CHOROBY TARCZYCY

Gruczoł
tarczowy

ciana

cherzyka gruczołu tarczowego

wiatło

cherzyka

tarczowego

Aminokwasy tyrozyny s

jodowane

wewn

trz cz

steczki tyreoglobuliny

Synteza

tyreoglobuliny

w p

cherzykach

Lizosom

Pula aminokwasów
(właczaj

c tyrozyn

)

aminokwasy

Tyreoglobulina rozpada si

na poszczególne

aminokwasy oraz T

i T

dyfunduje poza p

cherzyk do układu kr

ąŜ

enia

Komórka
p

cherzyka

Dwie cz

steczki tyrozyn

łacz

i powstaje

tetrajodotyronina (T

)

lub trójjodotyronina (T

)

zwi

zane z

tyreoglobulin

i T

zwi

zane z

tyreoglobulin

wietle

cherzyka

Endocytoza tyreoglobuliny

do komórek

cherzykowych tarczycy

Jod zostaje aktywnie
transportowany do
komórek
p

cherzykowych

Komórka

pęcherzykowa

rT3

Dobowa sekrecja jodotyronin z tarczycy i ich dobowa produkcja w

tkankach obwodowych

12 nmoli

38 %,

33 %

120 nmoli

2 nmole

~ 30 %

~40 nmoli

48 nmoli

100%

Σ T3 ~ 52
nmole/dobę

rT3 ~ 50 nmoli/dobę

„WCZORAJ” do roku 1995

Tyroksyna (T4), jest prohormonem, t

1/2

~ 7 dni,

trijodotyronina (T3) aktywnym biologicznie
hormonem, t

1/2

~ 24 godz. ich st

ęŜ

enie w

komórkach i efekty działania zale

Ŝą

od:

a/ biosyntezy w gruczole tarczowym i sekrecji do

krwiobiegu,

b/ st

ęŜ

enia wolnych T3 i T4 w krwiobiegu i

innych płynach ustrojowych uwarunkowanych
maksymaln

pojemno

i powinowactwem T3 i

T4 do białek wi

ąŜą

cych hormony tarczycy (TBP).

„WCZORAJ” do roku 1995

Tyroksyna (T4), jest prohormonem, t

1/2

~ 7 dni,

trijodotyronina (T3) aktywnym biologicznie
hormonem, t

1/2

~ 24 godz. ich st

ęŜ

enie w

komórkach i efekty działania zale

Ŝą

od:

c/ transportu - HT z kr

ąŜ

enia do komórek

docelowych - prosta dyfuzja lub transport
aktywny,
d/ st

ęŜ

enia FT3 w komórce regulowanego przez

cytozolowe białka wi

ąŜą

ce hormony tarczycy

(CBP).

Poziom hormonów tarczycy w komórkach docelowych zaleŜy:

• Nie tylko od prawidłowej syntezy HT w tarczycy ale równieŜ

tarczycowej dejodynacji HT via D2, D1 i D3

• RóŜnej lokalizacji i topologii komórkowej 3 dejodynaz

• Zmiany aktywności i plastyczności D2, a więc od właściwości

adaptacyjnych D2, regulowanych głównie przez T4 .

• Szybkiej eliminacji T3, T4 i rT3 - po przez procesy

sulfonowania grupy - OH jodotyronin

(szczególne znaczenie

w regulacji poziomu HT w okresie ciąŜy - w łoŜysku, macicy i
tkankach płodowych).

w ostatniej dekadzie „ dzisiaj”

•

Zmapowano 3 geny hdio1, hdio2, hdio3, dla 3 dejodynaz D1, D2, D3,

•

sklonowano i z sekwencjonowano cDNA hdio1, hdio2 i hdio3

•

oznaczono strukturę części promotorowej i stwierdzono obecność
specyficznych sekwencji DNA wiąŜących receptory hormonu tarczycy
-TR (TRE),

•

zidentyfikowano sekwencje w promotorze genu hdio2 wiąŜące receptor
cAMP (CRE),

•

stwierdzono róŜnice w strukturze promotora D2 tarczycowej i np.

przysadkowej

w ostatniej dekadzie „ dzisiaj”

•

zidentyfikowano kodon dla selenocysteiny - UGA i niezbędny

element do prawidłowego odczytania kodonu tzw. SECIS

•

oznaczono mRNA D2, w wielu tkankach poza CNS, np. w mięśniach

szkieletowych,

•

uwaŜa się dzisiaj , Ŝe jodotyroninowa dejodynaza typu II-D2 jest

głównym regulatorem stęŜenia T3 we krwi i w komórkach docelowych

Podstawowa funkcja hormonu tarczycy

• T3, za pośrednictwem receptorów jądrowych:

• - promuje

procesy róŜnicowania komórek,

• - nasila

apoptozę,

• - reguluje

proliferację komórkową ( jej pro-

lub anty proliferacyjne działanie zaleŜne jest od
rodzaju tkanki i etapu rozwojowego ),

• - reguluje tempo metabolizmu komórkowego.

Podstawowa funkcja hormonu tarczycy

• Równowaga pomiędzy tymi procesami jest

konieczna dla prawidłowej kontroli szybkości
podziałów komórkowych i w efekcie -
prawidłowego przebiegu rozwoju
embrionalnego, a w okresach późniejszych -
tempa wzrostu i róŜnicowania róŜnych typów
tkanek.

Mechanizmy działania hormonu tarczycy

•Klasyczny

– genomowy mechanizm działania,

via receptory jądrowe /TR/ i receptory
mitochondrialne (p43)

•Pozajądrowy mechanizm działania

•via receptory błonowe, białka G, wtórne

przekaźniki,

•bezpośrednio

poprzez

zmianę

aktywności

enzymu.

