Rozdział 13 – Nieopioidowe leki przeciwbólowe, leki przeciwgorączkowe i przeciwzapalne
•
nieopioidowe leki przeciwbólowe można podzielić na 2 podgrupy → wykazujące działanie również przeciwgorączkowe (jak
paracetamol) oraz takie, które wykazują również działanie przeciwzapalne (NLPZ)
LEKI PRZECIWGORĄCZKOWE
•
nie wszystkie leki obniżające temperaturę ciała klasyfikowane są jako leki p/gorączkowe – nie są więc nimi ani opioidy,
neuroleptyki, leki sedatywno-nasenne ani leki przeciwtarczycowe, jak też leki działające przyczynowo (np. antybiotyki w
zakażeniach bakteryjnych czy leki przeciwzimnicze w zakażeniach zarodźcami zimnicy)
•
klasyczne leki przeciwgorączkowe normalizują nastawę termostatu podwzgórzowego podwyższoną przez patologiczne czynniki
gorączkotwórcze (czynniki te nasilają biosyntezę prostaglandyn z grupy E – PGE1 i PGE2 – aktywując podwzgórzowy ośrodek
„zachowania ciepła”)
•
leki przeciwgorączkowe są bezskuteczne w przypadku fizjologicznego podwyższenia temperatury i gorączki obwodowej (występuje
ona np. u ludzi po zatruciu nitrozwiązkami aromatycznymi jak dinitrofenol, dinitrokrezol czy dinitronaftol – istotą tej gorączki jest
nadmierny rozpad glikogenu w tkankach, głównie w wątrobie, z następczym wzmożeniem przemiany cukrów i wytworzeniem dużej
ilości ciepła; objawy tej gorączki są znoszone przez neuroleptyki oraz specyficznego antagonistę wapnia – dantrolen, będący
również lekiem z wyboru w nadcieplności złośliwej)
•
gorączka jest odczynem obronnym organizmu, który indukuje wytwarzanie interferonu (od 39
o
C) i wyraźnie skraca czas trwania
choroby – stąd wysoką gorączkę powinniśmy zwalczać tylko w przypadku osób z obniżonym progiem drgawkowym (fizjologicznie
stan ten występuje u małych dzieci), osób u których gorączka prowadzi do znacznego dyskomfortu oraz chorych z chorobami układu
krążenia u których związane z gorączką odwodnienie i zaburzenia elektrolitowe mogą pogorszyć chorobę podstawową; stosowanie
leków p/gorączkowych w stanach, w których gorączka nie przekracza 39
o
C jest bezzasadne
Pochodne p-aminofenolu
•
acetanilid wykazuje działanie przeciwgorączkowe i przeciwbólowe, jednak ze względu na dużą toksyczność został zastąpiony
pochodną fenetydyny – fenacetynę (acetylofenetydyna); lek ten z kolei oprócz powodowania niedokrwistości hemolit5ycznej i
methemoglobinemii, odznacza się dużą nefrotoksycznością (zwłaszcza przy kojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym), wywołując
śródmiąższowe zapalenie nerek i martwicę brodawek nerkowych; ostatecznie do lecznictwa wprowadzony został czynny metabolit
fenacetyny – paracetamol (acetaminofen)
•
paracetamol działa przeciwgorączkowo i przeciwbólowo silniej od fenacetyny, jest też mniej od niej toksyczny – siła działania leku
odpowiada sile działania kwasu acetylosalicylowego; jest to jednak lek bardziej popularny ze względu na związek między
używaniem kwasu acetylosalicylowego a występowaniem zespołu Reye'a (encefalopatia z jednoczesnym stłuszczeniowym
zwyrodnieniem wątroby)
•
paracetamol nie wykazuje działania przeciwzapalnego – nie hamuje on na obwodzie syntezy prostaglandyn, a co za tym idzie nie
uszkadza przewodu pokarmowego, nie wywołuje astmy aspirynopochodnej i nie antagonizuje działania leków hipotensyjnych, a
także nie wpływa na agregację płytek krwi
•
paracetamol hamuje specyficzny izoenzym cyklooksygenazy – COX3
•
paracetamol może być stosowany u chorych z chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy, astmę oskrzelową i nadciśnienie tętnicze
– okoliczności te stanowią klasyczne przeciwwskazania do stosowania typowych NLPZ
•
paracetamol wykazuje brak interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi oraz synergizm w działaniu przeciwbólowym z doustnymi
opioidami (kodeina, dekstropropoksyfen etc)
•
przeciwbólowe działanie paracetamolu, choć ograniczone i wykazujące „efekt pułapowy” (efekt, w którym powyżej pewnej dawki –
w przypadku paracetamolu u dorosłych 1,0 grama – siła działania leku nie ulega już zwiększeniu) może być wykorzystane nawet w
chorobie zwyrodnieniowej stawów; pułapowe działanie przeciwbólowe jest charakterystyczne dla wszystkich nieopioidowych leków
przeciwbólowych
•
biologiczny okres półtrwania paracetamolu wynosi 2-4 h, z białkami krwi łączy się w 20-50%; wydalany jest w moczu, w
połączeniu z glukuronianem; wchłanianie ulega opóźnieniu w przypadkach upośledzenia czynności motorycznej i opróżniania
