Substancje
pomocnicze leku-
zagrożenie dla kobiet
w ciąży

 



Wszystkie dostępne dziś formulacje
leków zawierają w składzie substancje
pomocnicze, które uważa się za
nieaktywne. W przeciwieństwie do
rozległych badań nad bezpieczeństwem
stosowania substancji aktywnej u
kobiet w ciąży, badania nad
substancjami pomocniczymi są
ignorowane.

Etanol w produktach leczniczych



Większość produktów leczniczych zawiera
5-10 razy więcej substancji pomocniczych
niż czynnych. Leki płynne doustne i syropy
zawierają 5-20% etanolu, najbardziej
rozpowszechnionego ludzkiego teratogenu.



Kaletra- 42,4% etanolu



Robitussin- 1-10%



Neospasmina- do 10%



Sandimmune IV- 30%



Producenci powinni zastosować zasadę
nie wprowadzania etanolu i innych
alkoholi do leków, które mogą być
używane przez kobiety w ciąży.



Aby ograniczyć ryzyko dla płodu
używanie niektórych substancji
pomocniczych w preparatach dla kobiet
ciężarnych powinno być ograniczone lub
zabronione.

Wpływ na

płód
wybranych
substancji

[1]

Rozpuszczalnik stosowany w preparatach do użytku

miejscowego, w tabletkach ze składnikami
wrażliwymi na wodę. Wykorzystuje się go także w
procesie mokrej granulacji. Aceton został również
zastosowany do formułowania

mikrosfer

jako środek

zwiększający uwalnianie leku.

•

Aceton jest produkowany przez organizm

ludzki na skutek metabolizmu wolnych

kwasów tłuszczowych. Poziom

endogennego

acetonu jest bardzo zróżnicowany.

•

Oznaczalne stężenie acetonu we krwi u

dorosłych wynosi około

3 mg/l.

U dzieci i

młodzieży ma tendencję do osiągania

wyższych poziomów ze względu na wyższe

wydatkowanie energii, np.

140 mg/l

u

noworodków.

•

Narażenie na mniej niż

8,7 mg/kg mc/dobę

zostało zaproponowane jako ewolucyjnie

bezpieczne, poziom nie wywołujący dających

się zaobserwować szkodliwych skutków

(NOAEL)

jakie wystąpiły w trakcie badania

szczurów w ciąży. Na tej podstawie, narażenie

na aceton w dawce mniejszej niż 8,7 mg/kg

mc/dobę ma być bezpieczne w czasie ciąży.

Dawka spodziewana w osoczu jest kilka razy

niższa niż najniższy poziom związany z

toksycznością u ludzi (> 200 mg/l) .



Glin (Al) i jego sole są powszechnie
stosowane jako dodatek do żywności i
środków leczniczych. Glin zawierają

aspiryna i środki zobojętniające,

które

są
powszechnie stosowanymi
lekami w czasie ciąży.

•

Wydaje się, że

od 12% do 31%

doustnie

podanego glinu jest wchłaniana

ogólnoustrojowo, przenika przez łożysko i

gromadzi się w płodzie. U szczurów

ekspozycja na glin spowodowała

śmierć

płodu i resorpcję, wady wrodzone, zaburzenia

rozwoju układu kostnego.

•

W badaniach na zwierzętach, deformacje

wystąpiły przede wszystkim po

pozajelitowym podawaniu glinu. U samców

myszy po wstrzyknięciu dootrzewnowo

wysokiej dawki glinu zaobserwowano

toksyczność w stosunku do jąder.

Następstwa stosowania Al podczas
ciąży

•

W przypadku 9-letniego dziecka

potwierdzono śmiertelne zaburzenia

neurodegeneracyjne. Jego matka zażyła

średnio 75 tabletek leku zobojętniającego

(zawierającego 200 mg wodorotlenku glinu

w tabletce) podczas całej ciąży

. Sekcja

dziecka wykazała wysoką zawartość glinu w

tkankach

. Glin zanieczyszczający roztwory

do wlewów dożylnych,

może spowodować

zatrucie u wcześniaków, osteopenię oraz

objawy neurologiczne.

