FARMAKOLOGIA KLINICZNA – WYKŁADY 2015

Wykład 1 – LEKI HIPOTENSYJNE

Początkowa farmakoterapia chorego z nadciśnieniem tętniczym (WHO 2009):

• leki moczopędne

• β-adrenolityki

• ACE-I

• antagoniści wapnia

• antagoniści receptora α1 - adrenergicznego

• antagoniści receptora angiotensyny II

• antagoniści receptora dla aldosteronu (spironolakton, eplerenon)

• konieczność politerapii u chorych

• mniejsze znaczenie początkowego wyboru

• rozpoczęcie leczenia oparte na ocenie łącznego ryzyka

Nadciśnienie złośliwe – rola „fałszywych przekaźników”

Rozpoznanie NT:

• ≥140/90 w ≥3 pomiarach min. w 2 dniach (w szczeklu jest, że ≥2 pomiary)

• Holter ciśnieniowy – śr. pomiar dobowy ≥130/80

  • średnia z okresu dnia ≥135/85

  • średnia z okresu nocy ≥120/70

Zasady terapii:

• lepiej zastosować kilka leków w małych dawkach niż 1 lek w dużej dawce

• w terapii odchodzi się od pojęć leki I i II rzutu

• u osoby w wieku podeszłym obniżamy ciśnienie do 150/80

• w chorobie wieńcowej i cukrzycy obniżamy do 140/90 (już nie do 130!)

• przy białkomoczu >3g/d obniżamy do 125/75 pod warunkiem zachowania czynności filtracyjnej nerek!

DIURETYKI TIAZYDOWE (cewka dalsza kręta)

• działają słabiej przy białkomoczu

• mechanizm: zahamowanie reabsorpcji Na ⇨ ⇧ wydalania wody przez nerki ⇨ ⇩objętości osocza ⇨⇩ciśnienia

• INDAPAMID (tiazydopodobny) – dodatkowe działanie naczyniorozszerzające

Zalety:

• wysoka skuteczność hipotensyjna

• ograniczenie powikłań NT (niedokrwienia i niewydolności m. sercowego, udaru)

• spadek liczby zgonów

• spadek koncentrycznego przerostu LK

• przeciwdziałanie osteoporozie (efektywne zatrzymywanie Ca w organizmie)

• korzystne działanie w niewydolności serca

• niska cena

Wady/objawy uboczne:

• zaburzenia elektrolitowe: hipokalemia, hipomagnezemia

• wzrost ryzyka arytmii

• wzrost stężenia cholesterolu i TG

• pogorszenie tolerancji glukozy i nieprawidłowa glikemia na czczo (można podawać w cukrzycy, gdy pacjent stosuje leki hipoglikemizujące)

• osłabienie

• impotencja

• wzrost stężenia kwasu moczowego

Hipokalemia – groźne zaburzenia rytmu serca; konieczna okresowa kontrola potasu. Jak zapobiegać?

• dodać diuretyk oszczędzający potas lub

• zastosować suplementację, pokarmy bogate w potas (figi suszone ;), sok pomidorowy, sok wielowarzywny)

P/wskazania:

• dna moczanowa

• dyslipidemia (jawna, trudna do opanowania – gdy reaguje na leki hipolipemizujące to można stosować)

• przerost prostaty

• ciąża (?)

W cukrzycy można stosować

Komu zalecać?

• osoby starsze (izolowane skurczowe NT)

• kobiety – menopauza

• NT + niewydolność serca (db odpowiedź na tiazydy)

• uzupełnienie nieskutecznej terapii

NT lekooporne

• sytuacja kliniczna, w której mimo zastosowania schematu wielolekowego (w którym koniecznie jest diuretyk) brak efektów leczenia

• nie zależy od stopnia nadciśnienia.

DIURETYKI PĘTLOWE (ramię wstępujące pętli Henlego)

• można stosować w przełomie hiperkalcemicznym

Wpływ na przesącz kłębuszkowy:

• diuretyki pętlowe zwiększają

• tiazydy obniżają

• gdy GFR <50 (40) – nie rozpoczynamy terapii tiazydem!

• gdy pacjent od dawna leczony tiazydami:

  • i GFR = 35-40, ale utrzymuje się na stałym poziomie – można dalej stosować tiazydy

  • GFR < 30 – bezwzględnie odstawiamy tiazydy!

DIURETYKI OSZCZĘDZAJĄCE POTAS

1. Zależne od aldosteronu:

• spironolakton

• eplerenon (selektywny, mniej działań niepożądanych niż spironolakton)

1. Niezależne od aldosteronu:

   • amiloryd

   • triamteren

Można łączyć diuretyki

β-BLOKERY

aktywacja rec. β ₂ powoduje rozkurcz mięśni gładkich naczyń!

β-blokery – mechanizm:

• zmniejszenie siły skurczu m. sercowego

• ⇩ progu pobudliwości baroreceptorów

• hamowanie ośrodków wegetatywnych w OUN

• hamowanie produkcji reniny w aparacie przykłębuszkowym

• hamują obwodową konwersję T4 ⇾ T3

W niewydolności serca nie podajemy leków z aktywnością wewnętrzną (pindolol, acebutolol).

Aktywność błonowa – bez znaczenia

Sotalol - β-bloker, antyarytmiczny (III klasa) – wydłuża czas trwania potencjału czynn.