żołądka (gastroparezy) w napadach migreny (skuteczność w zwalczaniu bólów migrenowych zwiększają leki nasilające kinetykę
przewodu pokarmowego – np. metoklopramid) oraz w przypadkach cukrzycy
•
paracetamol podawany jest doustnie u dzieci głównie jako lek p/gorączkowy w dawkach 11 mg/kg mc (nie częściej niż co 4-6h), u
dorosłych w dawce 500-1000 mg (nie powinno się przekraczać dawki 4 g/24h)
•
działaniem niepożądanym jest hepatotoksyczność, występująca jednak głównie u osób z indukcją enzymów wątrobowych (CYP450)
po znacznym przekroczeniu dawek maksymalnych, u osób z już istniejącym uszkodzeniem wątroby, osób źle odżywianych lub po
bardzo dużym, samobójczym przedawkowaniu (jednorazowe przyjęcie 12-15 g leku); uszkodzenie wątroby jest następstwem
akumulacji N-acetylo-p-hydroksyfenylochinoiminy NAPQI – u małych dzieci, u których aktywność cytochromów nie jest w pełni
rozwinięta, NAPQI praktycznie nie powstaje, nie dochodzi więc do uszkodzenia wątroby nawet przy stosowaniu dawek większych
od zazwyczaj zalecanych
•
propracetamol to prolek paracetamolu, przeznaczony do stosowania pozajelitowego – w rzeczywistości jest to jego ester, który po
podaniu w formie soli sodowej ulega szybko przemianie do paracetamolu (z 1 g preparatu powstaje ok. 500 mg paracetamolu) – po
krótkotrwałym dożylnym wlewie stężenie paracetamolu w surowicy są przez godzinę prawie 3x większe niż stężenia po doustnym
podaniu równoważnej dawki paracetamolu.
Pochodne pirazolonu
•
wszystkie pochodne pirazolonu są inhibitorami cyklooksygenazy, dlatego wywierają działanie p/gorączkowe, p/bólowe i p/zapalne –
siła tych działań może jednak znacznie się różnić, toteż jedne z nich są stosowane p/gorączkowo (np. propyfenazon), inne p/zapalnie
(np. fenylbutazon), w końcu p/bólowo (np. metamizol, obdarzony również silnym działaniem p/gorączkowym); dodatkowo niektóre
Notatki z farmakologii – p/bólowe, p/gorączkowe, p/zapalne - NLPZ – made by Devitto
strona 1 z 6
mają silne działanie urikozuryczne (zwiększają wydalanie kwasu moczowego z moczem – azapropazon, fenylbutazon), przez co są
doraźnie stosowane w ostrych napadach dny
•
ze względu na mechanizm działania pochodne fenylpirazolonu należy zaliczać do NLPZ, nie mogą one jednak (ze względu na
działania niepożądane) być stosowane długotrwale, co przeciwstawia się klasycznym NLPZom, stosowanym nieraz przez wiele
miesięcy czy lat
•
pochodne pirazolonu są lekami przestarzałymi, o bardzo dużej toksyczności – te z nich, które są stosowane jako p/zapalne,
wywołują zgony częściej niż najniebezpieczniejsze z pozostałych klasycznych NLPZów (np. piroksikam)
•
fenylbutazon to lek o silnym działaniu p/zapalnym i p/bólowym; ze względu na znaczną toksyczność nie może być stosowany jako
lek przeciwgorączkowy; w chorobach reumatycznych oraz dnie jest stosowany ogólnie w stanach nagłych tylko wówczas, gdy
nieskuteczne są inne NLPZ, i to krótkotrwale (maksymalnie 2 tygodnie)
•
fenylbutazon dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, 98% leku łączy się z białkami surowicy, biologiczny okres półtrwania
jest bardzo długi i wynosi 50-65h; głównym metabolitem, o zbliżonej do leku aktywności jest oksyfenbutazon o jeszcze dłuższym
okresie półtrwania; metabolit ten ulega kumulacji, współuczestnicząc w działaniach terapeutycznych i niepożądanych
•
podstawowe działania niepożądane fenylbutazonu są identyczne jak działania innych NLPZ – uszkodzenia przewodu pokarmowego
(krwawienia, owrzodzenia, perforacje) oraz retencja sodu i wody; występują one jednak znacznie częściej niż w innych lekach
NLPZ; ponadto notowało się kończące się zgonami uszkodzenia szpiku z niedokrwistością aplastyczną i agranulocytozą
•
fenylbutazon nasila toksyczność metotreksatu, wypiera z białek hormony tarczycy; nie może być stosowany u dzieci poniżej 14 rż, u
dorosłych maksymalna dawka jednorazowa to 200 mg, dobowa 800 mg
•
metamizol wykazuje silne działanie p/bólowe, zwłaszcza po pozajelitowym stosowaniu soli sodowej, jednak udowodniono również
wstrząsy nie tylko po podaniu pozajelitowym, ale nawet doustnym; lek ponadto wykazuje potencjalne działanie mielotoksyczne
•
metamizol nie może być stosowany u kobiet w ciąży – u potomstwa takich kobiet stwierdzono blisko 10x częstszę występowanie
nerczaka dojrzałego (guz Wilmsa); u dorosłych lek stosowany jest doraźnie w dawkach 500 mg – 1g, pozajelitowo w dawce do 2,5g
•
propyfenazon to lek wprowadzony w celu zastąpienia aminofenazonu (aminopiryny); wykazuje słabe działanie p/bólowe