Sole glinu są również

wykorzystywane w niektórych irygacjach

pochwy z potencjalną ekspozycją płodu.

•

Kwas borowy jest stosowany jako środek

antybakteryjny bez recepty oraz jako środek

owadobójczy. Sól kwasu ortoborowego i boraksu

stosowane są jako

detergenty.

Tylko

0,5%

roztwory

kwasu borowego i boraksu stosowane miejscowo są

wchłaniane układowo

.

•

Większość badań na zwierzętach

nie wykazała

działania teratogennego za wyjątkiem bardzo dużych

dawek.

•

Przypuszczano, że toksyczność kwasu borowego dla

płodu spowodowana jest przez

wyczerpanie

ryboflawiny

. W 253 ciążach z wczesnym embrionalnym

narażeniem na kwas borowy nie obserwowano

znaczącego zwiększenia częstości występowania wad

wrodzonych.



Etanol i jego mieszaniny z wodą w różnych
stężeniach są częstym składnikiem wielu
leków. Jest używany jako rozpuszczalnik
wielu substancji. Znalazł też zastosowanie
w preparatach leczniczych w formie TTS
jako promotor wchłaniania.

Jest znanym

ludzkim teratogenem i neurotoksyną.

Zależne od dawki ryzyko wad było
wielokrotnie udowadniane w badaniach na
zwierzętach.

•

Wyraźnych dowodów na toksyczność zależną od

dawki dostarczyły także badania epidemiologiczne

na ludziach (dzieci matek, które piją dużo alkoholu

mają większe szanse na

występowanie zespołu

alkoholowego płodu

(FAS)

i działanie

neurotoksyczne

, niż dzieci kobiet pijących

umiarkowanie). Wciąż nie ma zdefiniowanego

progu szkodliwego działania alkoholu na płód.

Zasugerowano, bazując na badaniach na

zwierzętach, że ten próg może mieć

bardzo niski

poziom, szczególnie dla OUN.

Z badań na

zwierzętach wynika, że stężenie etanolu we krwi

wydaje się być najlepszym markerem ryzyka dla

toksyczności dla płodu i teratogenności.

•

Z drugiej strony definiowanie

poziomu nie wywołującego

dających się zaobserwować

szkodliwych efektów

(NOAEL)

powinno być oparte na

najbardziej wrażliwym wskaźniku-

mózgu.

Niestety bezpośrednie

badanie stężenia w mózgu

ludzkiego płodu i korelacji z

neurotoksycznością jest

niewykonalne, co uniemożliwia

oszacowanie ryzyka zależnego od

dawki. Niemniej jednak wszystkie

wspomniane poniżej dane i

wnioski opierają się na dowodach

pochodzących od płodów

narażonych na działanie etanolu.

Etanol w preparatach
farmaceutycznych

•

Niewielkie ilości alkoholu są metabolizowane od

razu. Większe ilości, wysycają dehydrogenazy

metabolizujące etanol i prowadzą do wysokich

stężeń alkoholu we krwi. Eksperymenty na

naczelnych ustaliły poziom we krwi nie wywołujący

dających się zaobserwować szkodliwych efektów

na

400 mg/l

. Spożywanie mieszanek zawierających

alkohol w dawkach dla dorosłych, rzadko kiedy ma

szanse przekroczyć poziom narażenia po jednym

przeciętnym drinku (9 –14 gram alkoholu), który

daje poziom w surowicy około

150 mg/l

. Uważa się

ze etanol w preparatach stosowanych

miejscowo

wchłania się w ilościach pomijalnych i

nie ma

wpływu na całkowite stężenie w surowicy.

•

Podsumowując, większość medycznych,

przemysłowych i domowych zastosowań

produktów zawierających etanol wydaję

się nie zagrażać ciąży.

Dawki niektórych

mikstur przeznaczone do stosowania u

dorosłych, zawierających dużą ilość

alkoholu mogą powodować zawartość we

krwi porównywalną z tą obserwowaną po

spożyciu jednego drinka, która uznawana

jest przez wielu autorów za bezpieczną.

