FARMAKOLOGIA
KLINICZNA

Wykłady 2014/2015

Wykład 1 9.03.2015

1. Początkowa farmakoterapia chorego z NT (PTNT, WHO 2003)

a. Leki moczopędne
b. Betaadrenolityki
c. ACEI
d. Ca-blokery
e. Antagoniści rec.alfa1adrenergicznego
f. Antagoniści rec.angiotensyny II
g. Antagoniści receptora dla aldosteronu

u 80 latka -> docelowe ciśnienie 150/80 (próg celowy)
u cukrzyków -> 140/90
u osób z białkomoczem >3g/d i nefropatią -> 125/75 (warunek: zachowana funkcja
filtracyjna nerek)

2. Diuretykitiazydowe:

a. Pkt uchwytu – cewka dalsza
b. Słabiej działają przy białkomoczu
c. Obrona organizmu – m.in. wzrost częstości akcji serca
d. Indapamid – dodatkowo rozszerza mięśniówkę gładką
e. Chlortalidon – ma dłuższy czas działania, do 40 h.
f. Zalety stosowania:

i. Wysoka skuteczność hipotensyjna

ii. Ograniczenie powikłań NT

iii. Spadek liczby zgonów

iv. Ograniczenie przerostu LK

v. p/działa osteoporozie -> zatrzymują Ca2+ w organizmie

vi. korzystne działanie w niewydolności serca -> w niewydolności mamy

osłabienie serca jako pompy, wiec zdjęcie „obciążenia” pozwala na jego
lepsze funkcjonowania

vii. niska cena

g. diuretyki pętlowe -> wyrzucają wapń z organizmu

tiazydowe -> zatrzymują !!!

h. niepożądane:

i. zaburzenia elektrolitowe:

1. hipokalcemia – wazna kontrola K+ !

leczenie : stosowanie też diuretyków oszczędzających K+,
suplementacja K+, spożywanie pokarmów bogatych w potas – tj.
suszone figi (uważać u cukrzyków!), picie soku pomidorowego

2. hipomagnezemia

ii. wzrost ryzyka arytmii

iii. wzrost stężenia cholesterolu i TG

iv. spadek tolerancji Glc

v. osłabienie

vi. impotencja

vii. spadek koncentracji

i. p/wskazania:

i. dna moczanowa

ii. cukrzyca (w wyjątkiem indapamidu) -> ten pkt to HISTORIA, obecnie wg

profesora jest nieprawdziwy i się z nim nie zgadza

iii. dyslipidemia trudna do leczenia

iv. przerost prostaty

v. ciąża -> kiedyś były bezpieczne tiazydy, aktualnie NIE !

j. wskazania:

i. starsi wiekiem (izolowane skurczowe NT)

ii. kobiety – menopauza

iii. NT + niewydolność serca

iv. Uzupełnienie nieskutecznej terapii

3. Lekooporne NT –nie reaguje na leczenie hipotensyjne, można o nim mówić tylko wtedy, gdy

stosowany jest diuretyk !!!!

4. Wpływ leków diuretycznych na przesącz kłębuszkowy:

a. Pętlowe -> wzrost przesączania
b. Tiazydowe -> spadek

gdy GFR < 50 (względnie 40) -> nie leczymy tiazydami ! (mowa o nowych
przypadkach)
gdy GFR stabilny 35-40, a pacjent od dawna na tiazydach -> NIE odstawiamy
gdy <30 i stabilny – mimo wszystko ODSTAWIAMY !