porównywalne do aminofenazonu, jednak lek ten jest bardziej bezpieczny (nie uszkadza szpiku); nie jest stosowany samodzielnie
(wchodzi w skład preparatów złożonych, głównie z paracetamolem i kofeiną – nie wykazano synergizmu propyfenazonu i
paracetamolu, kofeina zaś polepsza samopoczucie)
LEKI STOSOWANE W LECZENIU CHORÓB REUMATYCZNYCZNYCH
Niesteroidowe leki przeciwzapalne
•
duża grupa leków o 3 wspólnych cechach: identycznych podstawowych właściwościach farmakologicznych, podobnych
podstawowych mechanizmach działania, zbliżonych działaniach niepożądanych
•
wszystkie NLPZ działają p/gorączkowo, p/zapalnie i p/bólowo – mimo tego, nie wszystkie NLPZ mogą być stosowane p/bólowo,
gdyż w przypadku niektórych z nich działania p/bólowe zależą głównie od właściwości p/zapalnych (np. indometacyna nie może
być stosowana w bólach głowy)
•
mechanizm działania NLPZ polega na hamowaniu COX (kwas acetylosalicylowy i salicylany z wyjątkiem diflunisalu
nieodwracalnie, zaś większość odwracalnie) – enzymu uczestniczącego w przemianie kwasu arachidonowego do prostaglandyn,
tromboksanów i prostacyklin
•
istnieją co najmniej 2 izoenzymy COX – COX1 i COX2 – indukcję COX2 wywołują czynniki prozapalne i proonkogenne, stąd
zaczęto syntezę leków możliwie najsilniej hamujących aktywność COX2, działających wybiórczo → tym samym współcześnie
istnieją 3 grupy NLPZ:
◦
klasyczne (I generacji) → mają kilka do kilkudziesięciu razy większe powinowactwo do COX1 niż do COX2
◦
II generacji, o względnej selektywności w stosunku do COX2 → działają preferencyjnie na COX2, mają nieco większe
powinowactwo w stosunku do COX2 niż do COX1
◦
III generacji, selektywne → leki o 200 i więcej razy większym powinowactwie do COX2 niż do COX1
Miarą selektywności jest stosunek średnich stężeń hamujących COX2 do COX1 (IC
50
COX2 : IC
50
COX1) – im większa wartość,
tym mniejsza selektywność wobec COX2 i odwrotnie (w lekach I generacji współczynniki: ibuprofen < naproksen <diklofenak <
piroksikam < indometacyna – stąd ibuprofen jest uznawany za najbezpieczniejszy lek I generacji)
•
leki II generacji, których wartość IC
50
COX2 : IC
50
COX1 jest zasadniczo mniejsza od 1 obejmują etodolak, meloksikam, nabumetom
i nimesulid
•
leki III generacji są niemal całkowicie wybiórcze dla COX2 – są to celekoksib, rofekoksib, etorikoksib, waldekoksib, parekoksib
(jedyny do tej pory lek III generacji przeznaczony do podawania pozajelitowego) i lumirakoksib
•
zahamowanie aktywności COX nieuchronnie prowadzi do działań niepożądanych – główne dotyczą niekorzystnego wpływu na
przewód pokarmowy, zależny od hamowania biosyntezy PGE1 i PGI2 (działają one ochronnie na błonę śluzową przewodu
pokarmowego) → objawy ze strony przewodu pokarmowego możemy podzielić na częste, ale łagodne objawy dyspeptyczne
(nudności, uczucie ciężaru i dyskomfortu w nadbrzuszu), cięższe uszkodzenia górnej części przewodu (krwawienia, owrzodzenia i
perforacje – na te poważne bardziej narażeni są chorzy z przebytą chorobą wrzodową, co jest przeciwwskazaniem do korzystania z
NLPZ, osoby chore na RZS oraz osoby w podeszłym wieku) oraz uszkodzenia dolnego odcinka przewodu pokarmowego; wywołane
przez NLPZ uszkodzenia przewodu pokarmowego zależą od długości stosowania oraz wielkości dawek – im bardziej dawki te
zbliżają się do dawek maksymalnych, tym większe prawdopodobieństwo uszkodzenia przewodu pokarmowego
•
większość NLPZ I generacji to słabe kwasy z grupą karboksylową, co powoduje (ze względu na zasadowe środowisko komórki)
jonizację leku we wnętrzu komórki – to z kolei sprawia, że na pewien czas lek jest kumulowany w komórce (pułapka jonowa),
osiągając potencjalnie szkodliwe stężenia; po wchłonięciu i dotarciu do wątroby lek i jego czynne metabolity są wydalane z żółcią,
ponownie trafiając do przewodu pokarmowego i wywierając szkodliwe działanie (zjawisko typowe dla indometacyny i diklofenaku);
leki o wybiórczym powinowactwie do COX2 (koksiby) lub o większym powinowactwie do COX2 niż COX1 (meloksikam,
nabumeton, nimesulid) są pozbawione grupy karboksylowej lub nie podlegają krążeniu wątrobowo-jelitowemu przez co rzadziej
wywołują krwawienia, wrzody i perforacje przewodu pokarmowego
Notatki z farmakologii – p/bólowe, p/gorączkowe, p/zapalne - NLPZ – made by Devitto
strona 2 z 6
•
przy łącznym stosowaniu 2 leków NLPZ szczególnie łatwo dochodzi do uszkodzenia przewodu pokarmowego – uszkodzenia
