ALERGIA NA LEKI
KURS ALERGOLOGICZNY
26 - 30 września 2005
ALERGIA NA LEKI
KURS ALERGOLOGICZNY
26 - 30 września 2005
ALERGIA NA LEKI
• niepożądanym działaniem leku - chorobą
polekową - jest szkodliwy wpływ substancji
leczniczej zastosowanej w dawce
terapeutycznej zgodnie z przyjętymi
wskazaniami
• alergia na leki jest jedną z form
negatywnych reakcji polekowych (obok
reakcji toksycznych,nietolerancji
farmakologicznej, idiosynkrazji i odczynów
paraalergicznych (pseudoalergicznych)
ALERGIA NA LEKI
• rzeczywista alergia na leki ma podłoże
immunologiczne i stanowi ok. 10-20 %
wszystkich reakcji niepożądanych
polekowych; w pozostałych sytuacjach
reakcje paraalergiczne lub idiosynkrazja
• u ok. 4-7% hospitalizowanych powikłania
polekowe, u ok. 3% ostre powikłania
alergiczne
• ponad połowa reakcji po penicylinie
POLEKOWE REAKCJE
ANAFILAKTOIDALNE
mechanizmy
• zależne bezpośrednio od uwalniania histaminy
• zbliżone do odczynów cytolitycznych; wrodzony
defekt enzymatyczny typu prymachinowego
• przypominające reakcje typu kompleksów
immunologicznych
• zmiany typu kontaktowego zapalenia skóry
• związane z metabolizmem kwasu arachidonowego
POLEKOWE REAKCJE
ANAFILAKTOIDALNE
mechanizmy - 1
• zależne bezpośrednio od uwalniania histaminy
– morfina, petydyna, tubokuraryna,
suksametonium, dekstran, mannintol, jodowe
środki kontrastowe, dożylne preparaty żelaza,
anestetyki lokalne -rzadko
POLEKOWE REAKCJE
ANAFILAKTOIDALNE
mechanizmy - 2
• zbliżone do odczynów cytolitycznych; wrodzony
defekt enzymatyczny typu prymachinowego
– nitrofurantoin, acetanilid, związki utleniające
POLEKOWE REAKCJE
ANAFILAKTOIDALNE
mechanizmy - 3
• przypominające reakcje typu kompleksów
immunologicznych
– albuminy, immunoglobuliny, wysokie dawki
antybiotyków - odczyn Jarsha - Herxheimera
POLEKOWE REAKCJE
ANAFILAKTOIDALNE
mechanizmy - 4
• zmiany typu kontaktowego zapalenia skóry
– ampicylina, amoksycylina
POLEKOWE REAKCJE
ANAFILAKTOIDALNE
mechanizmy - 5
• związane z metabolizmem kwasu arachidonowego
– aspiryna, niesteroidowe leki przeciwzapalne,
tetrazyna, benzoesan sodu
REAKCJE ALERGICZNE
PATOGENEZA
• Alergia na leki występuje wówczas, gdy
chory jest uczulony na określony związek, a
ponowny kontakt z nim - nawet w
minimalnych dawkach - wyzwala
niepożądane objawy chorobowe powiązane
z mechanizmami immunologicznymi
• czynniki warunkujące: cechy osobnicze,
właściwości leku
REAKCJE ALERGICZNE
PATOMECHANIZM
• typ I reakcji natychmiastowej IgE zależnej
• typ II reakcji cytotoksycznej i cytolitycznej
• typ III reakcji kompleksów
immunologicznych
• typ IV reakcji komórkowej
REAKCJE ALERGICZNE
PATOMECHANIZM
• typ I reakcji natychmiastowej IgE zależnej
– alergia na antybiotyki beta-laktamowe,
penicyliny półsyntetyczne, cefalosporyny
• typ II reakcji cytotoksycznej i cytolitycznej
• typ III reakcji kompleksów
immunologicznych
• typ IV reakcji komórkowej
REAKCJE ALERGICZNE
PATOMECHANIZM
• typ I reakcji natychmiastowej IgE zależnej
• typ II reakcji cytotoksycznej i cytolitycznej
– manifestacja jako granulocytopenie
(aminofenazon, tyreostatyki), trombocytopenie
