zróżnicowana zachorowalność w
zależności od regionu świata, grupy
etnicznej
Najniższa w Finlandii ( 4,3 na 100
000 kobiet) najwyższa na Haiti (87,3)
Najwyższa zachorowalność w krajach
rozwijających się o niskim dochodzie
narodowym
umiejscowieni
umiejscowieni
e
e
Liczba
Liczba
bewzgl.
bewzgl.
Odsetek %
Odsetek %
Pierś
Pierś
12132
12132
21,3
21,3
płuco
płuco
4380
4380
7,7
7,7
Szyjka macicy
Szyjka macicy
3610
3610
6,4
6,4
Trzon macicy
Trzon macicy
3596
3596
6,7
6,7
jajnik
jajnik
3267
3267
5,7
5,7
okrężnica
okrężnica
3346
3346
5,9
5,9
odbytnica
odbytnica
2032
2032
3,6
3,6
tarczyca
tarczyca
1430
1430
2,5
2,5
Żołądek
Żołądek
1903
1903
3,3
3,3
nerka
nerka
1450
1450
2,6
2,6
O,IA 8%
IB 10%
IIA 30%
II B 29%
III 20%
IV 3%
Zachowania seksualne
wczesna inicjacja
Liczba partnerów
Liczba porodów
Wpływ partnera męskiego
Infekcje
HPV
HSV-2
Chlamydia,
wirus cytomegalii
Wirus E-B
Przewlekłe zapalenie pochwy,
Metody
antykoncepcyjn
e
Doustne środki
antykoncepcyjne-interakcja
z HPV
Metody barierowe
Palenie
papierosów
Wpływ na rozwój raka
płaskonabłonkowego
Immunosupresyjne i
toksyczne działanie nikotyny
Syndrom DES
Częstszy rozwój raka
gruczołowego
jasnokomórkowego
Badania z Holandii -88
chorych, 64%
doświadczyło ekspozycji
na DES
Czynniki
dietetyczne
Czynniki socjoekonomiczne
Związek z wykonywaną pracą
( zwiększone u pracownic fizycznych,
sprzątaczek, kucharek, pracownic rolnych,
zmniejszone u pracownic biurowych,
kobiet na kierowniczych stanowiskach
Religia?
Czynniki rodzinne?
Immunosupresja
AIDS
Human papillomavirus – przyczyna
jednego z najczęściej występujących
zakażeń przenoszonych drogą płciową
30-60 % populacji
DNA HPV stwierdzany jest obecnie w
ponad 99% raków szyjki
Zależność statystyczna między rakiem
szyjki i infekcją HPV – największa w
epidemiologii
Infekuje niezróżnicowane keratynocyty
(odsłonięcie warstwy podstawnej)
Zróżnicowana grupa pod względem
genetycznym -120 typów
Wykazują tropizm do naskórka i do
nabłonków wielowarstwowych błon śluzowych
Typy potencjalnie onkogenne:
16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68,73,8
2 związane z powstawaniem zmian
przednowotworowych i nowotworowych okolic
genitalnych i odbytu
Typy niskiego ryzyka onkologicznego: 6,11 –
kłykciny, brodawczaki krtani, 1,2,3,4,7,10,41-
Łagodne zmiany skórne typu brodawek.
Dwuniciowe DNA -8000 par zasad
Wyróżniamy 3 regiony
Region LCR ( long control region) nie
kodujący białek wirusowych
Region E (wczesny) geny ulegają ekspresji
we wczesnych fazach cyklu komórkowego
produkują białka, które pełnią funkcje
transformujące i regulujące
Region L (późny) kodujący białka
strukturalne wirusa, białka kapsydu
Brak samodzielnej replikacji – replikacja
tylko z podziałami zakażonych komórek
Ważna funkcja białek E2, E6, E7- tworzą
kompleksy z produktami antyonkogenów
komórkowych, zwiększają proliferację
komórki zaburzają procesy naprawy
komórkowego DNA
Geny wczesne- ekspresja w warstwie
podstawnej
Geny póżne kodujace białka kapsydu –w
warstwach wyższych
Komórki warstwy rogowej zawierają całe
wiriony
Białka wirusowe produkowane są w ilości
niewystarczającej aby komórki układu
immunologicznego mogły je rozpoznać
Ekspresja białek HPV ograniczona jest do
komórek nabłonka – BRAK WIREMII
Genom HPV koduje białka pozwalające
uchronić wirusy przed odpowiedzią
immunologiczną gospodarza
Ekspresja białek wirusowych jest ściśle
związana ze stopniem zróżnicowania
zakażonej komórki
Brak działania litycznego na komórkę
Kliniczna –zespół objawów
klinicznych
Subkliniczna – objawy nie w pełni
wyrażone
Utajona – brak objawów
Na każdym etapie infekcja może
ulec samoistnej regresji, progresji lub
przejść w formę przetrwałą.