•

Jest używana w produkcji płynów do

nadawania skrętów włosom. Ciężarnym

samicom szczurów podawano

monoetanoloaminę w dawce

450 mg/kg/dzień,

co powodowało objawy zatrucia

u matki

wliczając w to spadek apetytu i masy ciała.

Nie było żadnych dowodów na toksyczność

przy dawkach 40 – 120 mg/kg/dzień. Pomimo

że dawka 450 mg/kg/dzień dawała wyraźne

efekty u matki to nie było widać objawów u

płodu w tej lub jakichkolwiek innych dawkach.

•

Nic również nie wskazywało na to, by niska

waga urodzeniowa czy przeżywalność

potomstwa była związana z zastosowaniem

monoetanoloaminy. Warto w tym miejscu

zauważyć, że żeńskie płody szybciej

wracały do zdrowia i naprawiały

uszkodzenia spowodowane chemikaliami

. U

myszy dawka 850 mg/kg/dzień zmniejszała

zdolność do życia miotu

. Jednakże

śmiertelność matek też była wysoka.

•

Nienormalnie wysoki poziom cukru we krwi

może powodować nieprawidłowy

rozwój

embrionu

. Glukoza jest heksozą obficie

występującą we wszystkich komórkach

organizmu. Zainteresowanie względem

efektów glukozy na embriogenezę wynika z

faktu, że dzieci kobiet chorych na cukrzyce

mają więcej wad wrodzonych.

U chomików

mała ilość glukozy w medium powodowała

zahamowanie rozwoju in vitro. U embrionów

szczurów wysoki poziom glukozy skutkował

anomaliami szczególnie w mózgu.

•

Badania na zwierzętach sugerują, że działanie

osmotyczne może mieć znaczenie w powstawaniu

tych defektów, gdy płyny z glukozą mogą być

podawane podczas porodu. Nie spowoduje to

rozwoju wad, lecz może skutkować przejściowymi

zaburzeniami

równowagi kwasowo- zasadowej

oraz gospodarki glukozą,

co ma związek z

szybkością wlewu: jeżeli szybkość podania jest

zbyt wysoka to hiperglikemia u matki może

powodować u noworodka hipoglikemię,

hiponatremię i kwasicę metaboliczną.

•

 

•

Alkohol stosowany jako diuretyk lub środek

przeczyszczający. Badania na szczurach

wykazały, że ekspozycja na glicerynę

powoduje zmiany w chromosomach szpiku

i plemników.

Gliceryna przekracza granice

łożyskową w niewielkim stopniu.

Bezpośrednio po narodzinach stężenie

glicerolu i wolnych kwasów tłuszczowych

wzrasta w cytoplazmie. Gliceryna jest

szeroko stosowana przy zamrażaniu

ludzkiej spermy i w lubrykantach, które

mogą utrudniać ruchy plemników

.

•

W dawce do 100 mg/kg m. c. glicerol nie wpływa na

płodność samców szczurów

. W badaniach

testujących wpływ glukagonu na kurczliwość mięśni

macicy, autorzy przypadkowo dowiedli,

że

rozcieńczone roztwory zawierające glicerol

faktycznie wpływają na kurczliwość macicy.

Gliceryna szczególnie w połączeniu z mannitolem i

mocznikiem jest znana z działania rozkurczającego

mięśnie gładkie naczyń krwionośnych. Z powodu

wysokiej osmolarności gliceryny uważa się, że może

powodować

hiperpolaryzację błony komórkowej,

prowadząc do zwiotczenia mięśni gładkich

. Może to

skutkować relaksacją mięśni macicy podczas

skurczu, co bywa bolesne dla ciężarnej pacjentki.

•

Tetrafluoroetan, jest stosowany jako środek

znieczulający, chłodzący i gaz tłoczący w

inhalatorach.

Niekorzystne efekty wystąpiły

u ciężarnych szczurów przy dawce

2500–

50000 ppm codziennie przez okres ciąży.

Dawki inhalacyjne 40000 ppm u królików i

100000ppm u szczurów wywoływały

toksyczność u płodów. Badania wykazały,

że

norfluran nieoczekiwanie zwiększał

ryzyko wystąpienia wad rozwojowych



Jest szeroko stosowany w licznych
produktach. W znacznym stopniu są to
środki

dezynfekcyjne.