(hydrochlorotiazid, chinina), niedokrwistości
hemolityczne penicyliny, cefalosporyny),
niedokrwistości aplastyczne (sole złota,
chloramfenikol)
• typ III reakcji kompleksów
immunologicznych
• typ IV reakcji komórkowej
REAKCJE ALERGICZNE
PATOMECHANIZM
• typ I reakcji natychmiastowej IgE zależnej
• typ II reakcji cytotoksycznej i cytolitycznej
• typ III reakcji kompleksów
immunologicznych - antybiotyki beta -
laktamowe, sulfonamidy, hydralazynę,
surowice obcogatunkowe, dekstrany,
hormony
• typ IV reakcji komórkowej
REAKCJE ALERGICZNE
PATOMECHANIZM
• typ I reakcji natychmiastowej IgE zależnej
• typ II reakcji cytotoksycznej i cytolitycznej
• typ III reakcji kompleksów
immunologicznych
• typ IV reakcji komórkowej - antybiotyki
beta laktamowe, sulfonamidy,salicylany
(aspiryna) i NLPZ, pirazolony, barbiturany,
preparaty hormonalne, jod i jodowe środki
kontrastowe, fentanyl, halotan
TYPY REAKCJI NADWRAZLIWOŚCI
NA LEKI I
MANIFESTACJE KLINICZNE
• natychmiastowa (10 - 30 minut)
– wstrząs anafilaktyczny
• przyspieszona (do 3 dni)
– pokrzywka i / lub obrzęk naczynioruchowy
• późna (po 3 dniach lu później)
– choroba posurowicza, gorączka lekowa, zmiany
skórne, uszkodzenie nerek i wątroby,
uszkodzenie układu krwiotwórczego
TYPY REAKCJI NADWRAZLIWOŚCI
NA LEKI,
MANIFESTACJE KLINICZNE I
MECHANIZMY IMMUNOLOGICZNE
• natychmiastowa (10 - 30 minut)
– wstrząs anafilaktyczny
• przeciwciała IgE (rzadko Ig G1, G3, G4)
• przyspieszona (do 3 dni)
– pokrzywka i / lub obrzęk naczynioruchowy
• przeciwciała IgE, często IgG
• późna (po 3 dniach lu później)
– choroba posurowicza, gorączka lekowa, zmiany skórne,
uszkodzenie nerek i wątroby, uszkodzenie układu krwiotwórczego
• przeciwiciała IgG, IgM, kompleksy immunologiczne,
dopełniacz, cytokiny
WAŻNIEJSZE REAKCJE ALERGICZNE PO
PENICYLINIE I INNYCH ANTYBIOTYKACH
BETA - LAKTAMOWYCH - I
• wstrząs anafilaktyczny, pokrzywka, obrzęk
Quinckego, dychawica oskrzelowa
– typ reakcji I (do 30 minut)
• rumień popenicylinowy, anemia
hemolityczna
– typ reakcji II (później niż po 50 min., z reguły
po 3 dniach
• gorączka polekowa
– typ reakcji III, IV (3-5 dni)
WAŻNIEJSZE REAKCJE ALERGICZNE PO
PENICYLINIE I INNYCH ANTYBIOTYKACH
BETA - LAKTAMOWYCH - II
• choroba posurowicza, niektóre pokrzywki
– typ reakcji III (3-10 dni)
• zapalenie nerek, zespół toczniowy,
kontaktowe zapalenie skóry, uszkodzenie
układu krwiotwórczego
– typ reakcji IV (później niż po 7 dniach)
WAŻNIEJSZE REAKCJE ALERGICZNE PO
PENICYLINIE I INNYCH ANTYBIOTYKACH
BETA - LAKTAMOWYCH - I
• wstrząs anafilaktyczny, pokrzywka, obrzęk Quinckego, dychawica
oskrzelowa
– typ reakcji I (do 30 minut)
• przeciwciała IgE, rzadko IgG
• rumień popenicylinowy, anemia hemolityczna
– typ reakcji II (później niż po 50 min., z reguły po 3 dniach
• IgG, IgM
• gorączka polekowa
– typ reakcji III, IV (3-5 dni)
• kompleksy immunologiczne
WAŻNIEJSZE REAKCJE ALERGICZNE PO
PENICYLINIE I INNYCH ANTYBIOTYKACH
BETA - LAKTAMOWYCH - II
• choroba posurowicza, niektóre pokrzywki
– typ reakcji III (3-10 dni)
• IgG, Ig M, kompleksy immunologiczne
• zapalenie nerek, zespół toczniowy,
