FARMAKOLOGIA

WYKŁAD I

Leki:

• wyciągi zwierzęce (np. ludzka czysta insulina),

• pochodzenia roślinnego,

• związki syntetyczne.

Farmakologia jest oparta na allopatii (allopatia- sposób leczenia- podawanie leków przeciwnych w stosunku do objawów).

Objawy lecznicze- w leczeniu konkretnych zespołów chorobowych.

Cztery działania leków:

1. pobudzające- pobudza tkanki i narządy w granicach fizjologicznych.

2. drażniące- pobudza bardziej niż fizjologicznie.

3. hamujące- hamuje w granicach fizjologicznych.

4. porażające- hamuje bardziej niż w granicach fizjologicznych (np. morfina- objawy niepożądane: hamowanie ośrodka oddechowego. Prawidłowa dawka morfiny: do 30 mg- dawka jednorazowa, do 100 mg w ciągu doby. Wyższe dawki- działanie porażające na ośrodek oddechowy w pniu mózgu. Także inne opioidy porażają ośrodek oddechowy).

MECHANIZMY DZIAŁANIA LEKÓW:

1. Receptorowy.

Dla wielu leków są swoiste receptory (mechanizm działania morfiny- substancji wytwarzanej przez rośliny- receptor opioidowy RO w mózgu).

Morfina i inne opioidy pobudzają receptory opioidowe.

Lek agonista musi posiadać dwie właściwości, żeby pobudzić receptor:

1. właściwość łączenia się z receptorem- afinicję

2. aktywność wewnętrzna- po połączeniu się z receptorem musi uruchamiać system wtórnych przekaźników ( c AMP, fosfoinozytydy, jony wapnia, potasu i inne).

Lek antagonista- posiada tylko właściwość afinicji (nalokson i pochodne- antagonizm w stosunku do morfiny. Nalokson wiąże się z recepotrem opioidowym, nie ma aktywności wewnętrznej, więc nie wpłynie na układ przekaźników II rzędu. Blokuje zatem receptory, morfina nie może działać, zatrucia morfiną leczy się naloksonem.

2. Chelatowanie:

Lek wiąże się z substancją czynną biologicznie, np.

• EDTA stosuje się w zatruciach ołowiem: EDTA + Pb → komlpeks w którym ołów jest nieczynny.

• Deferroksamina + Fe → kompleks wydalany z organizmu ( stosuje się w odmianie marskości wątroby ze spichrzaniem żelaza).

• Penicylamina + Cu

3.

np. mannitol- podawany dożylnie ( 20- 30 g). Jest to bardzo czynny osmotycznie związek, który nie przechodzi przez włośniczki do komórek i tkanek. W łożysku naczyniowym powoduje wzrost ciśnienia osmotycznego. Następuje silny efekt diuretyczny. Mannitol stosuje się w dwóch sytuacjach: w obrzęku mózgu ( szybki spadek ciśnienia śródczaszkowego w wyniku diurezy) i w ostrych zatruciach. Nie wolno go stosować natomiast w stanach obrzękowych ( niewydolność serca, marskość wątroby, bo ciśnienie hydrostatyczne jest bardzo podwyższone, mannitol jeszcze bardziej by je podwyższył.

4. Leki alkalizujące

Al.(OH)₃ - powoduje wzrost pH, ma też działanie ściągające. Jedna molekuła wodorotlenku glinu łączy się z 3 molekułami kwasu solnego i powstaje chlorek aluminium i woda.

NLP- LEKI ASPIRYNOPODOBNE

Trzy podstawowe działania:

1. Przeciwzapalne.

2. Przeciwbólowe.

3. Przeciwgorączkowe.

Jest to bardzo heterogenna pod względem chemicznym grupa leków. Leki poszczególnych grup różnią się efektami leczniczymi, efektami niepożądanymi i toksycznością.

Pierwszymi lekami wprowadzonymi do lecznictwa były salicylany. Z kory wierzby wyizolowano glikozyd salicynę - w nim kwas salicylowy. Pierwszym salicylanem, obecnie już nie stosowanym był salicylan sodowy. Wcześniej została zsyntetyzowana aspiryna (kwas acetylosalicylowy)

Kwas acetylosalicylowy

Pochodna kw.salicylowego (o-hydroksybenzoesowego)

Jako składnik przeciwbólowy znajduje się w wielu mieszankach.

Aspiryna działa silnie przeciwzapalnie. Mechanizm tego działania:

W błonie komórkowej znajdują się fosfolipidy. Pod wpływem bodźców szkodliwych są one uwalniane z błon za pomocą fosfolipaz (A₂, C, D). Uwalniany jest kwas arachidonowy

KWAS ARACHIDONOWY

Cyklooksygenaza (COX)

ENDONADTLENKI (PGG₂, PGH₂)

(bardzo duża toksyczność, silne działanie

utleniające, krótki okres półtrwania)

PGI- bardzo silnie rozszerza naczynia krwionośnie i hamuje agregację płytek

PGI

Synteza TX

E₂, D₂, F_2α

TXA₂ (silnie kurczy naczynia krwionośne,

Silnie agreguje płytki krwi)

Małe dawki aspiryny - 75- 150 mg 1 raz dziennie- działanie przeciwmiażdżycowe

Przeciwzapalnie działają dawki 3- 5 g.