występują również przy łącznym stosowaniu NLPZ i glikokortykosteroidów lub przy stosowaniu NLPZ u osób nadużywających
alkoholu
•
niemożliwym jest zmniejszyć częstość owrzodzeń po NLPZ za pomocą leków zobojętniających – leki te mogą najwyżej upośledzać
wchłanianie i zdolność terapeutyczną NLPZ, nie chronią jednak przed uszkodzeniami; podobnie antagoniści receptora H2 nie
zapobiegają wrzodom żołądka i dwunastnicy (leczą jednak wywołane przez NLPZ wrzody po ich odstawieniu)
•
inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol) skutecznie leczą wrzody żołądka i dwunastnicy pod
odstawieniu NLPZ
•
jedynym lekiem zapobiegającym wrzodom przy stosowaniu NLPZ jest analog PGE2 – mizoprostol; pełne działanie uzyskuje się
przy dawce 800 ug/dobę (4 razy dziennie po 200 ug), jednak w tej dawce lek wywołuje nieprzyjemne i nasilone biegunki
•
uszkodzenia dolnego odcinka przewodu pokarmowego dotyczą enteropatii z towarzyszącą utratą białka – po lekach I generacji
częstość wynosi 65%
•
kolejnym narządem uszkadzanym przez NLPZ są nerki (PGE2 i PGI1 są odpowiedzialne za prawidłowe przepływy w łożysku
nerkowym) – upośledzenie ich czynności prowadzi do retencji sodu i wody z następczymi obrzękami i skłonnością do nadciśnienia;
z leków I generacji najsłabsze działanie uszkadzające nerki ma sulindak oraz pochodne kwasu salicylowego i gentyzynowego
(długotrwałe działanie sprzyja jednak uszkodzeniom nerek – u osób w podeszłym wieku przeciwwskazane jest z tego powodu
używanie oksikamów I generacji)
•
wydalanie leku z moczem w postaci niezmienionej, co zachodzi w przypadku kwasu tiaprofenowego, może oprócz uszkodzenia
nerek przyczyniać się do zmian zapalnych dróg moczowych, zwłaszcza pęcherza moczowego – zapaleniu może towarzyszyć
zwłóknienie (30% przypadków przy kwasie tiaprofenowym), co powoduje konieczność usunięcia pęcherza i jego odtworzenia
•
NLPZ I generacji wykazują właściwości antyagregacyjne, szczególnie nasilone dla kwasu acetylosalicylowego (nieodwracalny
inhibitor COX1) – dlatego kwas acetylosalicylowy jest podstawowym lekiem zapobiegającym zawałowi serca oraz częściowym
napadom i udarom niedokrwiennym mózgu (kwas acetylosalicylowy w dawce 75 mg/dobę nie upośledza jeszcze biosyntezy PGE2 i
PGI2, tj. nie uszkadza przewodu pokarmowego, a jednocześnie hamuje syntezę tromboksanu); jednak działanie antyagregacyjne
nasila prawdopodobieństwo krwotoków i jest niebezpieczne u chorych otrzymujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe z grupy
pochodnych kumaryny; koksiby nie wpływają na agregację płytek krwi – rofekoksib i celekoksib mogą nawet zwiększać częstość
epizodów zatorowo-zakrzepowych
•
NLPZ I generacji mogą nasilać skurcze oskrzeli, a nawet wywoływać astmę aspirynopochodną – stąd astma oskrzelowa (i inne
choroby alergiczne) jest przeciwwskazaniem do stosowania NLPZ, zwłaszcza I generacji
•
ze względu na przemiany metaboliczne NLPZów, są one hepatotoksyczne – najbardziej diklofenak
•
NLPZ I generacji mogą wywierać działanie ototoksyczne, charakteryzujące się szumem w uszach lub upośledzeniem słuchu –
szczególnie silne działanie wywiera kwas acetylosalicylowy stosowany w dawkach p/bólowo-p/zapalnych (375 mg i więcej)
•
interakcje NLPZów:
◦
nie należy kojarzyć NLPZów między sobą
◦
nasilenie szkodliwego działania NLPZów na przewód pokarmowy przy jednoczesnym stosowaniu glikokortykosteroidów i
metotreksatu – kojarzenie NLPZ z metotreksatem może dodatkowo nasilać toksyczność tego ostatniego i zwiększać
niebezpieczeństwo uszkodzeń szpiku
◦
NLPZ hamują działanie leków moczopędnych oraz osłabiają działanie leków hipotensyjnych (zwłaszcza β-adrenolitycznych i
inhibitorów konwertazy angiotensyny)
◦
kwas acetylosalicylowy i większość NLPZ I generacji nasilają przeciwzakrzepowe działanie pochodnych kumaryny –
przestrzega się przed stosowaniem takich skojarzeń u chorych z planowanymi zabiegami kardiochirurgicznymi
◦
kojarzenie NLPZ I generacji z aminoglikozydami może prowadzić do zwiększonej oto- i nefrotoksyczności
◦
nie należy stosować NLPZ I generacji z fluorochinolonami ze względu na możliwość wystąpienia drgawek
Niesteroidowe leki przeciwzapalne I generacji – salicylany
•
kwas salicylowy ze względu na bardzo silne działanie drażniące stosowany jest wyłącznie miejscowo na skórę (w stężeniach
2-20%) w różnych stanach nadmiernego rogowacenia (wywiera działanie keratolityczne) oraz grzybicy paznokci; kwas salicylowy