Hybrydy

• nebiwolol – selektywny, + pobudza syntazę NO, naczynioochronny, p/leukocytarny, naczyniorozszerzający

• karwedilol – nieselektywny, + blokuje α, blokuje wolne kanały wapniowe, śladowe dział. zamiatające wolne rodniki

Zalety:

• wysoka skuteczność

• niewiele powikłań

• spadek liczby zgonów

• redukcja zaburzeń rytmu (osłaniając serce przed aminami katecholowymi)

• kardioprotekcja

• korzyści w niewydolności serca

• niska cena

Redukcja zaburzeń rytmu i kardioprotekcja ⇨ prewencja wtórna zawału serca

Wady:

• depresja (zwłaszcza nieselektywne, lipofilne)

• zaburzenia snu („koszmarne sny” po propranololu)

• spadek stężenia HDL

• wzrost stężenia TG

• zaburzenia tolerancji glukozy

• osłabienie

• impotencja

P/wskazania:

• astma / POChP

• miażdżyca tętnic kończyn dolnych (chromanie przestankowe)– wpływ na rec. β_2, zespół zimnych nóg

• zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego– na złączu AV, gdy rozrusznik, to nie ma znaczenia

• bradykardia

Komu zalecać:

• NT współistniejące z

  • choroba wieńcową

  • krążeniem hiperkinetycznym

  • zaburzeniami rytmu

  • nadczynnością tarczycy

  • chwiejnością emocjonalną

  • jaskrą

  • przerostem LK

  • niewydolnością serca – NYHA II, III

ANTAGONIŚCI WAPNIA

Diltiazem – działa z równą siłą na serce i naczynia

Werapamil – bardziej na serce

Diltiazem – silna komponenta obwodowa cholinolityczna

p/wskaz do werapamilu – zespół preekscytacji

pochodne dihydropirydynowe:

• krótko-działające: nifedypina, nikardypina, nimedypina (doraźnie na izbie przyjęć; bardzo silne odruchowe przyspieszenie HR)

• długo-działające: amlodypina, lacydypina, lenkadypina (przewlekle; nieznaczne odruchowe przyspieszenie HR)

Zalety:

• neutralność metaboliczna

• nefroprotekcja

• efekt antyarytmiczny(zwłaszcza werapamil)

• efekt przeciwniedokrwienny

• regresja przerostu LK

Wady:

• niedihydropirydynowe (werapamil)

  • spadek siły skurczu mięśnia sercowego

  • zaparcia

  • impotencja

• dihydropirydynowe (nifedypina, amlodypina)

  • obrzęki (rozkurcz mięśniówki – prekapilara ma więcej mięśni niż postkapilara)

  • bóle głowy

  • zaczerwienienie twarzy(czasem swędzi)

Nifedypina – krótko działająca, stosujemy w przełomie nadciśnieniowym, nie wolno w bólu wieńcowym i zawale, bo powoduje zaostrzenie

Amlodypina – długo działająca, można stosować w zawale

P/wskazania:

• zaburzenia przewodzenia

• zespół tachy-brady (z dużą amplitudą)

• niewydolność serca (zwłaszcza NYHA III, IV)

• ostry zawał

• niestabilna choroba wieńcowa

Komu zalecić?

• NT współistniejące z:

  • cukrzycą

  • miażdżycą zarostową tętnic kończyn dolnych

  • dławicą naczynioskurczową (p/wskaz do beta-blokerów)

  • dyslipidemią

  • zaburzeniami rytmu

  • zespołem metabolicznym X

  • astmą / POChP

INHIBITORY ACE

Zalety:

• neutralność metaboliczna

• nefroprotekcja

• kardioprotekcja

• prewencja choroby wieńcowej (pierwotna i wtórna)

• regresja przerostu LK

Wady:

• kaszel

• hipotonia

• zaburzenia smaku, metaliczny smak w ustach

• obrzęk Quinkiego

• nefropatia – odczyn śródmiąższowy w nerkach

• leukopenia, agranulocytoza

• Inhibitor ACE + tiouracyl (tyreostatyk) = leukopenia

• ACE – I +NLPZ = unieczynnienie inhibitorów

P/wskazania:

• ciąża

• obustronne zwężenie tętnic nerkowych

• ciężka niewydolność nerek

• stenoza aortalna / mitralna

ACEI a GFR:

• GFR > 50 – można rozpocząć terapię ACEI

• gdy od jakiegoś czasu leczenie ACEI i:

  • GFR = 30-40 – można kontynuować leczenie ACEI

  • GFR < 30 – odstawić ACEI

Komu zalecać?

• NT współistniejące z:

  • niewydolnością serca

  • chorobą wieńcową (zawał serca)

  • cukrzycą

  • białkomoczem

  • dyslipidemią

  • dysfunkcją lewej komory

  • nefropatią cukrzycową i niecukrzycową

  • przerostem lewej komory

  • miażdżycą tętnic szyjnych

  • mikroalbuminurią

  • migotaniem przedsionków

  • zespołem metabolicznym

przy jawnym dużym białkomoczu można połączyć ACEI + sartany

SARTANY

Gdy p/wskaz do ACEI

Losartan – działa urykozurycznie

Telmisartan – zwiększa przekaźnictwo sygnału rec. insulinowego w naczyniach, wzrost efektu połączenia insuliny z receptorem

Nie wywołują leukopenii

Wykład 2 – LECZENIE NIEWYDOLNOŚCI SERCA

Cel leczenia: likwidacja obrzęków obwodowych i zastoju nad płucami poprzez dwie taktyki:
1. zmniejszenie obciążenia następczego
2. zwiększenie siły serca jako pompy -> glikozydy nasercowe