Jodotyroninowe dejodynazy

• Oksydoreduktazy, rodzina selenoprotein,

• Do rodziny dejodynaz naleŜą:

• jodotyroninowa dejodynaza typ I 5’(5)D1

• jodotyroninowa dejodynaza typ 2, (5’D2)

• jodotyroninowa dejodynaza typ 3 (5D3)

HT - specyficzność narządowa

• Narządy ludzkie moŜemy podzielić na 2 kategorie:

• Narządy wysoce zaleŜne od działania HT

• są one bardzo wraŜliwe zarówno na nadmiar jak i brak

hormonów (

układ nerwowy,mózg, przysadka,serce,

tarczyca

), obecność D2, wysycenie receptorów TR przez T3

produkowaną de novo w komórce dla tych tkanek waŜna
jest dostępność i ostateczne stęŜenie T4 w komórce).

1. wole proste

2. wole guzowate obojętne

3. wole guzowate nadczynne

jednoguzkowe: choroba Goetscha,

wieloguzkowe

choroba Plummera

rozsiana/rozproszona autonomia tkanki tarczycowej

4. choroba Gravesa-Basedowa

5. zapalenia tarczycy

a/ ostre

b/ podostre zapalenie tarczycy

choroba de Quervaina

c/ przewlekłe limfocytarne zapalenie tarczycy

choroba Hashimoto

6. nowotwory tarczycy

Wole obojętne – niezapalne i nienowotworowe
powiększenie tarczycy, przebiegające ze stanem
eutyreozy

Niedobór jodu

Związki wolotwórcze: w kapuście, kalafiorze,
brukselce, rzodkiewce, szpinaku, orzeszkach ziemnych

Zanieczyszczenia przemysłowe:fenole, węglowodory
alifatyczne i aromatyczne, skladniki dymu
tytoniowego,

chlorki organiczne, pestycydy,

azotyny i azotany zawarte w wodzie,

nadmiar fluoru, ołowiu, rtęci,)

PRZYCZYNY:

Niedobór jodu:

Wzrost EGF (Epidermal Growth Factor)

Wzrost IGF-1 (Insulin-like Growth Factor)

ObniŜenie TGF-beta (TGF-beta ma dz. Antyproliferacyjne)

Zwiększenie liczby tyreocytów (hiperplazja)

Wzrost TSH

Przerost tyreocytów

(hipertrofia)

Potencjalne

mechanizmy wolotw

rcze

rcze – wpływ na syntezę,

transport i dejodynację hormonów tarczycy, aktywność enzymów

w tyreocycie

Anty-TSHR

Goitrogeny

niedobór Fe2+

Selen

Selen, Miedź, Cynk, śelazo

Miedź, Cynk

Symporter NIS

ATP-aza

Receptor TSH

Peroksydaza

glutationu

Dysmutaza

ponadtlenkowa

5’-dejodynazy

tyreoglobulina

tyreocyt

I-

J-

TSH

Pendryna

TPO

hAIT

koloid

DIT

MIT

DIT

MIT

I-

Palenie papierosów

Niedobór białka

DNA

IGF-1

TGF-

ββββ

IGF-1

Tiocyjaniany

Yersinia

Tiocyjanki
Flawonoidy
Hydroksypirydyny

Wole obojętne – niezapalne i nienowotworowe
powiększenie tarczycy, przebiegające ze stanem
eutyreozy

Wrodzone defekty syntezy tarczycy

Leki:tyreostatyki,węglan litu,barbiturany,
fenytoina,diuretyki

Oporność na hormony tarczycy

Nadmiar jodu – w mechanizmie braku adaptacji do
nadmiaru jodu (mechanizm Wolffa-Chaikoffa-
zahamowaie organifikacji jodu przez wysokie stęŜenia
jodków)

PRZYCZYNY:

Badania dodatkowe:

-zmniejszone wydzielanie jodu z moczem,

-stosunek T3/T4 jest podwyŜszony (Norma T3/T4 10-23 x 10

-3

)

-w cięŜkich przypadkach niedoboru jodu – obniŜone stęŜenie T4,
podwyŜszone T3 (bo preferencyjna konwersja), nieco podwyŜszone TSH

USG tarczycy:

-6 lat do 4 ml

-13 lat do 8 ml

-15-18 lat do 15 ml

-Kobiety do 18 ml

-MęŜczyźni do 25 ml

USG tarczycy

0,479x (A

)

USG tarczycy
- wole guzowate

BIOPSJA ASPIRACYJNA CIENKOIG

OWA

–

WSKAZANIA

1. DU

E, POJEDYNCZE GUZKI

2. GUZKI POWI

KSZAJ

CE SI

W TRAKCIE OBSERWACJI

3. WSZYSTKIE GUZKI U OS

B ZE ZWI

KSZONYM

RYZYKIEM NOWOTWORU

4. DOMINUJ

CE GUZKI W WOLU WIELOGUZKOWYM

5. ZAPALENIA TARCZYCY

CECHY USG WSKAZUJĄCE NA

MOśLIWOŚĆ ZMIAN NOWOTWOROWYCH

Nieregularne obrysy guzka

Unaczynienie

Mikrozwapnienia

Ponad 80% nowotworów to guzki hypoechogenne

(cecha malo specyficzna)

Pappini et al.. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1941

PRZYCZYNY NISKIEGO TSH

*starszy wiek

*głodzenie

*sterydoterapia

*dopamina

B*bromokryptyna

*somatostatyna

F*fentolamina

depresja,choroby psychiczne

ad sercowo

naczyniowy

ycie tlenu

r naczyniowy

rzut minutowy serca

kurczliwo

ść

masa mi

ęś

nia sercowego

snie szkieletowe

ycie tlenu

synteza bia

przep

yw krwi

kurczliwo

ść

Nerki

przep

yw krwi

wska

niki

klirensu

mediatory

naczynioaktywne

troba

synteza bia

klirens

Wszystkie uk

ady

termogeneza

T3 i T4

OBJAWY NADCZYNNOŚCI TARCZYCY

Układ kr

ąŜ

enia:

C* cechy kr

ąŜ

enia hiperkinetycznego

* zmniejszenie obci

ąŜ

enia nast

pczego

i wzrost obci

ąŜ

enia wst

pnego

* wzrost kurczliwo

ci m.sercowego

* przerost m.sercowego
* wzrost amplitudy ci

nienia t

tniczego

* tachykardia
* zaburzenia rytmu
* zaburzenia przewodnictwa
* wypadanie płatka zastawki dwudzielnej

OBJAWY NADCZYNNO

CI TARCZYCY

UKŁAD POKARMOWY:

biegunki
utrata masy ciała
wzrost st

ęŜ

enia fosfatazy alkalicznej i bilirubiny

UKŁAD NERWOWY:

osłabienie siły mi

ęś

niowej

tremor
nerwowo

ść

,dra

liwo

ść

,depresja

psychozy

NERKI:

zwi

kszenie filtracji kl

buszkowej

hiperkalciuria
hiperkalcemia

OBJAWY NADCZYNNO

CI TARCZYCY

Skóra:

zwi

kszone ucieplenie

zwi

kszone ukrwienie

zmniejszenie tkanki podskórnej

ci:

osteoporoza

Uklad rozrodczy:

ginekomastia u m

ęŜ

czyzn

pe miesi

czki u kobiet

Metabolizm:

zwi

kszone zapotrzebowanie na insulin

obni

enie st

ęŜ

enia cholesterolu

OTY STANDARD WE WST

PNEJ DIAGNOSTYCE

CHOR

B TARCZYCY

BADANIE KLINICZNE + USG + TSH ( III GENERACJI )

PRZYCZYNY NADCZYNNO

CI TARCZYCY

1. WOLE GUZOWATE

POJEDYNCZY GUZEK ,WOLE WIELOGUZKOWE

2. ROZSIANA AUTONOMIA

3. CHOROBA GRAVES

–

BASEDOWA

4. ZAPALENIA TARCZYCY

–

OSTRE

PODOSTRE

PRZEWLEK

E W PIERWSZEJ FAZIE

POPORODOWE

“

CICHE

“

5. JATROGENNE

–

PRZEDAWKOWANIE HORMON

W TARCZYCY

WYWO

ANE JODEM

6. WT

RNA NADCZYNNO

ŚĆ

TARCZYCY

TYREOTROPINOMA

7. WOLE JAJNIKOWE

8. GUZY Z KOM

REK TROFOBLASTU

Badania laboratoryjne

TSH n: 0,49-4,670 uIU/ml (SPSK) 0,35

– 5,0 mU/l (IRMA)

n: 0,71-1,85 ug/dl (SPSK) 9,0

– 23,0 pmol/l (RIA)

wykonywane w diagnostyce r

óŜnicowej:

n: 1,45-3,48 pg/ml (SPSK) 3,5

– 9,0 pmol/l (RIA)

przeciwciała antyperoksydazowe (anty-TPO) n: < 100 IU/ml (EIA)
przeciwciała przeciwko tyreoglobulinie (anty-Tg) n: < 100 IU/ml (EIA)

Wole guzowate nadczynne

– powiększenie tarczycy wywołane rozrostem

kom

órek nabłonka pęcherzykowego, wydzielających autonomicznie

hormony tarczycy

obok tkanki prawidłowej występują tyreocyty zdolne do
niezaleŜnego od TSH wydzielania hormon

ów tarczycy,

na skutek mutacji punktowej w receptorze TSH dochodzi do
stałej aktywacji białka G, szlaku kinaz, stymulacji wzrostu i
hormon

ów tarczycy

guzy autonomiczne nie adaptują się do nadmiaru jodu

produkują nadmiar hormon

ów tarczycy

główna przyczyna nadczynności tarczycy na terenach endemii
jodu,

zwykle u kobiet po 40 rŜ

wole jednoguzkowe: choroba Goetscha,

wole wieloguzkowe

choroba Plummera

rozsiana/rozproszona autonomia tkanki tarczycowej

TSH-R

• gen dla TSH-R

zlokalizowany na długim ramieniu

chromosomu  14q31  i  zawiera  10  egzonów  (6  tyś.  par  zasad):
egzony 1-9 kodują domenę zewnątrzkomórkową,  a  egzon  10
segment  śródścienny TSH

• wiaŜąc się z TSH (przez pobudzenie cAMP i IP) reguluje

proliferację, róŜnicowanie i czynność tyreocytów

• z receptorami dla LH i FSH naleŜy do jednej nadrodziny

receptorów. LH-R, FSH-R i TSH-R wykazują znaczny stopien
homologii (70% segmentu sródściennego i 40% domeny
zewnątrzkomórkowej)

Receptor

tyreotropiny

(TSHR)

Rozpoznanie rozsianej autonomii tarczycy:

hipertyreoza + równomierny zwiększony wychwyt Tc-

99m, J-131

-wykluczenie klinicznych cech choroby GB ( w tym
oftalmopatii), oraz nieobecność przeciwciał anty-TSH
(TBII- (thyrotropin binding inhibiting
immunoglobulins)

-ok. 8-10% przypadków autonomii na terenach
niedoboru jodu

Subkliniczna nadczynność tarczycy:

brak klinicznych objawów nadczynności

obniŜone TSH przy prawidłowych fT3, fT4

obecność gorącego guzka/zwiększonego wychwytu w scyntygrafii,

podwyŜszenie SHBG

Wykluczenie innych przyczyn niskiego TSH:

- starszy wiek

- głodzenie,

- sterydoterapia,

- bromokryptyna, somatostatyna, fentolamina,

- choroby psychiczne

UTAJONA NADCZYNNO

ŚĆ

TARCZYCY

TSH

↓↓↓↓

, fT4, fT3 N

TSH PO STYMULACJI TRH

SCYNTYGRAFIA TARCZYCY

Scyntygrafie technetowe Tc-99m

Leczenie wola guzowatego

1.Leczenie J-131

- gdy pojedynczy guzek zdekompensowany- metoda z

wyboru przy braku przeciwwskazań oraz braku
wskazań do operacji

2.Leczenie operacyjne (zmiany złośliwe,objawy uciskowe

na narządy sąsiednie, tarczyca >30-40 ml?, brak zgody
na J-131)

-subtotalna strumektomia

pozostawienie 10 ml i

przytarczyc

-totalna strumektomia

gdy rozlana autonomia

+ ew. węzły chłonnej

gdy zm. nowotworowa

Leczenie wola guzowatego

3.Tyreostatyki - okresowe leczenie w przypadku wola

guzowatego nadczynnego

nie powoduje wyleczenia

choroby!!!