U 70% kobiet infekcja samoistnie
znika po upływie 12 miesięcy
Po upływie 18 miesięcy infekcja
ustępuje u 80% zakażonych
Stan układu immunologicznego
Diagnostyka cytologiczna
wg Papanicolaou
wg TBS ( The Bethesda System)
- opisowy
- zawiera kwalifikację rozmazu pod
względem przydatności do oceny
- zawiera nowe rozpoznania( ASC-US, LSIL,
HSIL
Modyfikacja w 2001 r.
- Zastąpienie terminu ASC-US podziałem
na ASC-US i ASC-H
Powszechność badań (dostępność
diagnostyki, aktywne uczestnictwo,
ciągłość programu)
Wiek ( wielkość populacji)
Częstość wykonywania
Jakość cytodiagnostyki
Wykorzystanie diagnostyki HPV w
wybranych rozpoznaniach
Diagnostyka HPV została włączona
do programu profilaktyki w krajach
rozwiniętych
Aspekt ekonomiczny
Kobieta z dwukrotnym dodatnim
wynikiem testu na obecność
zakażenia onkogennym typem HPV –
kwalifikacja do grupy
podwyższonego ryzyka patologii
szyjki macicy
Aktualne poszukiwania badawcze –
poszukiwanie dodatkowych oprócz
obecności HPV 16/18 czynników
umożliwiających prognozowanie
progresji
Diagnostyka immunocytochemiczna
Przeciwciała monoklonalne
Białko p16
szczepionki
Odpowiedź wrodzona (nieswoista)
- Działanie makrofagów, monocytów,
granulocytów, Komórek NK
- Produkcja cytokin
Odpowiedz nabyta ( swoista)
-
Pobudzenie pierwotnie naiwnych ( bez
uprzedniego kontaktu z antygenem) limfocytów T
i B co prowadzi do
odpowiedzi humoralnej
odpowiedzi komórkowej
Odpowiedź humoralna
-
Dojrzewanie limfocytów B, komórek
plazmatycznych, produkcja przeciwciał głównie w
klasie IgG
Odpowiedź komórkowa
- Wymaga prezentacji antygenu przez komórki
dendrytyczne
- Indukcja limfocytów Th 1 i Th 2
Th 1 – wydzielają cytokiny m.in. INF i IL2
Th 2 –wydzielają IL4 i IL10 , pobudzają limfocyty
B do produkcji swoistych neutralizujących
przeciwciał
Odpowiedź komórkowa odgrywa kluczową
rolę w eliminacji przewlekłych zakażeń
HPV oraz zmian morfologicznych
wywołanych przez wirusa i stanowi
podstawę strategii szczepionek
Zaburzenia odporności komórkowej są
przyczyną utrzymywania się przewlekłych
zakażeń HPV
Zadanie szczepionki – wywołanie produkcji
przeciwciał neutralizujących przeciwko
epitopom białka kapsydowego L1 HPV
Zastosowanie jako immunogenu- białka o
strukturze identycznej z białkami
wirusowymi
Wprowadzenie genu kodującego białko L 1
HPV przy pomocy przenośnika do komórek
owadów lub drożdży –replikacja L 1,
samoorganizacja do VLP
Oparte na VLP
VLP mają wszystkie cechy
charakterystyczne dla wirusa, ale nie
zawierają wirusowego DNA bezpieczne
VLP – silnie immunogennne – wywołują
pobudzenie odporności humoralnej, i
komórkowej
Podanie 3 iniekcji L 1VLP w dawce 9-100ug
wywołuje w ciągu 4-6 m-cy produkcję
wysokich poziomów przeciwciał przeciw
białku L 1
Swoiste, istnieje zjawisko krzyżowej
odporności
0
Po 1 lub 2 miesiącach
Po 6 miesiącach
Okres protekcji – co najmniej 5 lat
Szczepionka monowalentna -
przeciwko HPV 16
Szczepionka dwuwalentna
CERVARIX– przeciwko HPV 16 i HPV
18
Czterowalentna GARDASIL-
przeciwko HPV 6,11,16,18.