Przyczyny niewydolności serca:

• ostry zespół wieńcowy

• arytmie (blizna pozawałowa dobrze przewodzi impulsy-> łatwe powstanie fali reentry)

• infekcje

• uszkodzenie nerek

• nadciśnienie ("serce nie daje rady przepchnąć krwi")

• krwawienie etc. ("serce nie ma czego pompować")

Leczenie ostrej niewydolności serca:

1. Diuretyki

2. Wazodylatatory

3. Leki inotropowe

4. Wspomaganie mechaniczne

I. DIURETYKI

1. Diuretyki pętlowe

Szyko odbarczają łożysko naczyniowe, powodują ↑GFR (który równoważy spadek przez ↓wolemii).
Przewlekłe leczenie diuretykami pętlowymi: należy zacząć od dawki małej i stopniowo zwiększać, aż będzie wystarczająca. Sprawdzać to osłuchując płuca, oglądając obrzęki, robiąc UKG itd.
Uwaga na działania niepożądane:

• hipokaliemia

• hiponatremia

• hipomagnezemia

• hiperurykemia

• nietolerancja glukozy

2. Diuretyki tiazydowe

Działają dobrze jeżeli GFR jest w normie.

Warto stosować diuretyk pętlowy + diuretyk tiazydowy, jeżeli jeden nie daje rady.

3. Diuretyki oszczędzające potas

Pamiętać o różnicy w mechanizmie działania: spironolakton i eplerenon niezależnie od aldosteronu.

DAWKI MINIALNE I MAKSYMALNE TYCH DIURETYKÓW ZALEŻNE SĄ OD TEGO, CZY DANY PACJENT ZAŻYWA INHIBITORY KONWERTAZY ANGIOTENSYNY: jeżeli TAK to dawka diuretyku musi być O POŁOWĘ MNIEJSZA.

Jest to uzasadnione działaniem hiperkaliemiczym obu tych grup leków.

II. β-adrenolityki

Im większa dawka, tym większa korzyść kliniczna.
Nie należy odstawiać ich nagle.

Słuszność stosowania tych leków jest zależna od zaawansowania choroby:

• NYHA I: "organizm wyrzuca aminy i daje radę" -> NIE STOSOWAĆ

• NYHA II i III: "organizm wyrzuca więcej amin niż serce jest w stanie wytrzymać - "bat na konia", stąd celowym jest próba jego uspokojenia -> STOSOWAĆ

• NYHA IV: organizm jest bliski dekompensacji -> NIE STOSOWAĆ

Leczenie rozpoczyna się od dawki minimalnej i stopniowo zwiększa do najwyższej jeszcze tolerowanej. Okres ten może trwać wiele tygodni/miesięcy.

NALEŻY podawać: Bisoprolol, Metoprolol, Karwedilol (nieselektywny), Nebiwolol (kardioselektywny, przy okazji pobudza syntezę NO).

NIE PODAWAĆ: atenolol, acebutolol, betaksolol, celiprolol , ponieważ mają aktywność wewnętrzną sympatykomimetyczną.

III. INHIBITORY KONWERTAZY ANGIOTENSYNY (ACEI)

Im większa dawka, tym większa korzyść kliniczna.
Leczenie rozpoczyna się od dawki minimalnej i stopniowo zwiększa do najwyższej jeszcze tolerowanej.

U rasy czarnej i żółtej nie działa tak dobrze i nie powoduje pożądanego spadku śmiertelności. Sposobem na obejście tego jest zastosowanie kombinacji hydralazyna (bezpośrednio zmniejsza kurczliwość naczyń obwodowych) + nitrat (zmniejsza kurczliwość naczyń pojemnościowych), która powoduje identyczny efekt jak ACEI.

POZOR: Należy pamiętać, że zarowno β-lityki jak ACEI powodują ↓ciśnienia krwi. Może to prowadzić to stenokardii wysiłkowej itd., jeżeli dawki są zbyt duże. Nadmierne obniżenie ciśnienia krwi, a zwłaszcza ciśnienia rozkurczowego, powoduje ↓perfuzji i ukrwienia serca.

Pacjent musi spożywać odpowiednią ilość płynów - mimo że celem leczenia jest pozbycie się nadmiaru wody, należy pamiętać o filtracji nerek. Czasem bardziej korzystnym od ograniczania podaży płynów może być picie większej ich ilości wraz z podaniem diuretyku.

Podczas leczenia ACEI nie należy zalecać restrykcji w kwestii ilości K⁺ w diecie. Jedyne wskazanie: odradzać picia niskozmineralizowanych wód.

IV. NITRATY

Leczenie bólowej postaci choroby wieńcowej i niewydolności lewokomorowej.
Zależnie od drogi podania nitraty działają w różny sposób:

• podanie doustne (po.) : rozszerzenie naczyń pojemnościowych

• podanie dożylne (iv.): rozszerzenie naczyń pojemnościowych i oporowych.

W OZW lub przełomie nadciśnieniowym nitraty podaje się dożylnie.

Nitraty należy podawać w postaci asymetrycznej, tj. nie w równych odstępach, bowiem trzeba dać czas organizmowi na zregenerowanie cGMP.

Jeżeli podejrzewa się zawał prawej komory (RV) NIE należy podawać nitratów, gdyż można doprowadzić do zespołu małego rzutu.

V. IWABRADYNA

Jest to alternatywa, gdy nie można stosować β-blokady.

Działa wybiórczo chronotropowo ↓ ujemnie.