- jako przygotowanie do leczenia operacyjnego,

Tiamazol (Metizol/Tyrozol) – zaczynamy od dawek w

zaleŜności od nasilenia objawów klinicznych, na
terenach z niedoborem jodu 20-40 mg, przy
kontaminacji jodem i nasilonych objawach: 60mg/dobę

Propycil (propyltiouracyl) j.w x10

4. Leczenie wstrzyknięciami etanolu 96% do guzka

AUTOIMMUNOLOGICZNE

CHOROBY TARCZYCY

Spektrum autoimmunologicznych

chorób tarczycy (ACT)

Greenspan F.S.: Basic&Clinical Endocrinology, 2002

niedoczynno

ść

nadczynno

ść

bez wola lub z wolem

CHOROBA

GRAVESA

(ChG)

„EUTHYROID

GRAVES’

DISEASE”

CHOROBA

HASHIMOTO

(ChH)

SAMOISTNY

OBRZ

LUZOWATY

Epidemiologia ACT (1)

• Najcz

stsza choroba autoimmunologiczna:

Występowanie w populacji (%)

Ch. Addisona

0.009

Myastenia gravis

0.015

LED

0.027

Anemia złośliwa

0.13

Cukrzyca t.1

0.34

RZS

0.55

ChG 0.65

ChH 0.8

ok.

1,5%

(

K/M

5/1)

Broadley S.A. i wsp.

Brain 2000

CZYNNIKI GENETYCZNE

•

Geny bia

ek uk

adu

immunologicznego:

CTLA-4, HLA

cytokiny, adhezyny

(ICAM-1)

•

Geny bia

ek tarczycy:

tyreoglobulina

CZYNNIKI

RODOWISKOWE

dieta (I), toksyny (papierosy)

jatrogenne (

131

I), stres,

zakaŜenie

Wpływ wzmoŜonej podaŜy jodu na

występowanie ACT

Mechanizmy immunologiczne:

• Zwi

kszona immunogenno

ść

antygenów tarczycy

zwi

zana z wzmo

onym metabolizmem (TG,

TPO, pompa Na/J, TSH-R)

• Działanie jodu jako czynnika uszkadzaj

cego

(ekspozycja antygenów tarczycy)

• Nasilenie procesów wolnorodnikowych

Mechanizmy biochemiczne:

• Mechanizm Wolffa-Chaicoffa

→

ChH

• Mechanizm Jod-Basedowa

→

ChG

Aktualna definicja ChG

Najczęstsza postać

nadczynności tarczycy,

u osób w róŜnym wieku, częściej u kobiet (5:1),
charakteryzująca

się

występowaniem

przynajmniej jednej

z następujących cech

klinicznych:

Greenspan F.S.: Basic&Clinical Endocrinology, 2002

(1) zesp

nadczynno

ci tarczycy

(2) wole

(3)

oftalmopatia

(4)

dermopatia

(obrz

przedgoleniowy

)

Choroba Gravesa-Basedowa

- równomierne (miąŜszowe) powiększenie tarczycy ze szmerem,

wytrzeszczem, obrzękiem przedgoleniowym lub akropatią tarczycową,

wywołane obecnością przeciwciał pobudzających lub hamujących

czynność tarczycy, pobudzających lub hamujących wzrost tarczycy lub

blokujących receptor TSH.

W naturalnym przebiegu choroby mogą występować:

Nadczynność z moŜliwością samoistnych remisji

Przejście nadczynności w niedoczynność z cechami
zapalenia Hashimoto

Poporodowe zapalenie tarczycy

Utajone zapalenie tarczycy

USG w chorobie Graves -Basedowa

- niejednorodna echostruktura,

– obniŜona echogeniczność

- bogato unaczyniona

USG: normoechogenna prawidłowa
tarczyca

Etiopatogeneza ch.Gravesa-Basedowa:

1/czynniki genetyczne (defekt gen

ów HLA, CTLA-4)

Nie zidentyfikowane jeszcze geny na chromosomach: 14q31,
20q11.2, Xq21

-znacznie częściej u bliźniąt jednojajowych (70%) niŜ
dwujajowych

istotny lecz umiarkowany udział czynnika

genetycznego

2/czynniki środowiskowe i endogenne

3/czynniki zaleŜne od receptora TSH

Etiopatogeneza ch.Gravesa-Basedowa - czynniki genetyczne

defekt gen

ów II klasy HLA:

upośledzenie aktywności limfocytów T supresorowych

defekt klonalnej delecji autoreaktywnych limfocytów T

„nadmierne oddziaływanie limfocytów T” ukierunkowanych
narządowo na autoantygeny kom

órek pęcherzykowych tarczycy

indukcja swoistych autoprzeciwciał przez limfocyty B (dominuje
w ch. GB)

indukcja limfocytów cytotoksycznych (dominuje w ch.
Hashimoto)

CD54-ICAM-1

Weetman A. et al.: Graves’ disease. New Engl J Med. 2000, 343:1236-1248

Makrofagi, kom.
dendrytyczne

Limfocyty B

Hipertrofia,
hiperplazja

Adhezja i aktyw.
kom. zapalnych

Interleukina 6,
IL-13, IL-15

Zwiększona
prod.przeciwciał

HLA II klasa

Tyreostatyki

Kom. pęcherzykowe
tarczycy

INF-

γγγγ

, IL-1,

TNF-

αα

Nadmierna
prod. fT3,fT4

Receptor TSH

wzrost cAMP

Anty-TSH-R

INF-

γγγγ

CD40

II przekaźnik

CD54

INF-

γγγγ

, IL-1,

TNF-

αα

Tyreocyt

Limfocyt T

Autoantygen

tarczycowy
(TSH-R)