kontaktowe zapalenie skóry, uszkodzenie
układu krwiotwórczego
– typ reakcji IV (później niż po 7 dniach)
• limfocyty CD4
TEST SKÓRNY Z TESTARPENEM
• obowiązuje przed rozpoczęciem leczenia
penicyliną
• podawany śródskórnie w ilości 0.1ml
• na podstawie penicylinowych testów
skórnych nie można przewidzieć
wiarygodnie ryzyka reakcji na
cefalosporyny
ALERGIA NA LEKI
PIRAZOLONIOWE
• Aminofenazon (piramidon),
noramidopirydyna (pyralgin),
fenylobutazon (butazolidyna)
• granulocytopenie o podłożu
immunologicznym stosunkowo rzadkie
• częściej reakcje natychmiastowe IgE-
zależne -uogólnione zmiany skórne, astma
oskrzelowa, wstrząs anafilaktyczny
MANIFESTACJE KLINICZNE
ALERGII NA LEKI
• reakcje ogólne
• zmiany narządowe
– zmiany skórne
– zmiany płucne
– zmiany hematologiczne
MANIFESTACJE KLINICZNE
ALERGII NA LEKI - I
• reakcje ogólne - wstrząs anafilaktyczny
(śmiertelność do ok. 10%), choroba
posurowicza, gorączka lekowa
• zmiany narządowe
– zmiany skórne
– zmiany płucne
– zmiany hematologiczne
MANIFESTACJE KLINICZNE
ALERGII NA LEKI - II
• reakcje ogólne
• zmiany narządowe
– zmiany skórne - polimorficzne wykwity:
pokrzywka, obrzęk Quinckego, wyprysk,
kontaktowe zapalenie skóry, reakcje alergiczne,
rumienie (zespół Stewens-Johnsona)
– zmiany płucne
– zmiany hematologiczne
MANIFESTACJE KLINICZNE
ALERGII NA LEKI- III
• reakcje ogólne
• zmiany narządowe
– zmiany skórne
– zmiany płucne- astma oskrzelowa (skurcz
oskrzeli indukowany aspiryną, antybiotykami i
sulfonamidami); polekowe śródmiąższowe
zapalenie płuc (nitrofurantoina); nacieki
eozynofilowe (penicyliny, prokainamid,
hydralazyna)
– zmiany hematologiczne
MANIFESTACJE KLINICZNE
ALERGII NA LEKI -
• reakcje ogólne
• zmiany narządowe
– zmiany skórne
– zmiany płucne
– zmiany hematologiczne - polekowe zespoły
niedokrwistości immunohemolitycznej,
granulocytopenii (piramidon, tiouracyl,
fenylobutazon, chloramfenikol),
trombocytopenii (sole złota, piramidon,
aldomet, hydrochlorotiazyd)
DIAGNOSTYKA ALERGII LEKOWEJ
• brak niezawodnych metod wykrywania
nadwrażliwości na leki
• elementy: analiza wywiadu, próba
eliminacji, ostrożna prowokacja
• testy in vivo i in vitro - wykrywanie
swoistych przeciwciał antylekowych lub
odczynów komórkowych
DIAGNOSTYKA ALERGII LEKOWEJ
TESTY SKÓRNE (EKSPOZYCYJNE)
IN VIVO
• testy naskórne (płatkowe) - stosowane w ocenie
leków wywołujących wyprysk kontaktowy i
reakcje fotoalergiczne (metale, preparaty
stomatologiczne, żywice)
• testy skórne
• testy skaryfikacyjne
• testy punktowe (prick testy) - wykonywane przed
testami śródskórnymi
• testy śródskórne - bardzo czułe, nie zawsze
bezpieczne, najbardziej miarodajne w ocenie
nadwrażliwości na leki
DIAGNOSTYKA ALERGII LEKOWEJ
TESTY ŚRÓDSKÓRNE
• testy śródskórne - bardzo czułe, nie zawsze
bezpieczne, najbardziej miarodajne w ocenie
nadwrażliwości na leki
• śródskórne podanie leku w ilości 0.1ml w
rozcieńczeniu od 1:10 000 do 1:10
• odczytywane po 20 min. (odczyn wczesny) i po 24
godz. (odczyn późny)
• próba dodatnia: bąbel o średnicy równej lub
większej niż 5mm w odniesieniu do kontroli -