5. Eplerenol, spironolakton.
6. Amilorid, tiamteren -> niezależne od aldosteronu.
7. Łączenie leków diuretycznych – jak najbardziej, głównie terapie łączone 2 lekami.
8. Beta-blokery:

a. Mechanizmy i uchwyty działania:

i. A1 -> rozkurcz mm. gładkich naczyn

ii. B1 -> spadek : czynności <3, siły skurczu, przewodzenia w <3

iii. B2 -> skurcz mm.gładkiej naczyń + skurcz oskrzeli

b. Mechanizmy ciąg dalszy:

i. Powodują spadek zużycia tlenu przez serce

ii. Wpływają korzystnie na baroreceptory w łuku aorty (przestrojenie ich)

iii. Lipofilne związki -> hamowanie związane z napieciem współczulnym

iv. Hamowanie produkcji reniny

c. Nie podawać nieselektywnych u pacjenta z wywiadem oskrzelowym !!!
d. Cechy:

i. Z aktywnościa własną lub bez

(+) -> np. pindolol (NIE podawać u pacjenta z niewydolnością serca)

ii. Aktywność błonowa – NIE MA ZNACZENIA DLA LEKARZA

PRAKTYKA

e. Jeden b-lityk, który ma właściwości antyarytmiczne -> SOTALOL

- wydłuża czas trwania potencjały czynnościowego

f. HYBRYDY: Są główne 2 – różnią się SELEKTYWNOSCIĄ !!!:

i. Nebiwolol – b1-selektywny, powoduje wzrost liczby obrotów konstyt.

Syntazy NO -> wzrost NO i rozkurczanie naczyn

ii. Kardewilol – nieselektywny; B-bloker, alfa-bloker, bloker kanałów Ca2+,

dodatkowo śladowo wymiata ROS.

g. OSTATNI TREND : b-lityk a cisnienie centralne
h. Zalety B-blokerów (ze slajdow, nie spisałam)
i. Objawy uboczne:

i. Depresja (szczególnie po litofilnych!)

ii. Zaburzenia snu („koszmarne sny”)

iii. Spadek stez. HDL

iv. Wzrost TG

v. Zaburzenie tolerancji Glc

vi. Osłabienie

vii. Impotencja, zmeczenie (problem tak samo u kobiet jak i u mężczyzn)

j. p/wskazania (WAZNY JEST TUTAJ STAN PACJENTA!)

i. astma, POCHP

ii. miazdzycatetnic KKDD

iii. zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego

iv. bradykardia

k. wskazania:

i. choroba wiencowa

ii. krazenie hiperkinetycznym

iii. zaburzenia rytmu serca

iv. nadczynność tarczycy (hamuje przejście rT3 -> T3)

v. chwiejność emocjonalna

vi. jaskra

vii. przerost LK

viii. II i III NYHA niewydolność serca

9. Antagoniści wapnia:

a. Spadek czynności przewodzenia, sily skurczu, rozkurcz naczyn - > wzrost ciśnienia
b. Werapamil i pochodne ->wpływaja na serce
c. Pochodne dihydropirydyny (np. nifedypina) – na naczynia
d. Diltiazem – na serce i na naczynia

silnie obwodowa komponenta cholinergiczna -> np. może mieć wpływ na przerost
prostaty

e. p/wskazania do werapamilu : z. preekscytacji !
f. podział :

i. krótkodziałajace np. ni … -dypiny wszystkie -> powodują bardzo silny

wzrost akcji serca

ii. długodziałające -> w leczeniu przewlekłym

g. zalety:

i. neutralne metabolicznie

ii. nefroprotekcyjne

iii. efekt antyarytmiczny (szczególnie werapamil)

iv. p/niedokeriennie

v. regresja przerostu LK serca

h. niepożądane:

i. niedihydropir. :

1. zaparcia !
2. spadek siły skurczu serca
3. impotencja

ii. dihyropiry.:

1. obrzeki KKDD ( rozszerzają tetniczki -> przesięk limf.w naczyniach

włosowatych, szczególnie u osob z wysokim BMI)