wchłania się przez skórę nieuszkodzoną i w przypadku stosowania go na dużych powierzchniach może wywierać działanie ogólne, a
nawet powodować zatrucia
•
kwas acetylosalicylowy – w odpowiednio dużych dawkach lek ma wszystkie korzystne cechy NLPZ I generacji (działanie
p/bólowe, p/gorączkowe, p/zapalne), jednak ze względu na działania niepożądane obecnie nie używa się go jako leku p/zapalnego;
podobnie nie używa się jako leku p/gorączkowego u dzieci poniżej 12 roku życia (zagrożenie zespołem Reye'a) – w zamian
używany jest paracetamol lub ibuprofen
•
kwas acetylosalicylowy w dawkach 325-500 mg działa przeciwbólowo porównywalnie do paracetamolu – stąd doraźne stosowanie
kwasu acetylosalicylowego do znoszenia bólu musi się ograniczać do łagodnych i umiarkowanych bólów (ból głowy, ból po
ekstrakcji zęba etc)
•
kwas acetylosalicylowy wykazuje działanie przeciwpłytkowe – hamuje nieodwracalnie COX1 w pozbawionych jąder płytkach krwi,
uniemożliwiając wytwarzanie nasilających agregację tromboksanów – do skutecznego hamowania agregacji niezbędne jest
zniesienie aktywności 80% płytek, co uzyskujemy natychmiast po zastosowaniu dawki 375 mg i wyższej – stąd w zawale poleca się
możliwie jak najszybsze podanie jednorazowe dawki 375-500 mg (ze względu na skuteczność, bezpieczeństwo i niewielkie koszty
leku kwas acetylosalicylowy jest uważany za „złoty standard” leczenia antyagregacyjnego)
•
kwas acetylosalicylowy zmniejsza śmiertelność i częstość zawałów u chorych z niestabilną chorobą niedokrwienną serca, jak też
śmiertelność i częstość powtórnych zawałów u chorych z przebytym zawałem serca
•
kwas acetylosalicylowe wchłania się w żołądku i dwunastnicy – stosowanie droższych postaci dojelitowych jest tym samym
nieuzasadnione
•
benorylat to ester paracetamolowy kwasu acetylosalicylowego – 2 gramy tego leku stanowi ekwiwalent 1,15 g ASA i 970 mg
Notatki z farmakologii – p/bólowe, p/gorączkowe, p/zapalne - NLPZ – made by Devitto
strona 3 z 6
paracetamolu
Niesteroidowe leki przeciwzapalne I generacji – pochodne kwasu fenylooctowego
•
diklofenak należy do NLPZów I generacji, hamuje nieco silniej (4-6 razy) aktywność COX1 od COX2; lek ma silne działanie
p/zapalne i p/bólowe (choć działanie to ma charakter pułapowy – maksymalne działanie po podaniu pozajelitowym 75mg ma
odpowiadać 50mg petidyny, stawiając diklofenak w grupie najsilniejszych p/bólowo NLPZów, obok naproksenu i ketoprofenu)
•
diklofenak używany jest doraźnie (postacie doustne i pozajelitowe tj. czopki i roztwory do podawania domięśniowego lub
dożylnego) w zwalczaniu umiarkowanie silnych bólów (dna, bolesne miesiączki, bóle pooperacyjne), jak też długotrwale w
chorobach reumatycznych – po podaniu doustnym diklofenak ma ok. 50% biodostępności w następstwie tzw. efektu pierwszego
przejścia (lek wchłaniany jest do krążenia wrotnego i szybko metabolizowany w wątrobie, gdzie duża część ulega rozkładowi
jeszcze przed dotarciem do tkanek, co w niektórych przypadkach powoduje małe stężenie leku we krwi i słabsze niż zamierzone
działanie); okres półtrwania 1-2h, okres działania ok. 8 h
•
diklofenak ma typowe skutki uboczne dla NLPZów I generacji – charakterystyczne jest to, że często uszkadza wątrobę
•
przy długotrwałym stosowaniu zazwyczaj podaje się 75-100 mg diklofenaku dziennie, dobowa dawka maksymalna wynosi 150 mg
– tej samej dawki maksymalnej nie należy również przekraczać przy krótkotrwałym stosowaniu diklofenaku, niezależnie od drogi
podawania
•
zbliżone do diklofenaku właściwości mają alklofenak i fenklofenak
Niesteroidowe leki przeciwzapalne I generacji – pochodne kwasu indolooctowego
•
indometacyna to silny, niemal wybiórczy inhibitor COX1 o bardzo silnym działaniu p/zapalnym i p/bólowym – lek ten obok
azapropazonu najczęściej wywołuje uszkodzenia przewodu pokarmowego i zgody wśród NLPZ I generacji
•
indometacyna często wywołuje objawy ze strony OUN, w tym (co nietypowe dla NLPZ) bóle i zawroty głowy, uczucie znużenia,
zaburzenia słuchu ,a nawet depresje i stany splątania
•
indometacyna ze względu na silnie hamujące działanie na COX1 została wykorzystana do zamykania przetrwałego przewodu
tętniczego u wcześniaków – lek jest podawany dożylnie w 3 dawkach w ciągu 12-24 godzin; w przypadku anurii lub znaczniejszej
oligurii stosowanie leku przerywane jest do powrotu prawidłowej funkcji nerek
•
indometacyna jest stosowana również miejscowo (1% aerozol) w drobnych urazach, stanach zapalnych tkanek miękkich, ścięgen,
torebek stawowych itp.