0.1ml soli fizjologicznej
TESTY IMMUNOLOGICZNE
IN VITRO
• żaden z tych testów nie przewyższa pod względem
czułości i swoistości wyników testów
śródskórnych, duże bezpieczeństwo
• test radioalergoabsorpcyjny RAST
• test wyzwalania histaminy z bazofiolów (w
diagnostyce alergii na penicylinę, piramidon i leki
nasenne)
• test transformacji blastycznej limfocytów (TTL)
LECZENIE POLEKOWYCH
ODCZYNÓW ALERGICZNYCH
• zależne od charakteru i stopnia zmian klinicznych
• większość objawów ustępuje po odstawieniu leków
podejrzanych o alergizację
• większość zmian skórnych, nacieki eozynofilowe w
płucach, gorączka polekowa często nie wymagają leczenia
• przy nasileniu objawów: leki przeciwhistaminowe,
preparaty uszczelniające naczynia, związki wapnia, leki
uspokajające
• przy większym nasileniu objawów: dodatkowo
kortykosteroidy
• leczenie wstrząsu anafilaktycznego
ZASADY DESENSYBILIZACJI
W ALERGII NA LEKI
• desensybilizacja oznacza zmniejszenie
wrażliwości na alergen lekowy za pomocą
stosowania wzrastających dawek leku
• cel: wytworzenie wysokiego miana
przeciwciał blokujących z grupy IG1, IgG3
i IgG4 hamujących reakcje IgE-zależne
ZASADY DESENSYBILIZACJI
W ALERGII NA LEKI
• zastosowanie:
– penicyliny w przypadku bakteryjnego zapalenia
wsierdzia lub kiły CUN
– insulina w cukrzycy
– aspiryna w astmie aspirynowej
– streptomycyna w gruźlicy
– sulfosalazyna we wrzodziejącym zapaleniu
jelita grubego
– streptokinaza
ZASADY DESENSYBILIZACJI
W ALERGII NA LEKI
– Brak ujednoliconej procedury postępowania
desensybilizacyjnego do leków
– odczulanie na penicylinę w warunkach sali
intensywnego nadzoru (metoda dożylna Van
Arsdela)
• oznaczenie dawki progowej penicyliny krystalicznej
wywołującej dodatni test skórny (zwykle 0.5-1.0j)
• podanie dożylne wzrastających stężeń penicyliny
krystalicznej w 50 ml 5% glukozy: I-0.5j; II-5j; III-
50j; IV-500j; V-5000j; VI-50000j; VII-500 000j
(każde stężenie co 20-30min.; przy dobrej tolerancji
dawki 500 000 j. można zastosować dawkę
terapeutyczną)
ZAPOBIEGANIE REAKCJOM
ANAFILAKTOIDALNYM
NA JODOWE ŚRODKI CIENIUJĄCE
• u osób z niepokojącą reakcją w przeszłości
• uprzednie zastosowanie 50mg prednisonu
doustnie (lub 200mg Hydrocortisonu
dożylnie) w 13, 7 i 1 godzinie przed
badaniem
ZAPOBIEGANIE ALERGII LEKOWEJ
• przeprowadzanie stosownego wywiadu w
kierunku atopii i wcześniejszych reakcji
uczuleniowych na leki
• rozważenie zastąpienie leku uczulającego lekiem
alternatywnym
• unikanie polipragmazji oraz stosowania leków
silnie alergizujących przez długi czas, zwłaszcza u
atopików
• wykonanie próby uczuleniowej w wybranych
przypadkach
• dysponowanie zestawem leków
przeciwwstrząsowych
ZASTOSOWANIE SUROWICY
OBCOGATUNKOWEJ
• schemat postępowania u osób z
wcześniejszym wywiadem alergicznym:
– wykonanie testu punktowego z surowicą
rozcieńczoną w stosunku 1:100 w roztw. Soli
fizjologicznej
– po ujemnej próbie podanie 0.02 ml nie
rozcieńczonej surowicy śródskórnie
– przy braku odczynu po 20 minutach podanie
0.2ml rozcieńczonej surowicy śródskórnie
– przy braku odczynu podanie pełnej dawki
domięśniowo