IMMUNOPATOLOGIA

RODZAJE SWOISTEJ ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ:

• humoralna -

• produkcja swoistych przeciwciał,

• zadaniem swoistych przeciwciał jest poszukiwanie Ag,

• ważna w infekcjach bakteryjnych,

• komórkowa -

• główna rola przypada limfocytom Tc,

• ważna odpowiedz w eliminacji z organizmu:

• komórek zakażonych wirusami,

• komórek nowotworowych.

ETAPY ODPOWIEDZI HUMORALNEJ I KOMÓRKOWEJ:

• faza indukcji- rozpoznanie antygenu

• limfocyt kooperuje z komórką APC,

• limfocyt wiąże Ag zaczyna

• proliferować

• różnicować się w komórkę efektorową

• faza efektorowa- eliminacja Ag

• komórki efektorowe odpowiadają na Ag:

• limfocyty B uwalniają przeciwciała,

• limfocyty T bezpośrednio łączą się z atakowaną komórką i ją niszczą,

• Podstawową komórką odpowiedzi immunologicznej typu humoralnego jest limfocyt B

• Po stymulacji Ag limfocyt B przekształca się w plazmocyta, który produkuje i wydziela swoiste przeciwciała

LIMFOCYT B ROZPOZNAJE ANTYGEN:

• bezpośrednio,

• pośrednio z udziałem limfocytów Th2

ROZPOZNANIE ANTYGENU PRZEZ LIMFOCYTY B:

• limfocyt B rozpoznaje Ag za pomocą receptora BCR

• rozpoznaje Ag bezpośrednio z udziałem limfocytów Th

• po stymulacji limfocyty B zaczynają proliferować (proliferacja klonalna)

• limfocyty B przekształcają się w procesie transformacji blastycznej w komórki plazmatyczne,

• część poudzonych limfocytów B ulega przekształceniu w komórki B pamięci immunologicznej,

• powstałę przeciwciała poszukują Ag , wiążą go w kompleks immunologiczny

RODZAJE ODPOWIEDZI HUMORALNEJ:

• pierwotna

• po pierwszym kontakcie z Ag,

• dominują przeciwciała IgM

• wtórna

• powstaje po kolejnym kontakcie z tym samym Ag,

• dominują przeciwciała klasy IgG,

• przeciwciała te mają większe powinowactwo do Ag,

• odpowiedź powstaje szybko i dłużej się utrzymuje.

FAZY ODPOWIEDZI TYPU HUMORALNEGO:

• faza utajenia (opóźnienia):

• od momentu kontaktu z Ag do chwili pojawienia się przeciwciał,

• po kolejnym kontakcie z tym samym Ag faza utajenia ulega skróceniu.

• faza wzrostu:

• rośnie poziom przeciwciał aż do osiągnięcia wartości max

• po ponownym kontakcie z tym samym Ag rośnie szybciej, a miano przeciwciał osiąga większą wartość,

• faza Plateau:

• ilość przeciwciał pozostaje na tym samym wysokim poziomie,

• po ponownym podaniu Ag faza ta ulega wydłużeniu

• faza spadku (poziomu przeciwciał):

• jeśli nie ma stymulacji Ag to obniża się poziom przeciwciała

• po ponownym podaniu Ag faza ta ulega wydłużeniu

PRZECIWCIAŁA:

• to grupa białek o określonej swoistości,

• należą do dużej grupy białek nazywanych immunoglobulinami.

BUDOWA:

Monomer składa się z :

• 2 łańcuchów ciężkich (H) tej samej klasy,

• 2 łańcuchów lekkich (L) tego samego rodzaju

U góry N-końce, na dole C-końce.

Łańcuch cięzki decyduje o przynależności przeciwciał do określonej klasy immunoglobulin.

• IgM - μ

• IgA - α

• IgG - γ najwięcej w surowicy

• IgD - δ mało

• IgE - ε mało

Poszczególne klasy immunoglobulin różnią się:

• budową

• funkcjami

Łańcuch lekki (L) decyduje o przynależności immunoglobulin do typu:

• κ (kappa)

• λ (lambda)

U człowieka stosunek κ / λ jest równy 1,5.