•
acemetacyna to prolek indometacyny
•
sulindak – działa dopiero po przekształceniu w postać aktywną (siarczek) w wątrobie – sam lek ma długi okres półtrwania (8 h) w
odróżnieniu od siarczku (ok. 1,5 h); sulindak wydala się z moczem w postaci nieczynnych metabolitów, stąd ze wszystkich NLPZ I
generacji ten najrzadziej uszkadza nerki (choć z kolei może powodować odmienne zabarwienie moczu)
•
tolmetyna nie różni się zasadniczo od indometacyny – w przypadku jej ogólnego stosowania konieczna jest jednak obserwacja
obrazu krwi; lek wywołuje zaburzenia widzenia; miejscowo stosowana w postaci 5% żelu w drobnych urazach, stanach zapalnych
tkanek miękkich itp.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne I generacji – pochodne kwasu fenylopropionowego
•
ibuprofen ma najkorzystniejszy stosunek stężeń hamujących aktywność COX2/COX (wynoszący powyżej 2), jak też najrzadziej
powoduje uszkodzenie przewodu pokarmowego – lek ten z tego powodu preferowany jest w leczeniu chorób reumatycznych oraz
stosowany jest jako lek przeciwgorączkowy, nawet u dzieci (zalecany, gdy działanie ibuprofenu jest niewystarczające)
•
ibuprofen wykazuje silne działanie p/bólowe (silniejsze niż paracetamol lub kwas acetylosalicylowy), które może być wykorzystane
w umiarkowanych bólach (pooperacyjne, miesiączkowe etc) – maksymalne działanie p/bólowe występuje w dawce 400 mg
•
ibuprofen wykazuje synergizm z doustnie stosowanymi opioidami (np. kodeiną)
•
ibuprofen dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, uzyskując maksymalne stężenia w surowicy krwi między 1-2 godziną po
podaniu; nieco opóźnione, ale w dalszym ciągu zadowalające jest wchłanianie po podaniu doodbytniczym; lek jest bardzo silnie
związany z białkami osocza (ponad 95%), maksymalne stężenie w płynie maziowym uzyskuje po 7-8 godzinach (p/zapalne
działanie jest nieco opóźnione, ale utrzymuje się długotrwale); lek wydalany niemal w całości w postaci metabolitów
•
ibuprofen wywiera typowe dla NLPZ I generacji działania niepożądane – ze względu jednak na w miarę duże bezpieczeństwo i
skuteczność, lek ten powinien być lekiem I rzutu w leczeniu chorób reumatycznych (maksymalna dawka dobowa – 1,6g)
•
naproksen odpowiada siłą i czasem działania p/bólowego diklofenakowi; nie ma jednak tak korzystnego stosunku hamowania
COX2/COX1 i częściej uszkadza przewód pokarmowy niż ibuprofen (mniej więcej na poziomie diklofenaku)
•
naproksen dobrze i szybko wchłania się z przewodu pokarmowego – znacznie wolniej, choć nadal dobrze wchłania się po podaniu
doodbytniczym; po podaniu doustnym maksymalne stężen ia uzyskuje się po 2-4 h; lek bardzo silnie wiąże się z białkami surowicy
(>95%) i ma długi okres półtrwania (ok. 13 h) – wydala się w 70% niezmieniony
•
naproksen wywołuje typowe dla NLPZ I generacji działania niepożądane – zwrócić uwagę należy na to, iż lek odwracalnie hamuje
agregację płytek i nasila działanie kumaryn
•
naproksen stosowany jest w dawkach 250 mg 2-3 razy dziennie (jednarazowa dawka maksymalna to 500 mg); ponadto stosowany
jest miejscowo w postaci 10% żelu
•
oksaprozyna (uzyskująca pełny efekt przeciwzapalny dopiero w stanie stacjonarnym) oraz kwas tiaprofenowy reklamowane są
jako leki chondroprotekcyjne, jednak w rzeczywistości żaden NLPZ nie działa ochronnie na chrząstkę
•
kwas tiaprofenowy wywołuje uszkodzenia nerek oraz zapalenia pęcherza moczowego – stąd jest bezwzględnie przeciwwskazany u
chorych na jakiekolwiek choroby dróg moczowych
Niesteroidowe leki przeciwzapalne I generacji – pochodne kwasu fenamowego
•
do grupy tej należą kwas mefenamowy, kwas meklofenamowy i kwas niflumilowy – odznaczają się one silnym działanie
Notatki z farmakologii – p/bólowe, p/gorączkowe, p/zapalne - NLPZ – made by Devitto
strona 4 z 6
p/bólowym, które może być wykorzystywane zarówno w ostrych napadach dny, jak również w łagodzeniu innych umiarkowanych
bólów (menstruacyjnych, poekstracyjnych etc) – ze względu na swoją toksyczność nie powinny być stosowane długotrwale
(do 7 dni)
Niesteroidowe leki przeciwzapalne I generacji – oksikamy (pochodne kwasów enolowych)
•
z wyjątkie meloksikamu, będącego preferencyjnym inhibitorem COX2, leki tej grupy straciły na znaczeniu
•
przedstawicielami tej grupy są piroksikam, sudoksikam, izoksikam, tenoksikam
•
piroksikam i tenoksikam bardzo silnie hamują COX1 i odznaczają się dużą toksycznością – bardzo często uszkadzają przewód