W stężeniu 5%

lub

wyższym fenol wywołuje poważne

uszkodzenia

. Nie powodował zniekształceń u

szczurów, którym podawano fenol podczas
ciąży. W badaniach na szczurach, u których
nie zaobserwowano żadnych deformacji,

stwierdzono embrionalną toksyczność.

•

Jest szeroko stosowany jako środek

konserwujący w szczepionkach.

Zawiera

49,6% rtęci i jest metabolizowany do

etylenu rtęci i tiosalicylanów. Z powodu

neurotoksyczności

Amerykańska Akademia

Pediatrii i Zdrowia Społecznego Stanów

Zjednoczonych wstrzymała stosowania

tiomersalu w szczepionkach.

Tiomersal nie

powinien być stosowany u kobiet w ciąży i

niemowląt ze względu na zawartość rtęci.

•

Monooleinian polioksyetylenosorbitanu, jest
stosowany w maściach, płynach, jako
dodatek w tabletkach. Iniekcje Tween 80 do
jaj kurzych nie powodowały skutków
teratogennych.

Dodatek Tween 80 w

stężeniu 0,5% wywoływał w embrionach
szczurów zahamowanie wzrostu i
dysmorfogenezę.

U myszy Tween 20

powodował w czasie ciąży wielokrotne wady,
przypominające

embriopatię po talidomidzie

.

•

Badania na noworodkach szczurów

wykazały efekty estrogenne.

Karmienie

szczurów w ciąży Tweenem 20, 60 lub 80 w

dawce większej niż

7g/kg/dobę powodowało

embrionalną toksyczność i zwiększało ilość

wad wrodzonych.

U królików, którym

podawano dożylnie 10mg/kg/dobę przez 6-

18 dni ciąży, nie ujawniła się embrionalna

toksyczność, natomiast zwiększyła się

częstotliwość wad rozwojowych



Przechodzi przez łożysko na drodze
dyfuzji i transportu aktywnego. U
myszy, którym podawano 570 mg/kg
m.c. kwasu mlekowego nie
zaobserwowano wzrostu defektów
rozwojowych,

ale zauważono

opóźnienie kostnienia.

•

Służy do leczenia

biegunek

. Produkowany

był jako połączenie kaolinu i pektyny, a

teraz dostępny jako połaczenia atapurgitu

z pektynami. Podawany szczurzycom

przed i podczas ciąży

wywoływał anemię i

niską wagę urodzeniową młodych.

Gdy

dodatkowo suplementowano żelazo

zmiany nie występowały.

•

Inne p/biegunkowe: Salicynian bizmutu

powinien być unikany przez kobiety w

ciąży.

Etyloceluloza



Aquacoat ECD

to rozproszone w wodzie polimery

etylocelulozy, alkohol cetylowy i laurylosiarczan

sodu. Główny składnik- etyloceluloza jest

hydrofobową substancją powlekającą używaną w

preparatach farm. do osiągnięcia lepszego

uwalniania, zamaskowania smaku oraz jako

bariera dla wilgoci.

Badania teratogenności

wykazały, że nie występują żadne zmiany oprócz

niepełnego skostnienia żeber (8,7% przypadków

wśród płodów szczurzych), falistych żeber (17,4%

przy dawce 4515 mg/kg/dzień) oraz zgrubienia

żeber (16,7% przy dawce 2709 mg/kg/dzień).

[2]

 

Porównanie częstości użycia niektórych
składników w brytyjskich lekach [3]

Składnik

Użyty jako substancja

aktywna

Użyty jako substancja

pomocnicza

Dekstroza

279

488

Kwas stearynowy

0

805

Chlorek sodu

302

897

Poliwidon

2

1645

Stearynian Mg

0

4271

Woda

51

7100

Wybrane

składniki

kremów i ich

wpływ na płód

Składnik kosmetyku, nazwa

chemiczna, nazwa handlowa

lub synonimowa składnika

Toksyczność składnika kosmetyku

1,4-dioxane

Dioksan

(C4H8O2), pochodna glikolu

etylenowego

Substancja pełniąca funkcje rozpuszczalnika dla wielu

innych składników w kosmetykach. Łatwo przenika przez

nabłonki i skórę do krwi wywołując działanie ogólne.