IMMUNOGLOBULINY MOGĄ WYSTĘPOWAĆ W FORMACH:

• monomerycznych : IgG, IgA, IgD, IgE

• polimerycznych :

• dimer

• trimer

• tetramer (sIgA sekrecyjne na błonach śluzowych - w zależności od środowiska)

• pentamer - IgM

formy przestrzenne mają łańcuch J. Najwięcej: IgG, IgM, IgA,( IgD, IgE- ilości śladowe)

WSYTĘPOWANIE IMMUNOGLOBULIN:

• w surowicy - wszystkie klasy,

• na błonach śluzowych - sIgA,

• na powierzchni limfocytów B - IgD, IgM.

ODCINKI ZMIENNE ŁAŃCUCHÓW:

W łańcuchu H i L można wyróżnić odcinki:

• V zmienne (variable) - ok. 25-30 % łańcucha - tymi miejscami łączą się one z Ag, różnią się one składem aminokwasowym, decydują o swoistości p/c

• C stałe (constans) - ok. 66-75 % łańcucha - mają stały skład aminokwasowy.

DOMENY ŁAŃCUCHA CIĘŻKIEGO - MIEJSCA ZWIĘKSZONEJ AKTYWNOŚĆI (kształt pętli):

• V_H

• C_H1

• C_H2

• C_H3

DOMENY ŁANCUCHA LEKKIEGO :

• V_L (w części zmiennej)

• C_L (w części stałej)

LOKALIZACJA I ROLA DOMEN:

• V_{H ,} V_L - miejsce wiązania antygenu, przestrzennie dopasowany do epitopu

• C_H1 , C_L - stabilizacja wiązania Ag-Ab

• C_H2 - aktywacja dopełniacza

• C_H3 - cytofilność (wiązanie się przeciwciał z różnymi komórkami)

REGION ZAWIASOWY:

• mają immunoglobuliny klasy : IgG, IgA, IgD

• przeciwciała mogą zmieniać kąt rozwarcia ramion (ułatwia wiązanie się do epitopów antygenów)

Enzym papaina dzieli cząsteczkę przeciwciała na fragmenty:

• Fab - fragment wiążący antygen

• Fc - fragment krystalizujący, tnie poniżej regionu zawiasowego, wiązanie się z różnymi komórkami, do dopełniacza i aktywacja go

ROLA FRAGMENTU Fab:

• wiąże epitopy Ag- zawiera paratop

• stabilizuje wiązanie Ag - Ab

• decyduje o swoistości

PARATOP:

• to część p/c, która bezpośrednio wiąże się z epitopem Ag

• przestrzennie do pasowany do epitopu Ag

ROLA FRAGMENTU Fc:

• aktywuje dopełniacz (Ch2)

• wiąże p/c do powierzchni różnych komórek, ta cecha to cytofilność p/c (Ch3) mogą się wiązać z Ag,

• decyduje o transporcie p/c przez łożysko (Ch3)

• reguluje katabolizm przeciwciał (Ch3)

RECEPTORY DLA PRZECIWCIAŁ:

• receptory dla IgG na neutrofilach ułatwiają proces fagocytozy,

• receptory dla IgE mają komórki tuczne i bazofile, ważne w reakcjach alergicznych

TRANSPORT IMMUNOGLOBULIN PRZEZ ŁOŻYSKO:

• u człowieka przez łożysko przechodzą tylko p/c klasy IgG,

• na komórkach łożyska są receptor Fc dla p/c klasy IgG matki.

STĘŻENIE IMMUNOGLOBULIN ZALEŻY OD:

• wieku,

• płci,

• środowiska

REGULACJA KATABOLOZMU IMMUNOGLOBULIN:

Część immunoglobulin ma stały katabolizm - IgA, IgM.