Oparta o technologię VLP
Zawiera adjuwant
Badania na grupie ponad 1000 osób:
Po 18 m-cach 100% serokonwersji p.HPV
16 i 99,7 % p.HPV 18
Poziom p-ciał 10-16 x wyższy niż w
naturalnym przebiegu infekcji
100% skutecznośc w zapobieganiu
przetwałej infekcji HPV 16 i 18
92,6 % skutecznośc w zapobieganiu zmian
typu ASC-US lub bardziej
zaawansowanych
Zawiera 20,40,40,20,ug VLP typów HPV
6,11,16,18
Zawiera adjuwant
Poziom przeciwciał kilkadziesiąt do 100
x wyższy niż w przebiegu naturalnej
infekcji
Utrzymuje się 5 lat
4 dawka wywołała 40 –krotny wzrost
poziomu przeciwciał
Bardziej immunogenna u osób młodych
Szeroko udokumentowana badaniami
FUTURE I – 2240 kobiet
Ani jednego przypadku CIN, AIS,
Grupa placebo -37
FUTURE II – 5501 kobiet
Ani jednego przypadku CIN, AIS, raka
21 przypadków w grupie placebo
W pewnej grupie kobiet badanych wykryto
przeciwciała p.HPV oraz DNA HPV przed
podaniem I dawki – w tej grupie również
100% skuteczność w zapobieganiu
zmianom typu CIN, AIS, kłykciny.
W grupie kobiet u których wykryto DNA
wirusa , nie wykryto przeciwciał ( wczesna
faza infekcji) – 27 % zmniejszenie
częstości CIN 1,2, AIS
28% zmniejszenie częstości CIN 3
Objawy niepożądane – nie częściej
niż w grupie placebo
- ból w miejscu wkłucia
- obrzęk
- rumień
- świąd
- niewielki wzrost temperatury
zasada działania: pobudzenie limfocytów
T cytotoksycznych
Peptydy i białka rekombinowane
Szczepionki oparte na plazmidowym DNA
Szczepionki oparte na wektorach
wirusowych
Makroskopowy
Postać wewnątrzszyjkowa
Postać endofityczna, wrzodziejąca
Postać egzofityczna
nowotwory nabłonkowe 85-95%
guzy mezenchymalne i mieszane 5-
15%
Nowotwory nabłonkowe
A) rak płaskonabłonkowy 90%
- rak wielkokomórkowy rogowaciejący ( carcinoma
macrocellulare keratodes)
- rak wielkokomórkowy nierogowaciejący ( carcinoma
macrcellulare akeratodes)
-rak drobnokomórkowy (carcinoma microcellulare
B) rak gruczołowy 5%
- adenocarcinoma mucinosum endocerwicale
- adenocarcinima endometrioides
- adenocarcinoma clarocellurare
- Adenocarcinoma adenosquamosum
C) inne nowotwory nabłonkowe m.in. Inwazyjne guzy
endokrynne
guzy mezenchymalne i mieszane 5-
15%
-
mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy
(rhabdosarcoma embryonale, sarcoma
botryoides)
- Guz mieszany złośliwy ( tumor mixtus malignus)
- Chłoniak złośliwy ( lymphoma malignum)
Szyjka macicy :
- część pochwowa
- część nadpochwowa
- kanał szyjki:
Część pochwowa – nabłonek wielowarstwowy płaski
nierogowaciejący ( paraepidermoidalny)
Kanał szyjki – nabłonek cylindryczny wydzielający śluz
- Komórki rezerwowe
- Gruczoły szyjkowe
Strefa transformacji ( junctio, T- zone) miejsce połączenia
nabłonków, najczęściej okolica ujścia zewnętrznego
- Metaplazja płaskonabłonkowa –różnicowanie i dojrzewanie
komórek rezerwowych
- epideermizacja-narastanie nabłonka wielowarstwowego
od obwodu.