Działa drażniąco na skórę i błony śluzowe, wywołuje stan

zapalny i przesuszenie tkanki. Uszkadza strukturę

lipidowo-białkową błon komórkowych, niszczy surfaktant

pęcherzyków płucnych. Wykazuje wysokie

powinowactwo do układu nerwowego, płuc, serca,

wątroby i nerek. Powoduje niewydolność tych organów i

martwicę (marskość). Przenika do mleka matki i do płodu

w razie ciąży.

Działa embriotoksycznie i teratogennie,

rakotwórczo i oftalmotoksycznie (uszkadza narząd

wzroku).

Przy dłuższym stosowaniu na skórę powoduje

świąd i dermatozę.

czwartorzędowe związki

amoniowe

Zmiany wówczas zlokalizowane są wokół nosa i ust

oraz oczu, niekiedy na brodzie w formie krostek i cyst z

surowiczym płynem. Ponadto pojawia się wówczas

rumień lub złuszczające zapalenie skóry. Może

spowodować zapalenie spojówek oraz świąd skóry z

pokrzywką.

Nie stosować u kobiet w ciąży

.

Methyl Chloroisothiazolinine

Posiada właściwości kancerogenne,

mutagenne i silnie uczulające

(alergen).

Nie stosować w czasie

laktacji i ciąży.

Oxybenzone

Dodawany do kosmetyków jako filtr

przeciwsłoneczny (filtr UV).

Działa rakotwórczo. Nie stosować w czasie

laktacji i ciąży

.

Parabeny = Parabens

Methyl, Ethyl Propyl i Butyl  Parabens

Przedłużają trwałość kosmetyków. Powodują

alergiczne stany zapalne skóry (wyprysk

kontaktowy = egzema) typu pokrzywki,

rumienia i strupków po pęknięciu

pęcherzyków. Wchłaniają się ze skóry do

krwi i limfy działając ogólnie.

Działają

estrogennie. Mogą niekorzystnie wpływać na

rozwój zarodka i płodu u kobiet ciężarnych.

Na mężczyzn działają feminizująco.

Nie

stosować w czasie laktacji i ciąży

.

Polyethylene Glycol (PEG)

Gliko polietylenowy

PEG-20 Gliceryl Laurate

PEG (4-200)

Butylene Glycol

Zatykają pory w skórze, wywołują wysięki

wokół gruczołów łojowych oraz

apokrynowych. Stan zapalny i wysięk

uwidacznia się w pachwinach i na twarzy.

Powodują pokrzywkę, świąd i pękanie

głębokie naskórka. Jeśli są zanieczyszczone

dioksanem (1,4-dioxane) wówczas

nabierają właściwości kancerogenne

(rakotwórcze).

Nie stosować w czasie

laktacji i ciąży.

Sodium Cyanide

Substancja rakotwórcza, alergizująca i

mutagenna.

Działa embriotoksycznie i

teratogennie. Nie stosować w czasie laktacji i

ciąży

.

Styrene Monomer

Karcinogen (związek rakotwórczy), alergizujący i

mutagenny.

Działa teratogennie. Nie stosować w

czasie laktacji i ciąży

.

Bibliografia

1) Inactive pharmaceutical ingredients: implications for

pregnancy

Yaron Finkelstein, Massoud Rezvani, Facundo Garcia-Bournissen,

Laila Nurmohamed, Gideon Koren

Can J Clin Pharmacol Vol 14(1) January 5, 2007
2) Developmental Toxicity Study of Aquacoat ECD

Ethylcellulose Aqueous Dispersion Administered Orally
to Rats

M. A. PALMIERI, C. FREEMAN and L. A. KOTKOSKIE
Food and Chemical Toxicology 38 (2000) 71±74
3) Regulatory issues with excipients
Michael I. Robertson
International Journal of Pharmaceutics 187 (1999) 273–276