Katabolizm IgG jest zależna od stężenia:

• prawidłowy 23 dni,

• gdy stężenie jest obniżane, katabolizm jest zwolniony.

IgA:

• organizm wytwarza ich najwięcej,

• dużo na błonach śluzowych mało w surowicy,

• są 3 formy

• monomeryczne IgA,

• dimeryczne, trimeryczne sIgA -

• ma on fragment sekrecyjny SC,

• łańcuch J, który spina oba monomery,

• powstaje w grudkach limfatycznych pod błonami śluzowymi.

Podział:

- wolne

- wydzielnicze (sIgA)

POWSTAWANIE sIgA:

• synteza i polimeryzacja IgA,

• wydzielanie (IgA)₂

• wiązanie się (IgA)₂ z receptorem plgR

• endocytoza

• transcytoza

• egzocytoza - uwalnianie s-IgA

ROLA FRAGMENTU SEKRECYJNEGO SC:

• umożliwia transport IgA na powierzchnię śluzówki,

• stabilizuje i ochrania IgA przed enzymami proteolitycznymi

IgA w surowicy:

• 80-90 % to forma monomeryczna,

• reszta to dimery i trimery i tetramery,

• w klasie IgA są podklasy IgA1 i IgA2: IgA1 w surowicy- 80-90%, IgA1, IgA2- wydzieliny (po 50%), IgA2 oporne na enzymy proteolityczne- przewód pokarmowy

IgD:

• dużo na powierchni limfocytów B dziewiczych,

• forma monomeryczna,

• ma bardzo długi region zawiasowy,

• w surowicy w ilościach śladowych

IgE:

• monomeryczna,

• bierze udział w degranulacji komórek tucznych i bazofili,

• wysokie stężenie u alergików.

IgG:

• monomeryczna,

• w surowicy jest jej najwięcej,

• przechodzi przez łożysko,

• ma podklasy G1 - G4

IgM:

• występowanie:

• na powierzchni limfocyta B

• w surowicy

• jest pentamerem, heksamer (5% osocze), monomer (b. mało)

• wiązanie Ag-p/c

• wiązanie wodorowe:

przeciwciało antygen

O - - - - - - - H --------------------O

N - - - - - - -H --------------------N

• elektrostatyczne:

- +

- +

• van der Waalsa:

- ↔ + - ↔ +

+ ↔ - + ↔ -

• hydrofobowe :

P/c | Ag

usunięcie wody

CECHY PRZECIWCIAŁ:

• swoistość,

• wartościowość,

• powinowactwo,

• zachłanność (awidność)

SWOISTOŚĆ P/C:

• wynika z konfiguracji przestrzennej części zmiennych łańcuchów

• część zmienna immunoglobuliny odpowiada za to z jakim epitopem (determinantą) Ag się wiąże

• części zmienne p/c są różne dla p/c wiążących różne epitopy

Wiązanie p/c z Ag wynika z konfiguracji przestrzennej ich części zmiennej i kształtu determinant Ag.

REAKCJE Ag - P/c

• reakcja swoista - antygen uczulający

• reakcja krzyżowa - wspólny epitop Y

X Y Z

surowica surowica brak

rozpoznaje rozpoznaje rozpoznania

go częściowo tylko wspólny

epitop Y

• areaktywność - brak reakcji, brak wspólnych epitopów.

WARTOŚĆIOWOŚĆ PRZECIWCIAŁ:

• to liczba miejsc wiążących Ag jakie ma przeciwciało

• monomer jest 2-wartościowy (IgG, IgD, IgE, IgA),

• dimer jest 4-wartościowy (IgA),

• pentamer jest 10-wartościowy (IgM).

POWINOWACTWO PRZECIWCIAŁ:

• to siła wiązania pojedynczej determinanty antygenowej przez pojedynczy parotop

• dobre dopasowanie - silne przyleganie - słabe odpychanie,

• złe dopasowanie - silne odpychanie - słabe przyciąganie.