Lek ten działa na specyficzny kanał K⁺ który znajduje się w dwóch miejscach w organizmie:

• w węźle zatokowym (nasz cel),

• w siatkówce,

stąd działania niepożądane w postaci dokuczliwych "błysków".

Porównując iwabradynę do propranololu:
-> w spoczynku brak różnic

-> w wysiłku brak ↓obniżenia siły skurczu przy iwabradynie.

Czy wolno dodać iwabradynę do β-blokady?

TAK

Jeżeli podajemy β-lityk i nie możemy już bardziej zwiększyć dawki, lecz chory wciąż ma zbyt szybką akcję serca to wolno dodać iwabradynę.

Bonus: kwasy omega-3 powodują spadek śmiertelności (niewielki, 9% w porównaniu z 35% beta-blokady)

* *

*

Interakcje glikozydów:

1. Jony Ca²⁺ i witamina D: ↑wzmagają działanie farmakologiczne i toksyczność glikozydów. Należy pytać pacjentów o zażywane preparaty (wiele środków bez recepty zawiera wapń i witaminę D)

2. Leki moczopędne wywołujące hipokaliemię ↓K⁺, a także wywołujące podobny skutek glikokortykosteroidy, insulina i amfoterycyna: powodują ↑wzrost toksyczności glikozydów.

3. Leki sympatykomimetyczne, rezerpina - niebezpieczeństwo arytmii

Wpływ glikozydów na EKG:

• wydłużenie PQ (zahamowanie przewodnictwa przedsionkowo-komorowego)

• skrócenie QT (bo krótszy czas skurczu)

• obniżenie ST (miseczka) poniżej linii izoelektrycznej. UWAGA: jeśli towarzyszą objawy zawału należy i tak zlecić troponiny, bowiem a nuż, przy okazji, pacjent doznał zawału.

Wykład 3 – NOWE LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE W PROFILAKTYCE POWIKŁAŃ ZAKRZEPOWO-ZATOROWYCH

Kaskada krzepnięcia

• Inhibitory czynnika Xa - heparyna drobnocząsteczkowa, polisacharydy (fondaparynuks), xabany

• Inhibitory czynnika IIa - heparyna, hirudyna (gł. jej pochodna – biliwarudyna), gatrany

Klasyczne leki przeciwzakrzepowe (acenokumarol, warfaryna) – antagoniści witaminy K (hamują czynniki: II, VII, IX, X).

TSOAC – swoiste doustne leki przeciwkrzepliwe

• Riwaroksaban – inhibitor czynnika Xa

• Dabigatran – inhibitor trombiny

  Dwa ww. są głównymi stosowanymi w Polsce.

• Apiksaban – inhibitor czynnika Xa

• Edoksaban – inhibitor czynnika Xa

  Oba ww. są zarejestrowane, ale raczej nie są stosowane w Polsce.

  Leki przeciwkrzepliwe i wskazania

Wskazanie	Heparyny	Fondaparynuks	TSOAC	VKA	Biliwarudyna
Zatorowość płucna	+	+	+	+	–
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa	+	+	+	+	–
Niezastawkowe migotanie przedsionków	+	–	+	+	–
Zastawkowe migotanie przedsionków	+	–	–	+	–
Trombofilia	+	–	–	+	–
Profilaktyka u pacjentów internistycznych, u osób poddawanych zabiegom chirurgicznym	+	+	–/+	–	–
OZW	+	+	–/+	–	+

TSOAC stosujemy w niezastawkowym FA, ale nie stosujemy w zastawkowym FA!!

–/+ - brak jednoznacznych danych na dzień dzisiejszy

TSOAC

Cecha	Dabigatran	Riwaroksaban	Apiksaban
Tmax	0,5-2h	2-4h	1-4h
T1/2	12-14h	5-9h (młodzi) 11-13h (>65r.ż.)	8-13h
Substrat CYP	Nie	Tak (CYP3A4/5, CYP2J2)	Tak (CYP3A4, CYP2C9)
Wydalanie przez nerki	80%	66% (33% w postaci niezmienionej)	25%
Dawkowanie	150mg 2xdz	20mg 1xdz	5mg 1xdz
Dawka zmniejszona	110mg 2xdz	15mg 1xdz	2,5mg 1xdz

Wskazania do zmniejszonej dawki TSOAC

Dabigatran	Riwaroksaban	Apiksaban
1. CrCL 30-49ml/min 2. ≥3pkt HAS-BLED 3. Wiek ≥80l 4. Jednoczesne przyjmowanie werapamilu	1. CrCL 30-49ml/min 2. ≥3pkt HAS-BLED	1. Kreatynina ≥133µmol/l 2. Wiek ≥80l 3. Masa ciała ≤60kg (spełnione 2 lub 3 kryteria)

Antagoniści witaminy K (VKA)

	Warfaryna	Acenokumarol
Mechanizm	Hamuje powstawanie czynników II, VII, IX, X	Hamuje powstawanie czynników II, VII, IX, X
Tmax	90min (max działanie po 4-5 dniach)	Max działanie po 36-48h
T1/2	36-42h	8-11h
Substrat dla GpP	Nie	Nie
Substrat enzymów CYP	Tak (CYP3A4, CYP2C9)	Tak (CYP2C9)
Wydalanie	Różna	60% z moczem, 29% z kałem
Wiązanie z białkami	99%	98,7%
Dawka podstawowa WAF	ok. 5mg/d (1-18mg) docelowy INR 2-3	ok.2-3mg/d docelowy INR 2-3
Dawka zmniejszona	Nie dotyczy	Nie dotyczy

