanie chorób



Występowanie określonych cząstek HLA –

związane ze zmniejszonym lub zwiększonym ryzykiem

rozwoju określonych chorób.



Np. allel HLA-B13 występuje częściej u pacjentów z łuszczycą

(patrz tab.7.4)



Podłoże tych zjawisk nie jest w większości przypadków

wyjaśnione, wiąże się to z wieloczynnikową patogenezą

chorób oraz koniecznością badań wielu alleli i dużej liczby ich

kombinacji.



Jednak poznanie struktury pierwszorzędowej poszczególnych



cząsteczek HLA- pozwala na lepsze poznanie powiązań

między układem HLA a chorobami autoimmunizacyjnymi



Powiązania dotyczą około 500 chorób

Słabe antygeny zgodności

tkankowej

(minor histocompatibility antigens)



Jest to grupa heterogennych białek (mało

poznana)



Niektóre z tych antygenów indukują

odpowiedź transplantacyjną silniejszą niż

indukowaną przez określone antygeny MHC

(nawet niezgodność w obrębie jednego z nich

może prowadzić do odrzucenia przeszczepu).



Słabe antygeny zgodności tkankowej –

najczęściej (nie indukują odpowiedzi

immunologicznej), rozpoznawane są przez

limfocyty T w połączeniu z cząsteczkami MHC

klasy I i II (tak jak antygeny wirusowe)



Niektóre allele genów HLA są w swej budowie,
tzn. kolejności ułożenia tworzących je
nukleotydów wspólne dla człowieka,
szympansa i goryla



Przypuszcza się, że wspólne allele genów HLA
powstały jeszcze przed wyodrębnieniem się
tych gatunków



Funkcją cząsteczek MHC jest wiązanie i
prezentacja w tak połączonej formie antygenów
własnym limfocytom T



Brak odpowiedzi na dany antygen może wynikać
nie tylko z braku limfocytów T zdolnych do jego
rozpoznania, ale także z braku odpowiednich
cząsteczek MHC mogących antygen ten im
zaprezentować

Document Outline