Recognition and Management of Drug Hypersensitivity in the 21st Century

Alergia na leki



Definicje



Klasyfikacja niepożądanych reakcji

polekowych



Klasyfikacja alergii na leki



postacie kliniczne



diagnostyka



alergia na poszczególne leki: antybiotyki beta-

laktamowe, NLPz, leki znieczulające, insulinę



Niepożądana reakcja polekowa

(WHO)

–

Odpowiedź na leki

szkodliwa i

niezamierzona

pojawiająca się po

zastosowaniu dawki wykorzystywanej w

profilaktyce, diagnostyce lub leczeniu

chorób.

Alergia na leki-

gdy potwierdzony

zostanie mechanizm immunologiczny

(humoralny lub komórkowy) reakcję można

nazywać

alergią na leki

(EAACI, WHO)

Defin

icja

ADR niepożądana reakcja

polekowa

DEFINICJA-

szkodliwa i niezamierzona reakcja po zastosowaniu

terapeutycznej dawki

TYP A

TYP B

R.immunologiczne R.nieimmunologiczne

•typ I

•typ II

•typ III

•typ IV

•przedawkowanie

•objawy uboczne

•interakcje leków

Teoria haptenu Landsteinera

Powstanie haptenu

Uczulenie

początek reakcji

immunologicznej

Powstanie antygenu

hapten + nośnik

Biotransformacja leku

Nośniki to głównie białka

Wychwycenie antygenu (hapten + nośnik) przez

APC, pobudzenie limfocytów T- rozwój reakcji

Typu I-reakcja natychmiastowa

(początek

reakcji w ciągu 15-30 min po zastosowaniu leku)



układ oddechowy- duszność , kaszel



układ pokarmowy-nudności, wymioty



skóra- pokrzywka, obrzęki



wstrząs anafilaktyczny

Leki wywołujące:

•

Peniciliny, cefalosporyny

•

Insulina

•

Enzymy (streptokinaza, chymopapaina)

•

Przeciwciała monoklonalne

•

Protamina

•

heparyna

•

Wyciągi alergenowe

Reakcja typu I

Th2

CD4

TCR

CD40L

IL4

IL13

IL4

APC

MHC II

CD21 IL4R

CD21

FcERII

CD40

IgM

IgE

IgE production

First exposure

Second exposure

Mediators

Typ II- reakcja cytotoksyczna zależna od przeciwciał (IgG and

IgM)



Mechanizmy – aktywacja dopełniacza, ADCC,

immunofagocytoza



objawy: cytopenia (anemia,

trombocytopenia,

granulocytopenia)



Leki: Niedokrwistość: penicyliny, chinidyna, metyldopa

Małopłytkowość: chinina, chinidyna, heparyna

paracetamol, propylotiouracyl,

sole złota, sulfonamidy

Granulocytopenia: pyrazolony, tiouracyl,

sulfonamidy ,

przeciwpadaczkowe

Typ III- kompleksy immunologiczne



Zapelenie naczyń -

sulfonamidy, allopurinol, antybiotyki



Choroba posurowicza-

penicyliny

, surowice



Toczeń polekowy-

hydralazyna, procainamid,

izoniazyd, D-

penicilamina

Reakcje typu III

Kompleksy immunologiczne

Odkładanie w ścianie naczyń

Napływ komórek zapalnych

Zapalenie naczyń

Typ IV- reakcje typu opóźnionego- limfocyty T

- Kontaktowe zapalenie skóry- praktycznie po każdym leku

stosowanym miejscowo

Rumień wielopostaciowy i z. Stevens-Johnsona

- Toksyczna nekroliza naskórka

Typ IV (nowa klasyfikacja proponowana

przez W. Pichlera)

IVa

IV b

IVc

IVd

Aktywacja

makrofagów

(Th1)

Aktywacja

eozynofilów

(reakcje Th2)

Limfocyty T c

bezpośrednio

niszczą

heaptocyty

keratynocyty

Neutrofile

Kontaktowe

zapalenie

skóry

Wysypka

plamisto-

grudkowa z

eozynofilią

Astma

Nieżyt nosa

Wysypki

plamisto-

grudkowe

Reakcje

pęcherzowe

Kontaktowe

zapalenie skóry

AGEP

Behcet disease

Reakcje skórne- wysypki

plamiste i plamisto-grudkowe



Zwykle po 7-14 dniach

stosowania leku



Zwykle ustępują w przeciągu 1-

2 tygodni



Różnicowanie z wysypkami w

przebiegu chorób zakaźnych



Leczenie: wycofanie leku, GKS,

ew leki atyhistaminowe

Najczęstsze przyczyny: antybiotyki (aminopenicyliny) i barbiturany

Reakcje skórne- rumień

trwały



Po 1-2 tygodniach leczenia



Po ponownej ekspozycji rumień

pojawia się dokładnie w tym

samym miejscu (po 30min-8 godz)