2. ból głowy
3. zaczerwienienie twarzy (RUSH)

i. p/wskazania:

i. zaburzenia przewodzenia

ii. zespolbradytachykardia

iii. niewydolność serca

iv. ostry zawał serca

v. niestabilna ch.wiencowa

j. wskazania – NT z:

i. cukrzyca

ii. miazdzyca zarostową tetnic KKDD

iii. dławica

iv. dyslipidemia

v. zaburzenia rytmu

10. ACEI:

a. Zalety:

i. Neutralność metaboliczna

ii. Neuroprotekcja

iii. Kardioprotekcja

iv. Prewencja ch.wiencowej

v. Regresja przerostu LK

prewencja pierwotna -> gdy pacjent z ch.wiencową bez incydentu
prewencja wtórna -> gdy pacjent z ch.wiencową już przebytł m.in. zawał,
udar …

b. Niepożądane: (iii-vi rzadko)

i. Kaszel -> związek z BRADYKININĄ, nie lekceważyć -> kaszel, mogą

powodować np. npl

ii. Hipotonia

iii. Zaburzenia smaku

iv. Obrzęk Quinckego – stan zagrozenia życia, oznaczyc składowe dopełniacza

v. Nefropatia

vi. Agranulocytoza (leukocytoza)

c. p/wskazania:

i. ciąza

ii. zaawansowana ch.nerek

iii. obustronne zwężenie TT.nerkowych

iv. stenoza aortalna/mitralna

ad.ii
gdy GFR < 30-35 -> ODSTAWIAMY ACEI!!! Nawet gdy stan stabilny !!!

11. Sartany:

a. bezpośrednio blokują rec.dlaangII
b. nie wykazują efektu bradykininowego
c. niejednorodna grupa chemiczna
d. działania szczególne:

i. LOSARTAN: długodziałający metabolit, urykozyryczne działania (obniża

steżenie kwasu mocznowego)

ii. TEMISARTAN: wzrost przekaźnictwa sygnału insulinarnego w naczyniach;

wzrost sygnału po połaczeniu insuliny z jej receptorem

e. Niepożadane – rzadko ! to że ich nie mają dużo, nie znaczy, że są gorsze i słabiej

działają !

f. Bezpieczniejsze od ACEI

Wykład nr 3. 30.03.2015

1. Kaskada krzepnięcia.
2. TSOAC = swoiste doustne leki p/krzepliwe.

LEK

MECHANIZM DZIAŁANIA

Riwaroksaban

Inhibitor czynnika Xa

Apiksaban

Inhibitor czynnika Xa

Edoksaban

Inhibitor czynnika Xa

Dabigatran

Inhibitor trombiny

3. Leki p/krzepliwe i wskazania.

WSKAZANIE

Heparyny

Fondaparynuks

TSOAC

Warfaryna/

acenokumarol

biwalirudyna

Zatorowość

płucna

+

+

+

+

-

Żylna Choroba

Zakrzepowo-

zatorowa

+

+

+

+

-

Niezastawkowe

AF

+

-

+

+

-

Zastawkowe AF

+

-

-

+

-

Trombofilia

+

-

-

+

-

Profilaktyka u

pacjentów

internistycznych

+

+

+/-

-

-

OZW

+

+

+/-

-

+

4. Nowe doustne antykoagulanty.
5. Wskazania do zmniejszenia dawki TSOAC

a. Dabigatran:

i. CrCl 30-49ml/min

ii. ≥3 pkt HAS-BLED

iii. Wiek ≥ 80 lat

iv. Jednoczesne przyjmowanie werapamilu

b. Riboksaban:

i. CrCl 30-49 ml/min

ii. ≥3 pkt HAS-BLED

c. Apiksaban:

i. Kreatynina ≥133 µmol/l

ii. Wiek ≥ 80 lat

iii. Masa ciała ≤60 kg (spełnione 2 lub 3 kryteria!)

6. Antagoniści witaminy K:

Lek

Warfaryna

Acenokumarol

7. Osłabienie działania kumaryny:

a. Zwiększona synteza czynników krzepnięcia:

i. Wit. K

ii. GKS

iii. Metyloksantyny

iv. Środki antykoncepcyjne

b. Zaburzenia wchłaniania:

i. Wodorotlenek glinu

ii. Neomycyna

iii. Metoklopramid

iv. Cholestyramina

c. Zwiększenie metabolizmu:

i. Fenobarbital

ii. Fenytoina

iii. Rifampicyna

SPADEK INR !!!