Wśród p/c o tej samej swoistości mogą być p/c różniące się powinowactwem (dopasowaniem)

ZACHŁANNOŚĆ (AWIDNOŚĆ PREZCIWCIAŁ)

• To siła wiązania wielodeterminantowego Ag przez swoiste p/c.

HETEROGENNOŚĆ IMMUNOGLOBULIN:

Immunoglobuliny mają 3 różne rodzaje markerów antygenowych:

• izotypowe,

• allotypowe,

• idiotypowe.

MARKERY IZOTYPOWE:

• różnice w budowie łańcuchów ciężkich i lekkich.

• Decydują o podziale immunoglobulin na :

• klasy i podklasy,

• typy.

• Zjawisko izotypii występuje w surowicy każdego zdrowego człowieka - proces fizjologiczny.

MARKERY ALLOTYPOWE

• zależne są od obecności różnych aminokwasów w części stałej łańcuchów H i L

• uwarunkowane są genetycznie i dziedziczą się zgodnie z prawami Mendla

• mogą być przyczyną immunizacji w następstwie:

• przetoczeń krwi

• przeszczepów allogenicznych

• ciąży

• odmiany allotypowe tworzą układ grupowy białek surowicy

MARKERY IDIOTYPOWE

• są to różnice w budowie części zmiennej łańcuchów polipeptydowych

• decydują o swoistości przeciwciał

• przeciwciała mające tę samą swoistość mają takie same markery idiotypowe

ROLA PRZECIWCIAŁ

• wiążąc antygen neutralizują drobnoustroje

• uczestniczą w cytotoksyczności zależnej od przeciwciał (ADCC)

• aktywują dopełniacz

• uczestniczą w reakcjach alergicznych

• uczestniczą w chorobach autoimmunizacyjnych

• indukują immunofagocytozę

SYNTEZA PRZECIWCIAŁ

• układ odpornościowy jest zdolny do odpowiedzi na nieograniczoną liczbę antygenów

Teoria Burneta - teoria selekcji klonalnej z 1959 r.

• w organizmie istnieje olbrzymia liczba klonów limfocytów gotowych do reakcji z różnymi antygenami

• organizm może wytworzyć ponad 10 miliardów różnych przeciwciał i to jest wystarczające do rozpoznania praktycznie każdego antygenu

Cząsteczka przeciwciała kodowana jest genetycznie.

Przyczyna zmienności przeciwciał leży w organizacji genów odpowiedzialnych za syntezę p/c

KAŻDY ŁAŃCUCH IMMUNOGLOBULINY KODUJĄ ODRĘBNE GENY:

• łańcuch ciężki (H) - chromosom 14

• łańcuch lekki (L)κ - chromosom 2

• łańcuch lekki (L) λ- chromosom 22

Geny, które kodują Ig mają budowę nieciągłą:

- egzony, introny- podlegają procesowi transkrypcji

- następnie introny są usuwane przez cięcie i ma miejsce składanie genu (splicing).

Łańcuch ciężki kodują 4 grupy genów:

• V - koduje część zmienną

• D - koduje część zmienną

• J - koduje część zmienną

• C - koduje część stałą

Łańcuch lekki kodują 3 grupy genów:

• V - koduje część zmienną

• J - koduje część zmienną

• C - koduje część stałą

Źródła różnorodności przeciwciał:

• zmienność rekombinacyjna

• zmienność na złączach

• mutacje

Zmienność rekombinacyjna

• kiedy w organizmie rożnicują się limB, następuje w ich jądrze formowanie ostatecznego genu dla łańcucha ciężkiego,

• gen dla łańcucha ciężkiego powstaje na drodze rekobminacji genów V,D,J,C

• genów V jest ponad 100

• D - kilkadziesiąt

• J- kilka

• C- tylko 5 - tyle ile jest klas Ig

Aby powstał gen dla łańcuch H muszą się do siebie zbliżyć na drodze rekombinacji:

- jeden gen V (spośród wielu)

- jeden gen D

- jeden gen J

- jeden gen C

Łączenie genów:

• 1 z genów D z genem J ; D+J=DJ

• w następnym etapie geny DJ łączą się z 1 genem V;

DJ+V=VDJ (nie może dojść do bezpośredniego połączenia genów V i J )

• łączenie się genów V oraz DJ w prekursorach lim B nie jest całkowicie przypadkowe

• preferowane są geny leżące bliżej siebie, dotyczy to genów D i J oraz V i J

• proces rekombinacyjnego łączenia się różnych genów katalizuje enzym rekombinaza

• enzym rekombinaza rozpoznaje sekwencje sygnałowe leżące przy każdym genie

Dzięki temu, że geny V, D, J istnieją w wielu wariantach w genomie, to ich przypadkowe łączenie w drodze rekombinacji zwiększa możliwość kombinacji.

Każdy gen uczestniczący w kombinacji ma sekwencje sygnałowe:

• od strony proksymalnej jest heptamer (7)

CACAGTG

7 9

• od strony dystalnej jest monomer (9)

ACAAAAACC

Heptamer od nonomeru oddziela wstawka (2 rodzaje) :

- 12 nukleotydowe 7 12 9

- 23 nukleotydowe 7 23 9

Zasada rekombinacji (zasada 12-23)

Sekwencje sygnałowe łączą się tylko wtedy gdy:

- w jednej jest wstawka 12

- w drugiej jest wstawka 23-nukleotydowa

12 łączy sie z 23

Wstawki sygnałowe genów:

• gen V po stronie 3 prawej ma wstawkę 23 nukleotydową V-23

• gen J po stronie 5prim lewej ma wstawkę 23-nukleotydową 23-J

• gen D po obu stronach ma wstawkę 12-nukleotydową 12 - D -12

Połączenie genu D-J:

• gen D może łączyć sie z genem J 12-D-12-23-J

• gen V nie może bezpośrednio połączyć się z genem J bo oba maja 23 V-23 x 23-J

• gen V może połączyć się z genem D V-23-12-D-12

• każdy gen V od końca prim ma tzn. peptyd liderowy

• peptyd umożliwia łańcuchowi immunoglobulin przejścia przez siateczkę środplazmatyczną a potem jest usuwany.

Kodowanie części stałej łańcucha H: geny kodujące część stała łańcucha ciężkiego ułożone są liniowo w kolejności:

Cμ cδ cγ cε cα

IgM IgD IgG IgE IgA -------------- >

Kodowanie łańcucha lekkiego lambda:

• DNA limfocytu B

• pierwszy transkrypt RNA (V1 J2 C2)

• mRNA (V1 J2 C2)

• łańcuch lambda (V1 C2)

Łańcuch Kappa - Tak samo tylko DNA linii zarodkowej

7 mechanizmów generowania zmienności przeciwciał:

• Mnogie geny V linii zarodkowej

• Rekombinacje V-J , V-D-J

• Dodawanie nukleotydów N

• Konwersja genowa

• Niedokładność rekombinacji

• Somatyczne mutacje punktowe

• Dobór łańcuchów lekkich i ciężkich

Po tych operacjach liczba powstałych wariantów przeciwciał wynosi : 10⁷- 10⁸ jest to rzeczywista liczba

Różnorodność przeciwciał wynikająca ze zmienności na złączach:

• dowolne łączenie się różnych wariantów genów- V-D-J daje dużo różnorodnych kombinacji

• ilość kombinacji zwiększa zmienność na złączach

• zmienność na złączach ma miejsce, gdy łączą się geny V i D, D i J

W czasie łączenia może dojść do: (powstaje zmienność)

• delecji (usunięcie) do 20 nukleotydów

• insercji (wstawienie) od 1 do 15 nowych nukleotydów

• doczepienie nowych nukleotydów- proces ten zachodzi bezmatrycowo.