Osłabienie działania kumaryny (zmniejszenie INR):

• Zwiększenie czynników krzepnięcia – witamina K, glikokortykoidy, metyloksantyny, środki antykoncepcyjne

• Zaburzenia wchłaniania – wodorotlenek glinu, neomycyna, metoklopramid, cholestyramina

• Nasilenie metabolizmu – fenobarbital, fenytoina, rifampicyna

Nasilenie działania kumaryny (zwiększenie INR):

• Rozpad czynników krzepnięcia, hamowanie syntezy – sterydy (duże dawki immunosupresyjne stosowane w chorobach autoimmunologicznych), glukagon, tetracykliny, tyroksyna

• Nasilenie wchłaniania – wodorotlenek magnezu, dwuwęglan sodu

• Hamowanie metabolizmu – amiodaron, cymetydyna, metronidazol, ketokonazol, chloramfenikol, cyprofloksacyna, erytromycyna

• Wypieranie z białek osocza – NLPZ, sulfonamidy p/cukrzycowe, sulfonamidy p/bakteryjne

Czy istnieje przewaga TSOAC nad VKA?

1. Większa swoistość działania

2. Szybki początek działania

3. Krótki t1/2

4. Mało interakcji lekowych

5. Przewidywalna farmakokinetyka

6. Brak rutynowego monitorowania

7. Brak modyfikowania dawek

W porównaniu do warfaryny wszystkie nowe leki wywołują:

• o 19% mniej udarów mózgu

• o 10% mniejszą śmiertelność

• Dają większą częstość krwawień z GOPP

Decydując się na nowy lek przeciwkrzepliwy należy zebrać wywiad dotyczący występowania w przeszłości: choroby wrzodowej, nieżytu żołądka, gastritu – należy wówczas zastanowić się nad stosowaniem nowych leków przeciwkrzepliwych (duże ryzyko krwawień z GOPP).

Skale w ocenie klinicznej pacjentów z AF

CHADS2	CHA2DS2VASC	HAS-BLED
Zastoinowa NS 1 Nadciśnienie 1 Wiek ≥75l 1 Cukrzyca 1 Udar mózgu lub TIA 2	Zastoinowa NS 1 Nadciśnienie 1 Wiek ≥75l 2 Cukrzyca 1 Udar mózgu lub TIA, zatorowość obwodowa 2 Choroba naczyniowa 1 Wiek 64-74l 1 Płeć żeńska 1	Nadciśnienie (RRs>160mmHg) 1 Nieprawidłowa czynność nerek 1 Nieprawidłowa czyn. wątroby 1 Wiek≥65l 1 Udar mózgu 1 Przebyte krwawienie 1 TTR<60% 1 Stosowanie ASA, NLPZ 1 Alkohol 1

CHA₂DS₂VASC >1pkt – włączenie terapii przeciwzakrzepowej

Wytyczne ESC w odniesieniu do TSOAC

1. Osoby po udarze niedokrwiennym lub incydencie zatorowości obwodowej pomimo właściwego kontrolowanego leczenia VKA

2. Pacjenci z niestabilnymi parametrami antykoagulacji

3. Pacjenci zgłaszający nietolerancję VKA

UWAGA: Chorzy z AF i stabilnym leczeniem przeciwzakrzepowym za pomocą VKA, bez działań niepożądanych terapii i z prawidłowym TTR powinni kontynuować przyjmowanie VKA.

Wady zastawkowe i TSOAC:

• Nie stosować u pacjentów z wadami zastawkowymi

• Nie stosować u pacjentów z protezą mechaniczną
  Można rozważyć u pacjentów z biologicznymi protezami zastawkowymi (ale przez pierwsze 3 miesiące spróbować ustawić pacjenta na VKA)

Bezpieczeństwo terapii TSOAC

1. Zaawansowany wiek (nie stosować ≥80l; kontrolować morfologię, oznaczać GFR co 6-8tyg; ostrożnie >65l)

2. Przewlekła niewydolność nerek (<30ml/min – przeciwwskazanie; 30-49ml/min- dawka zmniejszona)

3. Uszkodzenie wątroby (przeciwwskazania – marskość wątroby klasy B i C, aminotransferazy >2xggn)

4. Małopłytkowość (<50tys – nie stosować; <80tys- comiesięczna kontrola)

5. Przyjmowanie innych leków (rozważyć interakcje)

Interakcje lekowe TSOAC

• Zmniejszenie dawki dabigatranu przy leczeniu amiodaronem lub werapamilem

• Werapamil 2h przed dabigatranem
  Lepiej u pacjenta leczonego dabigatranem stosować werapamil nie w postaci wolno uwalniającej się.

Dromedaron (nowszy w stosunku do amiodaronu; nie ma w budowie jodu) – przy nowych lekach przeciwkrzepliwych nie wolno stosować.

LEKI METABOLICZNE

Koncepcja działania leku metabolicznego – ma przestroić produkcję ATP.

Zasada działania:

• Cytoprotekcja - poprzez poprawę wykorzystania zasobów energetycznych podczas niedokrwienia:

  • Blok oksydacji kwasów tłuszczowych – na poziomie enzymu 3-KAT, długołańcuchowej tiolazy 3-ket

  • Lepsze wykorzystanie glikolizy tlenowej

Ranozydyna; Trimetazydyna – oba mają status terapii dodanej w chorobie wieńcowej.