8. Nasilenie działania kumaryny:

a. Zwiększony rozpad czynników krzepnięcia, spadek syntezy

i. Sterydy

ii. Glukagon

iii. Tetracykliny

iv. Tyroksyna

b. Nasilenie wchłaniania:

i. Wodorotlenek Mg

ii. Dwuwęglan sodu

c. Zmniejszenie metabolizmu:

i. Amiodaron

ii. Cymetydyna

iii. Metronidazol

iv. Ketokonazol

v. Chloramfenikol

vi. Cyprofloksacyna

Mechanizm
działania

Antagonista wit. K, hamuje
powstawanie czynników
krzepnięcia zespołu protrombiny

Antagonista wit. K, hamuje powstawanie
czynników krzepnięcia zespołu
protrombiny

Tmax

90 minut, max. działanie po 4-5
dniach

Max. Po 36-48h

T1/2

36-42h

8-11h

Substrat dla GpP

Nie

Nie

Substrat da
czynników CYP

Tak (CYP3A4, CYP2C9)

Tak (CYP2C9)

Wydalanie

Różna

60% z moczem, 29% z kałem

Wiązanie z białkami 99%

98,7%

Dawka podstawowa

Ok.5mg/d (1-18mg)
docelowy INR 2-3

Ok. 2-3 mg/d
Docelowy INR 2-3

Dawka zmniejszona

Nie dotyczy

Nie dotyczy

vii. Erytromycyna

d. Wypieranie z białek osoczowych:

i. NLPZ

ii. Sulfonamidy p/cukrzycowe

iii. Sulfonamidy p/bakteryjne

9. Przewaga TSOAC nad VKA:

a. Zwiększona swoistość działania
b. Działają szybciej
c. Skrócenie czasu półtrwania
d. Mało interakcji
e. Przewidywana farmakokinetyka
f. Brak rutynowego monitorowania
g. Brak modyfikowania dawki.

10. TSOAC o 19% mniej przypadków udarów i 10% zgonów(?) niż VKA.

wzrost ryzyka krwawienia z górnego odcinka PP, dlatego ważne, aby przed terapią TSOAC
zebrać dokładny wywiad na temat ew.choroby wrzodowej w przeszłości !

11. Skala w ocenie pacjentów klinicznych z AF:

Alkohol ~ u kobiet max. 2 drinki, u mężczyzn 3.

12. Wytyczne ESC do TSOAC:

a. Osoby po udarze niedokrwiennym / incydencie zatorowośći obwodowej mimo

właściwego kontrolowania leczenia VKA

b. Pacjenci z niestabilnymi parametrami antykoagulacji
c. Zgłaszający nietolerancję warfaryny (np. plamy na klatce piersiowej, ramionach)

13. Chorzy z AF i stabilnym leczeniem p/zakrzepowym za pomocą VKA, bez działań

niepożądanych terapii i z prawidłowym INR -> kontynuować leczenie warfaryną ! nie
zmieniać leczenia (sztuka dla sztuki)

14. Wady zastawkowe i TSOAC.

a. Nie powinny być stosowane u pacjentów z AF z umiarkowaną/ ciężką stenozą

mitralną i każdą inną ciężką wadą zastawkową (wymagającą leczenia operacyjnego)

b. TSOAC – p/wskazane są u osób z mechanicznymi protezami zastawkowymi

RE-ALIGN – dabigatran 150-300mg 2x dziennie

c. Wskazane u pacjentów z biologicznymi protezami zastawkowymi (…)

15. Bezpieczeństwo TSOAT – uważaj ze stosowaniem, gdy:

a. Zaawansowany wiek:

CHADS

2

CHA

2

DS

2

VASC

HAS-BLED

Zastoinowa NS

1

Zastoinowa NS

1

NT (RRs>160mmHg)