Th1

IL- 2

INF-

γγγγ

IL-4

IL-5

IL-10

Limfocyty B

Th2

Tyreocyt w ACT jako komórka prezentująca antygen

Botazzo GF. Lancet 1983, 11:115

Ekspresja HLA DR-2

TSH-Rab

∗∗∗∗

5. Indukcja ekspresji
cząsteczek HLA

HLA II
klasa

TYREOCYT

1. Bezpośredni wpływ na układ
immunologiczny

3. Indukcja neo-antygenów

2. Bezpośrednie działanie toksyczne

4. Molekularna mimikra

Czynniki środowiskowe – wpływ na indukcję/ujawnienie choroby Gravesa

Wirusy

Płeć Ŝeńska –5x częściej do 65 rŜ, >75rŜ 1:1

Stres emocjonalny, urazy

Palenie papierosów

Nadmiar hormonów tarczycy, nadmiar jodu

Heterogenność TSH-Rab a zmienność

obrazu klinicznego ChG

Receptor TSH

Klasyfikacja
wytrzeszczu

(wg Wernera, JCEM 1976):

1.retrakcja
powieki
(o.Graffego),
światłowstręt,
łzawienie

2.obrzęk tkanek
miękkich,

3.wytrzeszcz

(N: 18+2 mm)

4.ograniczenie
ruchomości gałek
ocznych

5. owrzodzenie
rogówki

6. zajęcie nerwu
wzrokowego

Oftalmopatia

w chorobie

Gravesa

(OG)

wytrzeszcz

obrzęk spojówek i powiek

naciek mięśni prostych

przyśrodkowych

Patomechanizm wytrzeszczu w chorobie Gravesa-Basedowa –
obecność antygenu TSH_R w preadipocytach/fibroblastach

Cytokiny: INF-

γγγγ

IL-1, TNF-

αα

Fibroblasty
pomiędzy kom. mm

obrzęk

Naciek kom. zapalnych po
rozpoznaniu przez limfocyty T
antygenu oczodołowego odp.
antygenowi tarczycy – TSH_R

glikozaminoglikany

włóknienie

Patogeneza

oftalmopatii

Rola fibroblast

oczodo

owych

Limfocyt T

leukoregulina

NF-

κκκκ

NF-

κκκκ

B/I

κκκκ

mRNA

PGE

glikozoaminoglikany

IL-1

ββββ

Limfocyt B

Mastocyt

IL-4

TSH-Rab

TSH-R

Obrz

przedgoleniowy

obrzęk miejscowy

słoniowacizna

postać guzkowa

Jaka jest zale

ść

pomi

dzy chorob

tarczycy,

a patologi

oka i skóry?

TSH-Rab

TSH-R a dermopatia

• Występuje rzadko,

ale zwykle z OG

• Patogeneza: proliferacja fibroblastów i

gromadzenie glikozoaminoglikanów

• W tkance łącznej okolicy przedgoleniowej

obecny jest TSH-R

• Tylko 6% wymaga leczenia immunosupresyjnego

Schwartz KM i wsp. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87: 438

Daumerie C i wsp. Eur J Endocrinol 2002, 146: 35

Leki przeciwzapalne

Limfocyt T

leukoregulina

NF-

κκκκ

NF-

κκκκ

B/I

κκκκ

mRNA

PGE

glikozoaminoglikany

IL-1

ββββ

Limfocyt B

Mastocyt

IL-4

TSH-Rab

TSH-R

Gli

kor

tyk

ost

ero

idy

Nieste

roidow

e leki

p/zap.

Palenie papieros

czynnik ryzyka OG

wzrost ryzyka wzgl

dnego OG u palaczy:

7.7

u palaczy cz

ęś

ciej wyst

puje post

puj

ca,

zawansowana OG

Prummel et al. JAMA 1993

131

: czynnik ryzyka OG

radiojod

pogarsza przebieg

oftalmopatii

GKS zapobiegaj

wywo

anemu przez

131

pogorzeniu

Bartalena et al. JCEM 1998

yw palenia i

131

I na przebieg OG

Historia naturalna oftalmopatii

Gravesa

czas

immunosupresja

chirurgia

Procesy zapalno

naciekowe

knienie

Rundle 1960 QJMed 29:113-126

Algorytm postępowania w oftalmopatii naciekowo-obrzękowej (PTE 2002)

podejrzenie wytrzeszczu

naciekowo-obrzękowego

w chorobie Graves’a

zmiany oczne:
obrzęk powiek, przekrwienie i
obrzęk spojówek, podwójne
widzenie, nadmierne wysunięcie
gałek ocznych, upośledzenie
ostrości wzroku i widzenia barw,
ból pozagałkowy

oftalmopatia

prawidłowa

nadczynność

niedoczynność

leczenie wyrównujące
czynność tarczycy

prawidłowe

osadzenie

gałek ocznych

wytrzeszcz

obustronny

wytrzeszcz

jednostronny

ocena:tkanek miękkich, stopnia

wytrzeszczu, mięśni okoruchowych,

rogówki, nerwu wzrokowego

(bad. okulistyczne)

ocena aktywności procesu:usg oczodołów, MR
oczodołów, octreoscan oczodołów, dobowe
wydalanie GAG w moczu, profil cytokin we
krwi

wykluczenie:guza oczodołu,
zmiany zapalnej lub
naczyniowej oczodołu i okolicy
zatok

faza aktywna

faza nieaktywna

leczenie:-miejscowe

•

K- kortykoidy

•

P- promienie jonizujące

•

D- dekompresja oczodołów

leczenie:
- miejscowe
- dekompresja oczodołów
- operacja mięśni okoruchowych i
dźwigacza powieki

czynność tarczycy

Leczenie zaawansowanej OG

(ok. 5 % ChG)