Trimetazydyna:

• Leczenie metaboliczne – poprawia funkcję pojedynczego kardiomiocytu

• Hamuje 3-KAT

• Zwiększa produkcję dehdrogenzay pirogronianowej

• Zmniejszenie zapotrzebowania na tlen

• Zmniejszenie produktów kwaśnych

• Zmniejszenie przeładowania wapniem

Trimetazydyna i β-adrenolityk:

1. Uzasadnienie naukowe

2. Skuteczność przeciwdławicowa

3. Ochrona mięśnia sercowego

4. Dowody na rzecz poprawy

Trimetazydynę można łączyć z każdym lekiem stosowanym w leczeniu choroby wieńcowej.

Trimetazydyna:

• Jest bardzo skuteczna w bólowej postaci choroby wieńcowej

• Przynosi kliniczne korzyści w leczeniu skojarzonym u chorych ze stabilną dusznicą bolesną

• Jest mało skuteczna w bezobjawowej chorobie niedokrwiennej, zwłaszcza przy prawidłowej frakcji wyrzutowej

• Działanie występuje przy utrzymującym się przepływie krwi, nawet upośledzonym (mięsień ogłuszony)

• Działanie nie występuje przy trwałym zamknięciu naczynia, niewydolnym krążeniu obocznym, rozlanym włóknieniu śródmiąższowym i zmniejszonej gęstości naczyń włosowatych (mięsień zamrożony)

Wykład 4 – ANTYBIOTYKOTERAPIA

POJĘCIA:
a) profilaktyka- przed operacją; każda choroba ma inne wytyczne w danym szpitalu. ! nie można stosować tego samego antybiotyku później w terapii!

b) terapia empiryczna –stosowanie antybiotyku, który najprawdopodobniej zadziała na patogen, który podejrzewamy jako czynnik etiol.
c) terapia celowana – antybiogram-> odpowiedni antybiotyk
!!! ważna jest penetracja antybiotyku; np.:
- do prostaty- kotrimoksazol (bispetol); ciprofloksacyna, lewofloksacyna;
-do kości: klindamycyna, kloksacylina, lewofloksacyna

d) terapia sekwencyjna- zamknięte warunki, hospitalizacja, 2-3 dni parenteralnie, potem doustnie podanie leku.

!!! Jak już dajemy antybiotyk to w odpowiednio DUŻEJ dawce !!!

BETA-LAKTAMY:

MUSI BYĆ STAŁE STĘŻ. ANTYBIOTYKU WE KRWI ; działają przez MIC (minimalne stężenie hamujące – najmniejsze stężenie środka bakteriobójczego wyrażone w mg/l, hamujące wzrost drobnoustrojów)
1. Penicylina benzylowa (G)

a) profilaktyka
b) terapia empiryczna:
- beztlenowce, Clostridium, Streptococcus pyogenes
- Dawkowanie: 2-4 mln j. iv co 4-6 h
często z klindamycyną 600 mg iv co 6-8 h
-Wsk.: róża, zgorzel gazowa, martwicze zapalenie powięzi, zakażenie miejsc operowanych

Bardzo mało toksyczna

c) celowana:
- beztlenowce j. ustnej, ropień Mózgu, tężec, kiła promienica
- działa na: -Neisseria meningitidis,
- Streptococcus pneumoniae
- Listeria monocytogenes
- Enterococcus faecalis
- Streptococus pyogenes
- Streptococcus viridans

2. Amoksycylina- gł. G(-)

a) emp.: p.o.- ostre zapalenie ucha środkowego i zatok nosowych, pozaszpitalne zapalenie płuc, zaostrzenie POChP, eradykacja H. pylori

b) cel.: - ZUM- Enterococcus faecalis; Streptococcus agalactiae

- profilaktyka bakteryjnego zapalenia wsierdzia przed procedurami stomatologicznymi, tonsillektomią itp., dot. pacjentów z wcześniejszym epizodem bakteryjnego zapalenia wsierdzia, zastawką mechaniczną, wadami wrodzonymi serca.

D: 2 g 2 h przed zabiegiem

! narastająca lekooporność

3. Ampicylina

1. emp.: - pozaszpitalne zapalenie płuc, D: 4x1g/d iv.

-bakteryjne ZOMR + wankomycyna i ceftriakson ( „+”= „w skojarzeniu z”)

1. cel.: - posocznica i zapalenie wsierdzia powodowane przez enterokoki
   - zakażenie wywołane Listeria monocytogenes

- ZUM- Enterococcus faecalis, Streptococcus agalactiae

Dopuszczalne jest dodawanie gentamycyny- tanie, rozszerzone spektrum

! narastająca lekooporność

1. Piperacylina

1. emp.: - NIE

2. cel.: Pseudomonas aeruginosa- zwł. rany pooparzeniowe; +sulbaktam(inh. beta-laktamów)= tazocin
   WYJATEK- ZOMR (lepiej penetruje ceftazydym i cefepim(cefalosporyna IV gen))

1. Kloksacylina

1. z wyboru: gronkowce metycylinowrażliwe, zakażenie UN, kości, stawów, wsierdzia, krwi

D: 4-6 x 1 g/d iv.

1. Amoksycylina + klawulonian

1. zakażenia pozaszpitalne – p.o.:
   - nawroty paciorkowcowego zap. gardła
   -ostre zap. ucha środkowego
   -ostre zap. zatok przynosowych
   - zaostrzenie POChP
   - zakeżenie skóry i tkanek miękkich (w tym po ukąszeniu!)
   - ZUM

2. zakażenia szpitalne

D: 3-4 x/d ( bardzo krótki T1/2)

Koniecznie podać probiotyki; zwłaszcza osobom ze zwiększoną podatnością na powikłania wyjałowienia p.pok. (Crohn, uchyłki etc.)