Leki: sulfonamidy, tetracykliny,

NLPZ, barbiturany, karbamazepina

AGEP- ostra uogólniona

wysypka krostkowa



Początek z wysoką gorączką,

wysypka, świąd,



Zmiany trudne do różnicowania z

łuszczycą krostkową



Po 2-3 dniach stosowania leku



Najczęściej po antybiotykach:

aminopenicyliny, makrolidy,

cefalosporyny, fluorochinolony



Dodatnie testy płatkowe



Leczenie: przeciwgorączkowe, leki

antyhistaminowe, miejscowe sterydy

Toksyczna nekroliza naskórka



Sulfonamidy, chloramfenikol,

erytromycyna i penicyliny



Oxykamy, ibuprofen, indometacyna



Fenobarbital, allopurinol

Rumień wielopostaciowy i

zespół Stevens-Johnsona



Sulfonamidy, NLPZ,

barbiturany, leki

przeciwgruźlicze, pyrazolony



EM minor do grudki obrzękowe

na skórze



EM major do 10% ciała ale też

na błonach śluzowych



SJS- zmiany >10% ciała, błony

śluzowe, zmiany nadżerkowe,

swędzące

O co pytać



Nazwa leku , droga podania, dawka leku



Inne leki przyjmowane w okresie wystąpienia reakcji



Czas od przyjęcia leku po którym wystąpiła reakcja



Jak długo uprzednio stosowany był lek



Dokładny opis reakcji- objawy, w jakiej kolejności



Czy był to jedyny incydent



Czynniki predysponujące- choroby współistniejące

Po zebraniu wywiadu…..



Który z leków przyjmowanych przez

pacjenta najprawdopodobniej wywołał

reakcję?



Jaki był typ reakcji?



Czy u pacjenta można zastosować lek z

innej grupy?

Algorytm diagnostyczny w

alergii na leki

Dokładny wywiad

Testy skórne,

oznaczanie swoistych IgE

Testy płatkowe,

ew. LTT

Algorytm diagnostyczny w

alergii na leki

Dokładny wywiad

Testy skórne,

oznaczanie swoistych IgE

Testy płatkowe,

ew. LTT

Rozważyć próbę prowokacyjną

Pacjent nie jest uczulony

Pacjent uczulony

Znajdź leki alternatywne

Postępowanie w przypadku

anafilaksji



Adrenalina- domięśniowo



Zapewnienie drożności dróg oddechowych



Monitorowanie czynności życiowych



Jeżeli spadek ciśnienia – podaż płynów,

dopamina



Skurcz oskrzeli- tlen, adrenalina, beta 2

mimetki w nebulizacji



W celu zapobieżenia nawrotowi reakcji-

sterydy doustne, dożylne

Postępowanie

Dalsze postępowanie

•

Zaproponowanie i przetestowanie

alternatywnych leków (wykluczenie

reaktywności krzyżowej)

•

Rozważenie desensytyzacji jeżeli

lek musi być przyjmowany przez

pacjenta

Wskazania do desensytyzacji



Konieczność zastosowania tego a nie innego

leku- np. kiła w ciąży- penicyliny



Toksoplazmoza OUN u pacjentów z AIDS-

sulfonamidy



NLPZ- pacjenci z wskazaniem do leku

przeciwpłytkowego, pacjenci z chorobami

reumatologicznymi



W niektórych przypadkach desensytyzacja może

przynosić inne korzyści np. odczulanie na NLPZ,

Kwas
arachidonowy

LT B

LTA

LTC

LTD

LTE

PGG

PGH

5-LOX

PGE

ASA

COX-2

COX-1

Fosfolipidy błony komórkowej

PLA

LTC4s

EP- R

Nadwrażliwość na NLPZ

Postać pokrzywkowo-obrzękowa

Postać bronchospastyczna

Najczęściej występuje krzyżowa reaktywność między lekami z grupy NLPZ

Aspiryna

Ibuprofen

Piroksykam

Pyralgina

Ketoprofen

Naproksen

Paracetamol w dawce do 1000mg

Meloksikam

Nimesulid

Celekoksyb

Selektywność NLPZ w

blokowaniu enzymów COX-1 i

COX-2

Nazwa leku

IC50 COX-

2/COX-1

Swoistość

Aspirin

Indomethacin

Ibuprofen

Na Salicylate

Naproxen

Celecoxib

Rofecoxib

166

2,8

0,6

0,03

0,003

COX-

1>COX-2

COX-1=COX-2

COX-1<COX-2

COX-1<<<COX-

Nadwrażliwość na NLPZ



Wywiad



Próby prowokacyjne: donosowa, doustna,

wziewna



Próby wprowadzenia testów in vitro:

AspiTest- uwalnianie 15-HETE z leukocytów

Basotest- oznaczanie aktywacji bazofilów met

cytometrii

Cast- uwalenianie leukorienów cysteinylowych

przez leukocyty krwi obwodowej

Antybiotyki

PENICYLINY



Obok NLPZ najczęstsza przyczyna zgłaszanych

reakcji niepożądanych polekowych



najczęściej reakcje typu I ale mogą być też inne

postacie wg Gella Coombsa



Osutki plamisto grudkowe po aminopenicylinach -

nie I typu

CEFALOSPORYNY

Mogą krzyżowo uczulać z penicylinami

Alergia na penicyliny



Częstość występowania 0,7-10% leczonych

penicylinami



Wstrząs ( w Polsce 38,8% wstrząsów

polekowych jest wynikiem podania penicylin)



Determinanty większe PPL

(penicyloilopolilizyna)- uczulają 80% pacjentów

z alergią oraz mniejsze MDM (6 różnych

antygenów) ale uczulenie na MDM częściej

związane z reakcjami anafilaktycznymi

Alergia na penicyliny



Testy skórne, ew. prowokacja zaczynając

od 1/100 dawki



Można odczulać: pacjenci z bakteryjnym

zapaleniem wsierdzia, posocznica,

zapalenie opon mózgowych, kiła



Uwaga na ukryte źródła alergenu

•

Może uczulać wziewnie

•

Mleko

•

Mięso



Testy skórne z Testarpenem (obecnie wycofany),

testy skórne z penicylinami , ew. prowokacja



Można odczulać: pacjenci z bakteryjnym

zapaleniem wsierdzia, posocznica, zapalenie opon

mózgowych, kiła



Uwaga na ukryte źródła alergenu

•

Może uczulać wziewnie

•

Mleko

•

Mięso

Sulfonamidy



Po penicylinach drugie najczęściej uczulające

antybiotyki



Zmiany skórne: osutki grudkowe, rumienie,

wyprysk kontaktowy



Choroba posurowicza, granulocytopenia i

TEN, zespół Stevensa-Johnosona



Możemy odczulać- pacjenci z AIDS- zakażenia

Pneumocystis carini lub Toxoplasma

Leki do zniczulenia

miejscowego



Najczęściej- to reakcje wazo-wagalne spadek

ciśnienia, utrata przytomności,



Reakcje toksyczne wynikające z jednoczesnego

podania adrenaliny: tachykardia, niepokój,

zwroty głowy, omdlenie)



Bardzo rzadko jest to reakcja typu I



Diagnostyka: testy punktowe, śródskórne i

podskórne podanie leku

Leki stosowane w znieczuleniu

ogólnym



Reakcje pokrzywkowe i anafilaksja



W 10-20% są przyczyną powikłań

znieczulenia



Leki wywołujące (opioidy, leki

zwiotczające, antybiotyki, leki

wprowadzające do znieczulenia,

lateks)

Radiologiczne środki

cieniujące



Podział środków: jonowe i niejonowe



Częściej reakcje po środkach jonowych (4-7%):

–

reakcje natychmiastowe: pokrzywki,

rzadziej anafilaksja,

–

reakcje skórne opóźnione: wysypka

plamisto grudkowa, rumień

–

Nie można odczulać, jeżeli konieczność

zastosowania ponownego leku wskazana

jest premedykacja: 40mg prednisonu 12 h i

2 h przed zabiegiem i lek antyhistaminowy

2h przed zabiegiem

Inhibitory konwertazy

angiotensyny



Najczęstszy objaw niepożądany-kaszel-

–

nie jest to reakcja immunologiczna !!

–

dotyczy 15% pacjentów leczonych

–

nie występuje po lekach blokujących

receptor



Obrzęk naczynioruchowy- patogeneza

nieznana

–

Również po blokerach receptora

–

1/500 osób stosujących lek

Document Outline