Wczesne etapy-
bezobjawowy
Objawy
niechakterystyczne:
- upławy-wodniste lub
krwiste
Krwawienia i plamienia
nie związane z cyklem
–szczególnie
kontaktowe
Niesprecyzowany
dyskomfort w
podbrzuszu i okolicy
kryżowej
Póżne objawy:
Upławy- obfite i cuchnące(
rozpad tkanek)
Krwawienia – obfite
Objawy naciekania
narządów sąsiednich :
Zakażenie dróg
moczowych, przetoki,
Obrzęki konczyn olnych
Wodonercze
Mocznica
wyniszczenie
naciekanie śluzówek pochwy w kierunku jej
sklepień i ścian
naciekanie trzonu macicy
naciekanie przymacicz z zajęciem przestrzeni
układu chłonnego oraz wezłów chłonnych
miedniczych i okołoaortalnych
naciekanie sąsiednich struktur anatomicznych
przerzuty odległe
-drogą naczyń chłonnych 75%
-drogą krwionośną 25% -wątroba, płuca, mózg,
jelita, kości
I etap
przerzutów
- okołoszyjkowe
- przymacicz
- biodrowe
wewnętrzne
- biodrowe
zewnętrzne
- krzyżowe
II etap
przerzutów
- biodrowe wspólne
- pachwinowe
- przyaortalne
Badanie histopatologiczne
Badanie kliniczne
-
W/W. p.vag, p.rectum, w znieczuleniu
-
Badania dodatkowe : Rtg kl.p., USG, TK,
bad podstawowe, cystoskopia,
rektoskopia.Rtg kośca, PCI
-
Zaszeregowanie chorej do
odpowiedniego stopnia
zaawasowania powinno nastąpić
przed rozpoczęciem leczenia i nie
może być zmienione.
I. Rak ograniczony wyłącznie do szyjki
IA rak inwazyjny, przedkliniczny,
rozpoznawany wyłącznie mikroskopowo.
- IA1 zmierzone ognisko inwazji nie przekracza
3 mm grubości i 7 mm szerokości
- IA 2 Zmierzone ognisko inwazji wynosi 3-5 mm
grubości i do 7 mm szerokości
IB Zmiana stwierdzana klinicznie lub
mikroskopowo o wymiarach większych niż w
stopniu IA
- IB1 Nowotwór nie przekracza wielkości 4 cm
- IB2 Nowotwór przekracza wielkość 4 cm.
II rak nacieka struktury poza szyjką macicy, nie dochodzi do
ścian kostnych miednicy. Nnnacieka pochwę – nie
przekraczjąc dolnej 1/3
- IIA Rak zajmuje górne 2/3 pochwy, nie nacieka przymacicz.
- IIB Rak nacieka przymacicza, nie dochodzi do ścian
kostnych miednicy.
III Rak nacieka przymacicza;dochodzi do ścian kostnych
miednicy. Zajmuje pochwę, przekraczjąc jej dolną 1/3.
Wszystkie przypadki z wodonerczem lub niewydzielającą
nerką.
- IIIA rak nacieka pochwę, przekraczjąc jej dolną 1/3. Rak
nacieka przymacicza, nie dochodząc do ścian kostnych
miednicy.
- IIIB Rak nacieka przymaciczadochodząc do ścian kostnych
miednicy lub wszystkie przypadki z nerką niewydzielającą lub
wodonerczem.
IV Rak przekracza granicę miednicy mniejszej lub
nacieka błonę śluzową pęcherza moczowego i/lub
odbytnicy
- IVA Naciekanie narządów miednicy mniejszej
(rak nacieka błonę śluzową pęcherza i/lub
odbytnicy)
- IV B Odległe przerzuty
Rtg –głównie Rtg kl.piersiowej
( 1% daje przerzuty do płuc)
Ultrasonografia – stosunkowo mało przydatna
- Umożliwia stwierdzenie zmiany o dość dużych rozmiarach
- Bardziej przydatna w ocenie naciekania narządów sąsiednich oraz w
ocenie unaczynienia ( bad doplerowskie)
Tomografia komputerowa
- Pozwala wykazać guz szyjki, gdy przekracza 4 cm
- Zgodność oceny stopnia klinicznego zaawansowania -60-65%
- Umożliwia ocenę większego stopnia naciekania narządów sąsiednich
- Umożliwia ocenę powiększenia węzłow chłonnyc
- Pozwala wykryć nawrót lub wznowę
Rezonans magnetyczny MR
najlepsza obecnie dostępna metoda w
ocenie klinicznego zaawansowania raka szyjki
Badania izotopowe
Immunoscyntygrafia polega na użyciu swoistych i wybiórczych
znakowanych radioaktywnie przeciwciał skierowanych przeciwko
antygenom nowotworowym.