1. Tikarcylina + klawulonian

a) cel.: Stenotrophomonas maltophilia* zwł w oporności na kotrmioksazol.
+ aztreonam (gł. G(-), monobaktam)

D: 1,6-3,2 g co 6-8 h iv.

1. Ampicylina + sulbaktam

1. emp.: - stany zapalne miednicy mniejszej; + doksycyklina

- zakażenia dróg żółciowych

- zak. tk. miękkich

- zak. zw. z ukąszeniem

- zak. zw. ze stopą cukrzycową; + klindamycyna i ciprofloksacyna

1. cel.: Acinetopbacter baumanii w tym zap. płuc u chorych wentylowanych mechanicznie, posocznica

D: 6x3 g/ d iv. ( 2 g ampicylina + 1 g sulbaktamu)

1. Piperacylina + tazobaktam

1. emp.: - ciężkie poszaszpitalne zapalenie otrzewnej

- szpitalne zapalenie otrzewnej

- szpitalne zap. płuc

- gorączka neutropeniczna

- powikłane zak. tkanek miękkich, skóry

- powikłane ZUM

1. cel.: - Pseudomonas aeruginosa

D: 3-4 x 4,5 g/d iv.

CEFALOSPORYNY

1. Cefazolina (I gen) (przeciw gronkowcom, p/w G(-); ale NIE p/w beztlenowcom)

profilaktyka okołooperacyjna ; 1-2 g iv 0-30 min przed nacięciem

2.Cefuroksym (II gen)

zak. ucha, gardła, d.odd, d. moczowych, tk. miękkich

3. Ceftriakson: (III gen)
D: 1/d; (długi T1/2)

a) emp.: - zap. otrzewnej; + metronidazol

- zap. miednicy mniejszej; + metronidazol i doksycyklina

- ZOMR; + wankomycyna

- zakażenia szpitalne inne niż P. aeruginosa

b) cel.: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, G(-) pałeczki, borelioza

PREWENCJA PO UKĄSZENIU KLESZCZA: 1 x doksycyklina 200-300 mg (gdy brak objawów)

LECZYMY PACJENTA I OBJAWY jego, a nie wyniki badań, ( p/c p/w Borrelii FD: RZS, TRU, ŁZS, chłoniaki, białaczki i in.)- jeśli (+) IgM p/w Borrelii- zrób WB żeby potwierdzić.

4. Ceftazidim (III gen)- Pseudomonas aeruginosa

5. Cefoperazon (III gen)– zak. d. żółciowych

cefoperazon+ sulbaktam= sulperazon – zak. d. żółciowych, pęcherzyk ropny, kamica

6. Cefepim ( IV gen )

a) emp.: - gorączka neutropeniczna

- zap. płuc zwł. przy wentylacji mechanicznej

- ciężkie zap. otrzewnej

- ZOMR; + wankomycyna (profesor kazał w ramkę dać to dałam )

b) cel.: zak. przez G(-) pałeczki ; wg antybiogramu
D: 1-2 g co 8-12 h

AMINOGLIKOZYDY

- działają nie przez MIC, ale mają efekt poantybiotykowy

1. Gentamycyna

Wsk.: gronkowce, enterokoki, S. agalactiae- w skojarzeniu

2. Amikacyna

Wsk.: zak. G (-) przy ich oporności na gentamycynę

3. Tobramycyna – Pseudomonas aeruginosa

4. Netylmycyna : Pseudomonas aeruginosa, Serratia; zwł. u noworodków

Tox.: słuch, równowaga, nerki

wzrost wrażl.: po TK z kontrastem, u chorych leczonych p/cukrzycowo biguanidem (uszk. nerek.)

(teikoplanina, lek na ZOMR; glikopeptyd)- > uszk. nerek)

FLUOROCHINOLONY

1. Ciprofloksacyna

a) emp.: - odmiedniczkowe zap. nerek

- zaostrzenie POChP; + Beta-laktam

- zap. otrzewnej; + metronidazol (zwł. po wypadkach)

- zak. tk. miękkich

- zak. gruczołu krokowego

b) cel.: - pałki G (-)- antybiogram

- zak. protez st. przez gronkowce metycylinooporne; +RMP

- ZUM P. aeruginosa

- zak. p. pok. E. coli

Tox.: fotodermatozy (NIE solarium, słońce);

uszk. ścg. Achillesa- rozproszenie struktury tk. łącznej, zwł. u os. trenujących

2. Moksifloksacyna

Wsk.: pozaszpitalne zap. płuc ( u uczulonych na beta-laktamy), ciężko przebiegające schorzenia;+ ceftriakson i cefotkasym

Tox.: wątroba

1. Lewofloksacyna

a)emp.: - pozaszpitalne zap. płuc

- zaostrzenie POChP (WYJ.- Pseudomonas- NIE działa!)

- szpitalne zap. płuc

- zak. skóry i tk. miękkich

- przewl. zap. gruczołu krokowego

- zak. kości i stawów

b) cel.: … (nie zdążyłam zapisać, ściemniać nie będę )

Korbut: eradykacja H. pylori, gruźlica

MAKROLIDY

bakteriostatycznie

a) emp.: pozaszpitalne zap. płuc, atypowe zap. płuc, zak. ukł. odd. u uczulonych na beta-laktamy

b) cel.: -zap. płuc- Legionella pneumophila

- atypowe zap. płuc

- krztusiec

- M. avium (prątki saprofityczne)

- eradykacja H. pylori (klarytromycyna)

1. Klindamycyna

gł. G (+) , zwł. beztl.