1

NT

1

NT

1

Nieprawidłowa czynność
nerek

1

≥75 lat

1

≥75 lat

2

Nieprawidłowa czynność
wątroby

1

Cukrzyca

1

cukrzyca

1

Wiek ≥65 lat

1

Udar mózgu / TIA

2

Udar mózgu/ TIA/
zatorowość obwodowa

1

Udar mózgu

1

Ch. Naczyniowa

1

Przebyte krwawienie

1

Wiek 64-74 lata

1

TTR <60%

1

>1pkt – aby rozpocząć

terapię

←← Płeć żeńska

1

Stosowanie ASA, NLPZ

1

Alkohol

1

i. Profesor jest za ≥65 rż

ii. Przeźrocza mówiły o wieku ≥80 lat, zwrócić uwagę na morfologię, GFR

badać co 6-8 tygodni

b. Upośledzenie czynności nerek

i. CrCl<30ml/min

ii. p/wskazania dla dabigatranuriwaroksabanu

c. uszkodzenie wątroby

i. p/wskazania : markość wątroby klasa B i C wg Childa i Pugha

ii. wzrost aminotransferaz>x2 górna granica normy

d. małopłytkowość <50 tys/µl
e. interakcje z innymi lekami (rozważać!)

16. Zmniejszone dawki dabigatranu przy leczeniu amiodaronem / werapamilem.

werapamil podać 2 h przed dabigatranem (aby nie obciążać układu enzymatycznego).

17. Wytyczne rewaskularyzacji 2014.

DRUGA CZEŚĆ WYKŁADU – NIEDOKRWIENIE MM. SERCOWEGO

1. Etiologia:

a. Zwężenie tętnicy wieńcowej
b. Za szybki rytm
c. Zakrzep
d. Skurcz naczynia
e. Zaburzenia mikrokrążenia
f. Dysfunkcja śródbłonka
g. Zapalenie

 To wszystko zwiększa energię w niedokrwionych komórkach serca !

2. Aby ochronić kardiomiocyty -> należy wyrównywać energię wytworzoną … ze zużytą (?)
3. Produkcja energii w mięsniu sercowym:

Koszt tlenowy (O

2

)

Produkcja energii (ATP)

ATP / O

2

Glikoliza tlenowa

6

38

6,3

Beta-oksydacja

23

129

5,6

Glikoliza beztlenowa

0

2

4. Zasada działania:

a. Cytoprotekcja – przez poprawę wykorzystania zasobów energetycznych podczas

niedokrwienia:

i. Blok oksydacji kwasów tłuszczowych na poziomie …

5. Strategia cytoprotekcji w niedokrwieniu i reperfuzji:

a. Poprawa spalania Glc
b. Blok spalania kwasów tłuszczowych
c. 2 leki : trimetazydyna i ra……..zydyna

6. Trimetazydyna:

a. Poprawia funkcję metaboliczną pojedynczego kardiomiocyta
b. Wzrost działania dehydrogenazy pirogronianowej

c. Spadek rozpadu kwasów tłuszczowych
d. Wzrost rozpadu Glc
e. Spadek ilości tlenu niezbędnego do wytworzenia ATP
f. Spadek nagromadzenia kwasu mlekowego i H+
g. Zmniejszenie strat ATP (homeostaza!)
h. Zmniejszenie szkodliwych skutków i przeciążenia Komorek.

7. Leczenie skojarzone trimetazydyną i B-adrenolitykami:

a. Uzasadnienie naukowe
b. Skuteczność p/dławicowa …
c. …
d. …

8. TAKE HOME MESSAGE

a. Trimetazydyna – skuteczna w bólowej postaci choroby wieńcowej
b. Przynosi korzyści kliniczne w leczeniu skojarzonym u chorych ze stabilną

dusznicą bolesną

c. Mało skuteczny w bezobjawowej ch.niedokrwiennej zwłaszcza przy prawidłowej

frakcji wyrzutowej

d. Działanie występuje przy utrzymującym się przepływie nawet upośledzonym

(serce ogłuszone)

e. Działanie nie występuje przy trwałym zamknięciu naczyń, niewydolnym krążeniu

obocznym, rozlanym włóknieniu śródmiąższowym i spadek gęstości naczyń
włosowatych ( mięsień sercowy zamrożony!).