• Leki immunosupresyjne

(GKS, metotreksat, cyklosporyna)

• Teleradioterapia (10x2Gy)

• Leczenie operacyjne:

• Dekompresja oczodołów

• Operacje powiek

• Operacje mięśni zewnątrzgałkowych

Leczenie choroby Gravesa

Tyreostatyki

-osiągnięcie eutyreozy i klinicznej remisji w chorobie GB

-osiągnięcie eutyreozy przed leczeniem operacyjnym i J-

131 w chorobie GB,

1. Tiamazol (Metizol/Tyrozol)

po 4-6 tyg. uzyskujemy

eutyreozę

zaczynamy od dawek w zaleŜności od nasilenia

objawów klinicznych 10-20mg przy umiarkowanej, 30-
45 mg przy nasilonej nadczynności

ew.Karbimazol, Propycil (propyltiouracyl) j.w x10,

Metyltiouracyl

Leczenie choroby Gravesa

Nastepnie: przez 15-18 miesięcy:

A/monoterapia: Metizol 2,5-10 mg/d

B/ terapia skojarzona: Metizol 10-20 mg/d+ 50-100 ug

tyroxyny/d

C/terapia ‘zablokuj i zastąp’=‘block and replace’: Metizol

40-60mg/d+150-200 ug tyroxyny/d przez 3-6 m-cy,
potem jak B/

Leczenie J-131- zwykle przy nawrocie nadczynności

Leczenie operacyjne- wyjątkowo (brak jodochwytności,

brak zgody, kobiety cięŜarne-ii trymestr, bardzo duŜe
wole)

Jod nieorganiczny: płyn Lugola 8mg jodu w 1 kropli

Jod organiczny: kwas jopanowy, Holevid, Telepaque 1g/d v 2g co 3 dni

Nadchloran potasowy; Irenat 1000mg/d do 30 dni (np,.po amiodaronie)

Węglan litu 1-2 tabl a 250 mg 3x/d

stęŜ terapeut.: 0.8-1.5 g/d

Kortykosteroidy

Furosemid

Amiodaron

Propranolol

Węglan litu?

Węglan

litu?

Nadchloran

potasowy

Fenobarbit

Jod organiczny

Jod

nieorganiczny

Jod

nieorganiczny

Tiamazol

Tiouracyl

Wydalanie

Immuno-

supresja

Konwersja

T4T3

Proteoliza

(Tg uwalnia

HT)

Sprzęganie

DIT+DIT

DIT+MIT

Jodowanie

tyrozyny

Obwód

Tarczyca

*Agranulocytoza po Metizolu – Neupogen (GCSF), B-
blokery, weglan litu, J-131, operacja

Mechanizmy działania leków stosowanych w nadczynności tarczycy

Niedoczynność tarczycy

- zespół kliniczny spowodowany

niedoborem tyroksyny, (a w rzadkich przypadkach

zmniejszoną reaktywnością tkanek na hormony tarczycy

[defekt receptora]) charakteryzujący się spowolnieniem

funkcji psychicznych i motorycznych, sennością,

marznięciem, suchością skóry, przybywaniem na wadze ,

bradykardią, hipercholesterolemią, zwolnieniem

przemiany materii.

[Standardy PTE 2002]

PRZYCZYNY NIEDOCZYNNO

CI TARCZYCY

•

PRZEWLEK

E AUTOIMMUNOLOGICZNE ZAPALENIE TARCZYCY

•

STAN PO LECZENIU RADIOJODEM

•

STAN PO TOTALNEJ LUB SUBTOTALNEJ STRUMEKTOMII

•

NADMIERNE SPO

YCIE JODU ( AMIODARON)

•

NIEDOB

R JODU

•

TYREOSTATYKI,LIT

•

USZKODZENIE PRZYSADKI M

ZGOWEJ LUB PODWZG

RZA

(DRUGO

I TRZECIORZ

DOWA NIEDOCZYNNO

ŚĆ

TARCZYCY)

Niedoczynność pochodzenia centralnego:

hipotyreoza wtórna (niedobór TSH), trzeciorzędowa (niedobór TRH)

1.guzy (gruczolaki przysadki, czaszkogardlaki, oponiaki, glejaki, guzy
przerzutowe)

2. Martwica niedokrwienna (poporodowa martwica przysadki-zespół
Sheehana, wstrząs hipowolemiczny, cukrzyca)

3.operacje neurochirurgiczne, urazy, napromieniowanie, ch.infekcyjne,
spichrzeniowe, naciekowe OUN (limfocytarne zapalenie przysadki,
histiocytoza, sarkoidoza)

- uboŜsza symptomatologia,

- często współistnienie wtórnej niedoczynności nadnerczy i gonad,

Przewlekłe autoimmunologiczne

zapalenie tarczycy

= choroba Hashimoto

Hakaru Hashimoto

(1881-1934)

"Zur Kenntnis der lymphomatosen

Veranderung der Schilddruse

(Struma lymphomatosa)."

Arch Klin Chir (Berlin) 1912

(tezy pracy doktorskiej)

Niedoczynność tarczycy - objawy kliniczne:

Wywiad

: spadek aktywności
intelektualnej i zawodowej,
spowolnienie, brak
zainteresowania otoczeniem -
-> demencja,depresja,
psychozy

- zmniejszone łaknienie,
przybieranie na wadze,

- uczucie zmęczenie, stałe
uczucie chłodu,

Rozpoznanie ChH

• wywiad+obraz kliniczny

• lab:

↑

TSH,

↑

stęŜenia przeciwciał

przeciwperoksydazowych (anty TPO),

przeciwtyreoglobulinowych (ATG) i blokujących

receptor dla TSH (TBab)

• USG: hypoechogenność

• Scyntygrafia: zmniejszona jodochwytność

• BAC: thyroiditis lymphomatosa

Zanikowe

zapalenie

tarczycy

Choroba

Riedla

(?)