• chwytanie nukleotydów- odcięte w 1 miejscu nukleotydy są przyłączone w innym

Cena jaką płacą limfocyty za powyższe manipulacje:

• mogą powstać kodony nonsensowne

• mogą być one poprawione przez dodatkowe rekombinacje np. wymianę genu V na inny gen V

Mutacje jako czynnik sprzyjający heterogenności przeciwciał:

najczęściej są to mutacje punktowe: guanina ----- > adenina

Skutki mutacji:

• wzrost różnorodności przeciwciał

• zmiana powinowactwa przeciwciał (lepsze wiązanie z antygenem)

• nowa swoistość przeciwciał

• przeciwciała mogą rozpoznać własne antygeny, a to grozi autoagresją

Dalsze etapy syntezy przeciwciał:

• zawsze najpierw syntetyzowany jest łańcuch ciężki (H)

• następnie odbywa się synteza łańcucha lekkiego kappa (K)

• w tym czasie łańcuch ciężki przechodzi do siateczki i czeka na łańcuch lekki

• gdy powstanie łańcuch lekki, to powstaje cząsteczka immunoglobulin Ig

• przeciwciało ma peptyd sygnałowy, co pozwala mu przejść do aparatu Golgiego

• modyfikacja Ig w aparacie Golgiego

• kompletna Ig wędruje do błony komórki i jest wydzielana

Zmiana klas syntetyzowanych przeciwciał:

• każdy dojrzały lim B może produkować przeciwciała o jednej swoistości ale różnej klasy

• w czasie dojrzewania lim B następuje zmiana klas syntetyzowanych przeciwciał

• najpierw na powierzchni komórki pojawia się IgM

• potem IgD o identycznej swoistości

• w tym czasie lim B jest w fazie G₀ cyklu komórkowego I czeka na antygen

Po związaniu swoistego antygenu limB wchodzi w fazę G1 cyklu komórkowego I wytwarza wolne immunoglobulin.

• najpierw IgM a potem inne klasy o tej samej swoistości (bo przeciwko temu samemu antygenowi powstają)

• w danym momencie limB syntetyzuje tylko 1 klasę przeciwciał

Przyłączanie klas to wynik rekombinacji genów:

μ - IgM γ1 - IgG1 α1 - IgA1 γ2 - IgG2 α2 - IgA2 ε - IgE

δ - IgD γ3 - IgG3 γ4 - IgG4

Zmiana klas przeciwciał zachodzi w trakcie odpowiedzi immunologicznej, gdy w narządach limfatycznych proliferują limB.

W zmianie klas pomagaja cytokiny.

Receptory immunoglobulinowe limB (BCR) - BCR tworzą immunoglobuliny klas IgM IgD wbudowane w błonę limB

Receptory BCR - musi mieć też receptor (fragment), który kotwiczy go na błonie komórki

ODPOWIEDŹ KOMÓRKOWA IMMUNOLOGICZNA:

Limfoczyty Tc niszczą:

• komórki zakażone wirusami

• komórki zmienione

• komórki przeszczepionej tkanki

W odpowiedzi tej biorą udział:

• limT cytotoksyczny Tc

• limTh1 (pomocniczy)

• cytokiny

• komórki, które są celem ataku (każda komórka organizmu jeśli zostanie rozpoznana jako nieprawidłowa)

Fazy odpowiedzi komórkowej:

1. faza indukcji

• połączenie Tc z antygenem

• proliferacja Tc

• powstawanie limfocyty T pamięci immunologicznej

Pojawia się niewielka ilość limfocytów T pamięci immunologicznej. Pobudzenie limT cytotoksycznych (CD8) - zdolne do rozpoznania antygenu prezentowanego razem z cząsteczkami MHC klasy I (restrykcja MHC klasy I)

2. faza efektorowa

• uwalnianie cytokin

• zniszczenie komórki docelowej

Rodzaje odpowiedzi komórkowej:

• pierwotna

• wtórna ( jest szybsza bo są już komórki pamięci T)

Metody zabijania komórek przez limfocyty T_c:

• -za pomocą ziarnistości cytotoksycznych- kapsuły wypełnione enzymami

• -indukując w komórce docelowej apoptozę

1. Komórka docelowa + limT cytotoksyczny --- > zmiana lokalizacji ziarnistości cytotoksycznych, z rozproszenia w całej komórce na jedne biegun - po stronie komórki docelowej

2. rozpoznawanie --- > aktywacje i polaryzacje ----- >

3. degranulacja i “śmiertelny cios” --- >apoptoza - uwolnienie związków cytotoksycznych w kierunku komórki docelowej - śmierć komórki - nekroza lub apoptoza.