Wsk.: -zak. tk. miękkich- gronkowcowe, paciorkowcowe- uczulenie na beta- laktamy

- S. pyogenes; + penicylina benzylowa

- zgorzel gazowa; + penicylina benzylowa

- zap. miednicy mniejszej; + gentamycyna

- zap. kości i szpiku

- zachłystowe zap. płuc i zakażenie okołozębowe czy alkoholicy; + fluorochinolon(ceftriakson)

2. Doxycyklina

Wsk.: - zap. miednicy mniejszej; + ampicylina i sulbaktam

- borelioza

- zoonozy inne ( tularemia, bruceloza)

3. Wankomycyna

Wsk.: - zak. gronkowcem MR(oporne na metycilinę)

- zak. enterokokiem opornym na penicylinę i ampicylinę

- Clostridium difficile- ciężkie zak. (oporne na metronidazol)

- G (+) jeśli nie można beta- laktamów

- przedop. ; przy wszczepieniu c. obcego

- nosiciele gronkowców opornych na inne leki

a) emp.: -ZOMR bakteryjne- pneumokoki penicylinooporne

- wkłucie centralne- zak. z nimi zw.
- gronkowce metycylinooporne

- Corynebacterium jejkeium zak. masywne

- bakteryjne zap. wsierdzia , gdy nie wiadomo jaka bakteria

- sztuczna zastawka wszczepiona w okresie ostatnich 12 mies.

4. Linezolid

wsk: - G (+)- skóra, tk. miękkie, płuca zak. szpit i pozaszp.

- enterokoki oporne na wankomycynę

INNE:

1.Kolistyna (polimyksyna E; bakteriobójcza)

a) iv. – ciężkie zak. G(-), sepsa, zap. płuc, ZUM

b) nebulizacja- zaostrzenie POChP oporne na inne

2. Rifampicyna (RMP, bakteriobójcza ansamycyna)

Wsk.: - gruźlica- skojarzone

- oporne G (+) ; zak. gronkowcowe mechanicznych zastawek serca i implantów ortopedycznych ; + wankomycyna i flukloksacylina

3. Kotrimoksazol**= trimetoprim + sulfametoksazol w stosunku 1:5

Wsk.: - odmiedniczkowe zapalenie nerek- terapia skojarzona

- ZUM- jeśli szpitalne to tylko w celowanej

- z wyboru: zap. płuc wyw. Pneumocystis carinii

- z wyboru- Stenotrophomonas maltophila

- profilaktyka przed zabiegami urologicznymi

- zak. PROSTATY

4. Metronidazol

beztlenowce, gł. G(-)

BDB. w SKOJARZENIACH

Wsk: - wtórne zap. otrzewnej; + cefalosporyny i ciprofloksacyna

- stany zapalne miednicy mniejszej; + ceftriakson

- zachłystowe zap. płuc; + beta- laktam (bez inhibitora!)

- zak. tkanek miękkich- beztlenowce prawdopodobnie, przewlekłe zmiany; zap. skórne, martwicze zap. powięzi i in;

- eradykacja H. pylori

Tox.: MÓŹDZEK-> zab. równowagi

KARBAPENEMY:

bakteriobójcze

Imipenem (b. nefrotox.); Meropenem; Erdapenem; Doripenem

wsk.: a) emp.: b. ciężkie zak.

b) cel.: ZOMR (pneumokokowe), szpitalne zap. płuc, powikłane zak. wewnątrzbrzuszne, powikłane ZUM

ograniczone zastosowanie: Enterobacteriaceae wytw. ESBL, Acinetobacter Baumanie, P. aeruginosa,

NIE: MRSA, E. faecium, S. maltophilia

ERADYKACJA H. PYLORI *** - antybiotyki, ale trzeba pamiętać, że potem oporność na nie być może:

metronidazol, wankomycyna; amoksycylina, lewofloksacyna

* G(-) bakteria o niskiej zjadliwości, wywołująca zak. oportunistyczne, wielolekooporna, w pierwszej 10 wyw. zak. wewnątrzszpitalne; wywołuje: zap. płuc, ZUM, zak. krwi; u immunokompetentnych latentne zap. płuc.

zakażenia wewnątrzszpitalne- po >24 h pobytu w szpitalu

**Sulfametoksazol – kompetycyjnie hamuje wykorzystanie kwasu p-aminobenzoesowego przez komórkę bakteryjną (jest on niezbędny do biosyntezy kwasu dihydrofoliowego), co w konsekwencji prowadzi do zahamowania jej wzrostu.
Trimetoprim – odwracalnie hamuje działanie reduktazy dihydrofolianowej (DHFR), będącej bakteryjnym enzymem uczestniczącym w przemianie kwasu dihydrofoliowego w kwas tetrahydrofoliowy.

***Leczenie pierwszego wyboru przeciwko Hp powinno być zatem następujące:

 amoksycylina 1,0 g 2 × dziennie

 metronidazol 0,5 g 2 × dziennie

 IPP (dawka standardowa) 2 × dziennie wszystkie leki przez 10–14 dni

Pseudomonas euruginosa: piperacylina, piperacylina +sulbaktam, tobramycyna, netylmycyna, ciprofloksacyna(ZUM)