Choroba

Hashimoto

Poporodowe

zapalenie

tarczycy

Ciche/

bezb

lowe

limfocytarne

zapalenie tarczycy

Odmiany Choroby

Hashimoto

uboga mimika twarzy,

skóra:

sucha, pogrubiała („ brudne kolana i łokcie”),

łuszcząca się, chłodna, sinawa (skurcz naczyń,
mukopolisacharydy) v Ŝółtawa (zaburzenia przemiany
karotenu), rzadkie owłosienie głowy, wypadanie brwi i
rzęs, utrata owłosienia płciowego

tk. podskórna:

obrzęki twarzy, kończyn, całego ciała

(odkładanie hydrofilnych mukopolisacharydów)-
myxoedema-brak pozostawania odkształceń po ucisku

Niedoczynność tarczycy - objawy kliniczne:

ukł. krąŜenia

: zmniejszenie tolerancji wysiłku,

bradykardia,, nadciśnienie tętnicze rozkurczowe,
zmniejszenie kurczliwości serca

wzrost przepuszczalności kapilarów i przechodzenie
albumin i wody do poza łoŜysko: przesięki w jamach
opłucnowych, worku osierdzia i j. otrzewnowej

EKG: bradykardia, niski woltaŜ zespołów QRS,
wydłuŜenie odc. QT, niesp.St-T

Niedoczynność tarczycy - objawy kliniczne:

Niedoczynność tarczycy - badania dodatkowe:

- podwyŜszone TSH (>5 mU/l) i obniŜone fT4

- prawidłowe lub obniŜone TSH we wtórnej niedoczynności tarczycy

- nadmierny wzrost TSH po TRH w utajonej niedoczynności tarczycy

- wzrost stęŜenia

cholesterolu całk., LDL, TG, apolipoproteiny (a),

obniŜenie frakcji HDL,

przeciwciała:

antyperoksydazowe (antymikrosomalne)

antytreoglobulinowe

USG, scyntygrafia, biopsja cienkoigłowa

Niedoczynność tarczycy - objawy kliniczne:

Subkliniczna (utajona) niedoczynność tarczycy:

1. Brak swoistych objawów klinicznych

2. Zaburzenia lipidowe: wzrost cholesterolu całk., LDL,
TG, apolipoproteiny (a), obniŜenie frakcji HDL

3.nieco podwyŜszone TSH, przy prawidłowym fT4

4. Nadmierna odpowiedz TSH po TRH (0.2 mg i.v.,
ocena w 0,30 i 60 min.)(N: wzrost 3-5 krotny w 30’)

Niedoczynność tarczycy - objawy kliniczne:

Subkliniczną niedoczynność leczymy:

- znaczne zaburzenia lipidowe jako czynnik ryzyka
ch. wieńcowej

-po operacji lub J-131 aby zapobiec odrostowi wola,

-przy znacznym powiększeniu tarczycy,

- w okresie wzrostu, dojrzewania, ciąŜy, trudności z

zajściem w ciąŜę

Leczenie niedoczynności tarczycy:

L-tyroksyna (sól sodowa lewoskrętnego izomeru tyroksyny

1x dziennie, na czczo, 1,6-2.0 ug/kg/d

- rozpoczynamy od dawki 50 ug/d --> zwiększany o 25-50 ug/tydzień z
uwzględnieniem tolerancji przez pacjenta (nasilenie bólów
wieńcowych!)

(u osób starszych z ch.wieńcową 12,5 ug/d p 4 tyg. Następnie co 3-4
tyg. zwiększamy o 12.5ug)--> decyduje tolerancja, nie uzyskujemy
często normalizacji TSH

- u kobiet cięŜarnych rozpoczynamy od pełnej dawki

- ocena skuteczności leczenia po 6-8 tyg. 24 godz. po ostatniej dawce --
>TSH, fT4, po uzyskaniu normalizacji TSH co 6 -12 m-cy.

NIEDOCZYNNO

ŚĆ

TARCZYCY

ustalenie przyczyny

Uszkodzenie podwzg

rza

i/lub przysadki m

zgowej

usuni

cie przyczyny

substytucja L

tyroksyn

kontrola fT

Uszkodzenie tarczycy

•

autoimmunologiczne

zapalenie tarczycy

•

strumektomia

;

•

leczenie J

131

substytucja

tyroksyna

kontrola TSH

Zapalenia tarczycy

NIEROPNE ROPNE

Ostre:

- udar krwotoczny guza tarczycy

- popromienne zapalenie tarczycy

- zapalenie tarczycy po podaniu TSH
rekombinowanego

Podostre: choroba deQuervaina

Przewlekłe:

-choroba Hashimoto

- wole Riedla

Ostre - bakteryjne

Podostre/
Przewlekłe

- bakteryjne i
grzybicze

Poporodowe zapalenie tarczycy (1)

• w ci

gu pierwszego roku po porodzie,

• u 1.1-16.7% poło

nic (w USA 25% kobiet chorych

na cukrzyc

typu 1)

Charakteryzuje si

• nadczynno

tarczycy, przechodz

przej

ciow

niedoczynno

ść

(u 30% trwała)

• naciekiem limfocytarnym

• obecno

przeciwciał anty-TPO i anty- TG

Poporodowe zapalenie tarczycy (2)

Rozpoznanie:

• obraz kliniczny i TSH, fT4 (fT3)

• USG tarczycy: hypoechogenno

ść

(45-86%)

• anty-TPO i anty- TG/ brak TSH-Rab

Leczenie:

• nadczynno

ść

tarczycy:

(propranolol)

• niedoczynno

ść

: L-T4

Papanicolaou x64

Objawy kliniczne choroby deQuerveina

-nnajczęściej kobiety 30-50 lat, po infekcji wirusowej
- gorączka,osłabienie, bóle stawowe,                            -
powiększenie i bolesne stwardnienie płata tarczycy
(skóra nad tarczycą nie zmieniona)
-ból promieniuje do Ŝuchwy, ucha, potylicy,
kl.piersiowej,
-4-6 tyg. tyreotoksykoza, potem hipotyreoza,
eutyreoza
-ttrwa ok. 6 tyg.-6 m-cy (2 lata)

Badania dodatkowe:
-33 cyfrowe OB, podw. fT4, obniŜone TSH
USG: asymetryczne powiększenie, nieregularne
obszary hipoechogenne                                            -
scyntygrafia: zahamowanie jodochwytności

–

komórki olbrzymie wielojadrzaste + naciek zapalny
w badaniu cytologicznym.