pokarmowy (ustępują jedyn ie azapropazonowi i indometacynie) → mają bardzo długi okres półtrwania (50 i 72 h), przez co
wywołują retencję sodu i wody; do upośledzenia funkcji nerek dochodzi często u osób w zaawansowanym wieku (stosowanie tych
leków u takich osób jest przeciwwskazane)
NLPZ II generacji – preferencyjnie hamujące COX2
•
etodolak to pochodna kwasu piranokarboksylowego, nieco silniej hamująca COX2 niż COX1; lek szybko wchłania się z przewodu
pokarmowego, uzyskując maksymalne stężenie w 1 h, silnie wiąże się z białkami osocza (>95%), na skutek krążenia wątrobowo-
jelitowego ma długi okres eliminacji (7h)
•
etodolak działa urikozurycznie, wykazuje względnie silne działanie p/bólowe – po zastosowaniu dużej dawki (400 mg) łagodzenie
bólów pooperacyjnych utrzymuje się przez 6h
•
meloksikam pomimo przynależności do oksikamów silniej hamuje aktywność COX2 niż COX1 i różni się od nich krótszym
okresem półtrwania eliminacji (ok. 20h); bardzo dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego i dobrze przenika do objętych
procesem zapalnym stawów; lek jest niemal całkowicie metabolizowany – metabolity są w 50% wydalane z kałem, a w 50% z
moczem
•
meloksikam wywołuje typowe działania niepożądane, dodatkowo ze względu na wbudowaną w pierścień grupę sulfonamidową jest
bezwzględnie przeciwwskazany u osób uczulonych na sulfonamidy
•
w leczeniu chorób reumatycznych lek stosuje się raz na 24h w dawkach 7,5-15 mg
•
nabumeton to pochodna naftybutanonu, jest całkowicie pozbawiony aktywności – jest prolekiem wykazującego właściwe działanie
kwasu 6-metoksynaftylooctowego (6-MNA); nabumeton pozbawiony jest grupy karboksylowej, przez co nie podlega „pułapce
jonowej”, a 6-MNA nie wchodzi do krążenia wątrobowo-jelitowego
•
biologiczny okres półtrwania 6-MNA jest długi (23 h), ale metabolit ten jest całkowicie sprzęgany i wydalaniu z moczem ulega
jedynie 1% czynnej postaci; sprawia to, że nie tylko stosunkowo rzadko uszkadza przewód pokarmowy, ale też nerki
•
nabumeton stosowany jest w jednorazowej dawce dobowej 1 g (wyjątkowo 2 g)
•
nimesulid oprócz swojej aktywności hamowania COX (jest słabym inhibitorem COX w ogóle, preferencyjnie jednak hamującym
COX2), wykazuje również inhibicję w stosunku do metaloproteinaz (enzymy te odpowiadają za rozkład chrząstki stawowej w
procesie zwyrodnieniowym) oraz pośrednio hamuję fosfolipazę A2
•
nimesulid dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego oraz po podaniu doodbytniczym; okres półtrwania eliminacji wynosi 3h
•
nimesulid nie wpływa na agregację płytek krwi; działania niepożądane dotyczą głównie przewodu pokarmowego
•
nimesulid zawiera podstawioną grupę sulfonamidową i jest bezwzględnie przeciwwskazany u osób uczulonych na sulfonamidy
NLPZ III generacji – koksiby
•
z klinicznego punktu widzenia skuteczność NLPZ III generacji nie przewyższa skuteczności NLPZ I lub II generacji w objawowym
leczeniu chorób reumatycznych, jednocześnie zaś dane przemawiają np. za mniejszą skutecznością celekoksibu (czołowego
reprezentanta tej grupy) w łagodzeniu bólu po ekstrakcji zęba mądrości w porównaniu z ibuprofenem; ze względu na swoją cenę,
stosowanie koksibów jest uzasadnione wyłączne w tych przypadkach, kiedy zastosowanie klasycznych NLPZ jest ściśle
przeciwwskazane (czynna lub przebyta choroba wrzodowa, niewydolność serca, uczulenie lub nadwrażliwość na NLPZ II i III
generacji); leki te nie mogą być doraźnie stosowane jako leki p/gorączkowe lub p/bólowe (za wyjątkiem waldekoksibu, stosowanego
w zwalczaniu kolek nerkowych)
•
koksiby nie powinny być stosowane u osób otrzymujących kwas acetylosalicylowy jako lek przeciwpłytkowy – skojarzenie takie
niweluje korzyści płynące z ich zastosowania
•
celekoksib to wybiórczy inhibitor COX2 (powinowactwo do COX2 jest 375 razy większe niż COX1), dobrze, choć wolno
wchłaniający się z przewodu pokarmowego; pokarm nie wpływa na wchłanianie, jest ono natomiast zmniejszone przez środki
zobojętniające; celekoksib jest metabolizowany w wątrobie do nieczynnych metabolitów, okres półtrwania eliminacji wynosi 11h,
wydalanie następuje zarówno z kałem jak i z moczem
•
u osób w podeszłym wieku maksymalne stężenie celekoksibu i jego biodostępność są o 40-50% większe niż u osób młodych, jednak
uważa się, że nie zachodzi potrzeba modyfikowania dawkowania; upośledzenie czynności wątroby lub jej niewydolność w
marskości w istotny sposób zwiększają powyższe wartości i wymagają odpowiedniego zmniejszenia dawek