Małe dawki nie hamują syntezy PGI, tylko syntezę TXA₂

E₂ - silnie rozszerza naczynia krwionośne

D₂, F_2α - aktywacja granulocytów obojętnochłonnych, monocytów, limfocytów, makrofagów, wzrost syntezy i uwalniania cytokin (TNFα, Il-1, 2, 6- gromadzą się w miejscu zapalenia leukocyty, makrofagi jako odpowiedź ustroju na zmiany zapalne)- czynników prozapalnych.

D₂, F_2α - także bardzo silnie kurczą mięsień macicy, zwłaszcza ciężarnej- wzmożenie akcji porodowej.

Istnieją dwie różne cyklooksygenazy:

1. Konstytutywna COX I- wykazuje stałą aktywność.

2. COX II - indukowana czynnikami uszkadzającymi.

Większość leków hamuje obie COX. Najnowsze jednak o wiele silniej hamują COX, znacznie mniej objawów niepożądanych.

Najsilniejszymi lekami przeciwzapalnymi są glikokortykoidy- hamują aktywność fosfolipaz.

Druga droga przemian kwasu arachidonowego prowadzi do powstania leukotrienów:

Lipooksygenaza

Leukotrieny:

A₂ → B₄

↓

C₄

↓

D₄

↓

E₄

Leukotrieny:C₄, D₄, E₄ powodują skurcz naczyń krwionośnych i oskrzeli.

Astma poaspirynowa (bo ↑ syntezy leukotreinów i ↓ syntezy PGI)

B₄- bardzo silnie nasila syntezę i uwalnianie cytokin.

Pierwsze leki antyleukotrienowe- blokują receptory leukotrienowe głównie w oskrzelach (MONTELUKAST)

ZILEUTON- hamuje syntezę leukotrienów na etapie przejścia od leukotrienu A₂ do innych leukotrienów.

Trzecia droga przemian kwasu arachidonowego:

Kwas arachidonowy → EDHF ( czynna pochodna z naczyń, hiperpolaryzująca, rozkurczowo)

Czwartą drogą przemian kwasu arachidonowego są jego przekształcenia do izoprostanów:

Kwas arachidonowy

Nieenzymatyczne utlenianie toks. Analog. Prostaglandyny F_2α

Izoprostany (bardzo silnie kurczą naczynia krwionośne,

Powodują silną agregacje płytek- „zepsute prostaglandyny'')

Punkt uchwytu niesteroidowych leków przeciwzapalnych ( NLP):

• Działanie przeciwzapalne- blokowanie cyklooksygenazy tam, gdzie toczy się zapalenie.

• Przeciwbólowe- zwłaszcza w bólach spowodowanych procesami zapalnymi (spadek liczby czynników prozapalnych): bóle głowy, kości, stawów, zębów, bolesne krwawienia miesiączkowe. Słabo hamują natomiast centra bólowe w OUN.

• Przeciwgorączkowe- hamują syntezę prostaglandyn w ośrodku termoregulacyjnym. Pirogen wydzielany przez bakterie, bodźce uszkadzające wpływa na ten ośrodek tylko w obecności PG (gł.PGF2α).

• Nie działają w bólach trzewnych.

Są lekami pierwszego rzutu w RZS i wszystkich stanach zapalnych układu kostno- szkieletowego.

Działają profilaktycznie w miażdżycy ( u mężczyzn po 40 roku życia)

........................... rzadziej rak jelita grubego, gdy zażywali aspirynę.

Dawkowanie aspiryny:

Przeciwbólowo: 0,5- 1 g co 6- 8 godzin

W RZS 3 x na dobę ( 3- 5 g- dawka dobowa)

Objawy niepożądane:

• zmiany zapalne śluzówki żołądka i dwunastnicy ( u 15% chorych)- dyspepsja, nudności, biegunki. Owrzodzenia występują u 0,5- 1 % chorych.

• Uszkodzenie ukrwienia i czynności nerek, bo PG są niezbędne do prawidłowej czynności nerek, gdy stosuje się NLP, wtedy nie działają tiazydy i diuretyki pętlowe.

Zespół Bartera- przerost aparatu przykłębuszkowego: hiperreninemia, hiperaldosterinizm, hipokaliemia, brak reakcji skurczu naczyń na angiotensynę. W tym zespole stosuje się NLP.

Długie stosowanie NLP powoduje uszkodzenie wątroby, uszkodzeni szpiku. Nie wolno stosować u dzieci poniżej 12 roku życia, gdyż można wywołać zespół Reya - gwałtowną niewydolność wątroby i encephalopatię

Pszczelarze nie reagują na ukąszenie pszczoły alergicznie, ale po zażyciu prze nich NLP, przy użądleniu następuje gwałtowna reakcja alergiczna.

We wstrząsie anafilaktycznym należy podać podskórnie adrenalinę , dożylnie glikokortykosterydy

4

---