Objawy kliniczne przewlekłego
limfocytarnego zapalenia tarczycy
(choroby Hashimoto):

-1% populacji, Abs+ u 33% kobiet po 70 rŜ
-5x częściej u kobiet,

-objawy niedoczynności tarczycy,

Odmiany PZT:

1.Poporodowe zapal. tarczycy (10% kobiet po
porodzie , wys. anty-TPO, hiper i/lub
hipotyreoza)

2.Bezobjawowe zapal. tarczycy (ciche)

3.zanikowe-obecność anty-TBII

4.ogniskowe limfocytarne zapal. tarczycy

-Anty_TPO (+++), anty_Tg (+++)

-USG: hipoechogenna
Biopsja: oksyfilne komórki Hurtla z widocznym
jądrem, nasilony naciek limfocytarny,plazmocyty

Barwienie Papanicolaou;
x60, May-Grunwald-
Giemsa; x250

Uproszczona klasyfikacja zmian złośliwych w
tarczycy:

I. nowotwory z komórek nabłonka pęcherzykowego:

1. raki zróŜnicowane:

rak brodawkowaty, rak pęcherzykowy

2. rak niezróŜnicowany - anaplastyczny

II. z komórek okołopęcherzykowych (komórek C)

- rak rdzeniasty

III. Z innych komórek: lymphoma, przerzuty raków
sutka, puc, nerek, czerniaka złośliwego

Objawy kliniczne sugerujące raka tarczycy

- pojedynczy lub mnogi guzek wykazujący tendencję
wzrostową, palpacyjnie twardy,

- powiększenie węzłów chłonnych szyi,

- poraŜenie strun głosowych, chrypka, afonia,

-zaburzenia połykania,

- duszności,

- rodzinny wywiad raka tarczycy,

- stwierdzenie przerzutów odległych,

- przebyte napromienienie rtg głowy i szyi

- uporczywe biegunki nasuwają podejrzenie raka
rdzeniastego

Leczenie operacyjne raka tarczycy

w kaŜdym przypadku ca

kowite wycięcie tarczycy z

operacją centralnych węz

ów ch

onnych szyi

w przypadkach przerzut

ów do węzłów chłonnych

zmodyfikowana limfadenektomia szyjna,

wyjątek - w przypadkach raka brodawkowatego

T1aN0M0 (<1 cm, niepowiększone węzły, brak meta)
dopuszczalne jest ca

kowite wycięcie p

ata z cieśnią lub

subtotalne wycięcie tarczycy

Leczenie

131

· uzupe

niające – w raku zr

óŜnicowanym tarczycy u chorych

wykazujących cech choroby nowotworowej w czasie kwalifikacji
do leczenia

· radykalne u chorych z jodochwytnymi przerzutami odleg

ymi

· paliatywne u chorych, u których nie moŜna osiągnąć remisji
przerzut

ów odleg

ych

Tele-radioterapia uzupe

niająca lub paliatywna

rak zróŜnicowany – tylko w ścis

ych

wskazaniach

rak rdzeniasty: tylko w ścis

ych wskazaniach

rak anaplastyczny : zawsze

Leczenie supresyjne L-tyroksyną

· rak zróŜnicowany w okresie remisji:

przez ca

e Ŝycie jako supresja niepe

(TSH: 0,1-0,3 mU/ l )

· rak zróŜnicowany objawowy:
przez ca

e Ŝycie jako supresja pe

(TSH: <0,05 mU/l przy prawid

owym fT

)

Leczenie substytucyjne tyroksyną

rak rdzeniasty, rak anplastyczny

czas leczenia

– przez ca

e Ŝycie

NADCZYNNO

ŚĆ

TARCZYCY

Ustalenie przyczyny

(badanie kliniczne, USG + BAC, scyntygrafia, p

cia

a p

tarczycowe

Wole

choroba zapalenie jatrogenna

guz przysadki

guzowate

Graves

Basedov

tarczycy nadczynno

ść

wydzielaj

tarczycy

TSH

Leczenie

131

Strumektomia

Tyreostatyki

131

ββββ

blokery

tyreostatyki

glikokortykosteroidy

Odstawienie

lek

w niekt

rych

postaciach

nadczynno

ść

amiodaronie

nadchloran potasu

glikokortykosteroidy

tyreostatyki

Operacja

guza

nawr

131

strumektomia

POJEDYNCZY GUZEK TARCZYCY

B A C

TSH

↓↓↓↓

Nowotw

r zmiany

agodne

totalna

strumektomia

Leczenie L

tyroksyn

brak efektu

Obserwacja (USG, TSH 1x w roku)

ewentualne leczenie etanolem

•

Leczenie J

131

•

lecznie

etanolem

•

strumektomia

przygotowaniu

tyreostatykami

WOLE WIELOGUZKOWE

↓↓↓↓

TSH

TSH N lub

↑↑↑↑

Leczenie J

131

subtotalna

leczenie

leczenie L

tyroksyn

6 m

strumektomia

etanolem

Brak efektu

zmniejszenie si

guzka

kontynuacja

leczenia

O b s e r w a c j a

(USG, TSH, 1x w roku)

Powi

kszanie si

powi

kszanie si

wola,

guzka

objawy ucisku

BAC

subtotalna

przy p/wskazaniach

strumektomia

strumektomii

leczenie J

131

Subtotalna

obserwacja

strumektomia