•
działania niepożądane celekoksibu są podobne do działań występujących po innych NLPZ – uszkodzenia przewodu pokarmowego
łącznie z ich najcięższymi formami, czyli krwawieniami, owrzodzeniami i perforacjami (przy krótkim podawaniu rzadziej niż
diklofenak czy ibuprofen, jednak przy dłuższym czasie podawania częstość uszkodzeń była zbliżona do tej przy ibuprofenie), ryzyko
uszkodzeń zwiększa się z przedłużającym się okresem przyjmowania leku a także przy innych czynnikach takich jak RZS, palenie
tytoniu, nadużywanie alkoholu, zaawansowany wiek, kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe, inne NLPZ oraz kwas
acetylosalicylowy w dawkach kardiologicznych
•
celekoksib nie wpływa na agregację płytek krwi; ponadto nie opisano występowania astmy aspirynopochodnej po stosowaniu
celekoksibu i innych koksibów (choć teoretycznie jest to możliwe – w badaniach zostało potwierdzone nasilenie syntezy LTC, stąd
mimo wszystko lek nie powinien być stosowany u chorych z astmą oskrzelową)
Notatki z farmakologii – p/bólowe, p/gorączkowe, p/zapalne - NLPZ – made by Devitto
strona 5 z 6
•
celekoksib jest sulfonamidem, więc nie może być stosowany u chorych z nadwrażliwością lub uczuleniem na sulfonamidy lub
związki siarki – ponadto, podobnie jak w przypadku innych sulfonamidów, istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji
anafilaktycznych po jego stosowaniu
•
celekoksib jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży, zwłaszcza w III trymestrze (przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego,
nadciśnienie płucne u noworodka)
•
wskazaniem do używania celekoksibu jest RZS oraz choroba zwyrodnieniowa stawów u osób u których nie można stosować
klasycznych NLPZ (w chorobie zwyrodnieniowej dawka wynosi 200 mg/dobę, w RZS 200-400 mg/dobę); lek nie powinien być
stosowany doraźnie jako środek p/bólowy – przy jednorazowym podaniu działanie nie jest proporcjonalne do dawki (brak różnic
pomiędzy dawką 100 a 400 mg) , nie przewyższa ono siły działania kwasu acetylosalicylowego podawanego w dawce 650 mg i nie
dorównuje skutecznością działaniu ibuprofenu w dawce 400 mg
•
rofekoksib, podobnie jak celekoksib należy do sulfonamidów, wybiórczością do COX2 jednak zdecydowanie go przewyższa
(powinowactwo do COX2 wyższe 800x niż do COX1); lek wchłania się niemal w całości z przewodu pokarmowego, uzyskując
maksymalne stężenia zazwyczaj w ciągu 2-3 h (pokarm nieco opóźnia wchłanianie, jednak nie wpływa na stężenie maksymalne i
biodostępność – biodostępność zmniejszają środki zobojętniające kwas solny); eliminacja rofekoksibu zachodzi głównie z moczem
(ok.72%) i kałem
•
interakcje rofekoksibu obejmują: nasilenie eliminacji rofekoksibu przez rifampicynę, nasilenie eliminacji midazolamu przez
rofekoksib, zwiększenie toksyczności metotreksatu i działania przeciwzakrzepowego kumaryn
•
działania niepożądane rofekoksibu oprócz typowych dla NLPZów uszkodzeń przewodu pokarmowego oraz upośledzenia czynności
nerek i wątroby, dotyczą również zwiększenia częstości epizodów zatorowo-zakrzepowych; w przeprowadzonych badaniach
rofekoksib częściej powodował występowanie zawałów serca w porównaniu z naproksenem (dawki dobowe 25 mg rofekoksibu i
większe zwiększają prawdopodobieństwo zawałów serca); ponadto jako pochodna sulfonamidowa może powodować różnego typu
reakcje anafilaktyczne (skurcze oskrzeli, objawy skórne) etc – przeciwwskazaniem są nadwrażliwości i uczulenia na sulfonamidy i
związki zawierające siarkę
•
rofekoksib używany jest do długotrwałego stosowania w chorobie zwyrodnieniowej stawów oraz RZS w dawkach dobowych
12,5-25 mg/dobę oraz w bolesnych miesiączkach w dawce 50 mg/24h (należy jednak pamiętać, że skuteczność jest co najmniej
równa skuteczności ibuprofenu w dawce 400 mg i naproksenu w dawce 550 mg, a rofekoksib jest lekiem drogim)
•
parekoksib jest prolekiem waldekoksibu, przeznaczonego do stosowania pozajelitowego jako lek p/bólowy m.in. w bólach
pooperacyjnych i w kolce nerkowej – niektórzy krytykują używanie parekoksibu w bólach pooperacyjnych ze względu na mogącą
występować oligurię i bezmocz; po zastosowaniu waldekoksibu opisano ciężkie zmiany skórne, łącznie z rumieniem
wielopostaciowym, złuszczającym zapaleniem skóry oraz potencjalnie zagrażającymi zespołami Stevensa-Johnsona i Lyela
Notatki z farmakologii – p/bólowe, p/gorączkowe, p/zapalne - NLPZ – made by Devitto
strona 6 z 6