CEA antygen karcynoembrionalny
Antygen SCC jest jedną z 14
podfrakcji antygenu towarzyszącego
nowotworom TA-4
Antygen nowotworowy Ca-125
Cyfra 21-1
TPA – tkankowy antygen
polipeptydowy
TPS
Leczenie radykalne
- leczenie operacyjne
- radioterapia
- leczenie skojarzone
Leczenie paliatywne
- radioterapia
- chemioterapia
- Metody skojarzone
- chirurgia ( leczenie objawowe)
Stopień O- leczenie z wyboru- chirurgiczne
-Operacje oszczędzające: konizacja,
amputacja
-Proste wycięcie macicy bez przydatków
- Proste wycięcie macicy z przydatkami (u
kobiet po menopauzie)
-Przy bezwględnych przeciwskazaniach do
jakiegokolwiek leczenia chirurgicznego-
brachyterapia
Leczenie z wyboru- chirurgia
oszczędzająca ( konizacja)
Jeśli wystarczający margines- dalej
ylko obserwacja
Jeśli współistnieją inne patologie –
histerektomia.
Przy przeciwskazaniach do operacji-
brachyterapia
Zmiana szerokości do 7 mm i
głębokości nacieku 3-5 mm
Postępowanie z wyboru:
histerektomia z biopsją węzłów
chłonnych biodrowo zasłonowych
jeśli chora chce zachować zdolność
rodzenia – jest możliwa amputacja
Jeśli przeciwskazania do operacji-
brachyterapia
W tym stopniu zaawansowania rak szyjki
może być leczony z jednakową
skutecznością :
Metodami chirurgicznymi: rozszerzone
wycięcie macicy z węzłami chłonnymi
- drogą brzuszną
- drogą pochwową
- laparoskopowo
radioterapią
Metody skojarzone
Radioterapia
-radykalna – IIB,IIIB
- Paliatywna IIIB, IV A
Chirurgia
- Próby leczenia radykalnego w
stopniu II B i IIIA - kontrowersyjne,
obarczona dużym ryzykiem powikłań
i okaleczeniem chorej
- paliatywna
Zaleganie moczu,
Infekcje dróg moczowych
Przetoki moczowodowo-pochwowe
Wodonercze
Przetoki pęcherzowo-pochwowe
Limfatyczny obrzęk konczyn dolnych
Gorączka w okresie pooperacyjnym
Ropienie powłok
Obrzęk płuc,
niedrożność jelit
Zapalenie płuc
Ropień miednicy mniejszej
Krwawienie do jamy brzusznej wymagające relaparotomii
Przetoka odbytniczo pochwowa
Jako metoda leczenia radykalnego – wszystkie
stopnie zaawansowania
We wczesnych stopniach zaawansowania wyniki
podobne jak w leczeniu chirurgicznym
Teleterapia
Technika pól przeciwległych
Technika box
Brachyterapia
Aplikatory dopochwowe, doszyjkowe, dojamowe,
śródtkankowe
Technika afterloading
Zródła o niskiej średniej lub wysokiej aktywności (LDR, MDR,
HDR)
Leczenie skojarzone z chirurgią
-
radioterapia uzupełniająca
- mniejszy odsetek wznów w miednicy bez
wpływu na przeżycie
Radiochemioterapia –
cisplatyna w
małych dawkach jako radiouczulacz –
synchronizacja cyklu komórkowego nowotworu
Wczesne
Zapalenie pęcherza moczowego
Biegunka
Krwawienie z przewodu pokarmowego
Późne
Zapalenia pęcherza
Przetoki pęcherzowo pochwowe i odbytniczo
pochwowe
Zwężenie moczowodów
Zwężenie cewki moczowej
Niedrożność jelita
Bliznowacenie, włóknienie
Ograniczona rola ?
Mała chemioczułość
Często torzysząca obniżona
wydolność układu moczowego
Badanie z 1999r – 50% zmniejszenie
ryzyka zgonu po zastosowaniu
cisplatyny i radioterapii
5-letnia przeżycia – ogółem 60%
I stopień – ok.80%
II stopień ok.60%
III stopień ok. 30 %
IV stopień 7%