4. --- > recyrkulacja -- > limT cytotoksyczny -- > rozpoznawanie < ---- komórka docelowa

Limfocyty Tc oddala się od miejsca dzialania na wszelki wypadek aby nie ulec zniszczeniu przez własne związki które uwolnił.

Mechanizm zabijania zależy od ziarnistości cytotoksycznych.

Granulosomy- kapsuły

• ziarna cytolityczne obecne w cytoplazmie limfocytów

• we wnętrzu tych granulosomów znajdują się: perforyny, granzymy

Perforyny:

• cytolityczne glikoproteiny

• tworzą pory w błonie atakowanej komórki

• pośrednio indukują apoptozę

• do utworzenia poru w ścianie komórkowej potrzebne są 3-4 cząsteczki perforyn

• średnica poru ok 14nm

• nieaktywne są zwinięte, potrzebują Ca2+ do aktywacji

Granzymy (fragmentyny):

• proteazy serynowe, trawią białko i chromatynę atakowanej komórki

• mogą indukować apoptozę

LimTc --- > gen FAS-L --- > TCR, perforyny, granzymy

Komórki docelowe --- >FAS , MHC uszkodzenie I śmierć komórki

Mechanizmy zabezpieczające komórki efektorowe przed działaniem własnych czynników cytotoksycznych :

• perforyny nie atakują komórek atakujących, bo mają w ziarnach siarczan chondroityny A, który pełni funkcje ochronne

• na powierzchni limfocytów jest białko, które nieutralizuje perforyny

Mechanizmy cytotoksyczności związane z cząsteczkami z nadrodziny TNF:

Uczestniczące w indukowaniu apoptozy

• FasL(ligand)

• TNF (czynnik nekrozy nowotworu)

• TRAIL

Uruchomienie apoptozy: na pobudzonym limf. Tc rośnie ekspresja liganda Fas (Fas L)

Receptor Fas (śmierci): na pow. kom., które mogą być usuwane na drodze apoptozy

Czastki Fas maja domeny śmierci.

Apoptoza indukowana przez TNF - kom. docelowa musi mieć receptor TNF-R

Atakowana komórka rozpada się na ciałka apoptotyczne

Cytotoksyczność kom. NK (natural killer)- zabijanie spontaniczne

• mogą wywierać efekt cytotoksyczny:

• bezpośrednio (od razu przez Fas)

• pośrednio (po drodze pojawienia się przeciwciała)

• bezpośrednio: nie działają z prezentacją z udziałem cząsteczek MHC- mają KIR

• działają wcześniej niż Tc

• element obrony nieswoistej

Cytotoksyczność kom. zależna od przeciwciał (ADCC)

• pośrednia cytotoksyczność

• pomocne są przeciwciała skierowane przeciwko tej komórki do niszczenia

• kom. NK ma receptor dla fragmentów Fc przeciwciał kl. IgG (FcR)

• IgG ułatwiają zabicie komórki docelowej poprzez opsonizację komórki docelowej

Aktywność kom NK (10% wszystkich limfocytów krwi obwodowej)

• bardzo zróżnicowana u ludzi zdrowych,

• u danej osoby aktywność jest względnie stabilna

• u kobiet w ciąży jest obniżona

• u mężczyzn bardziej aktywne

Komórki LAK (Lymphokine Activated Killers)

• limf. aktywowane in vitro po stymulacji dużymi dawkami IL-2

• źródłem jest krew obwodowa

• z Tc

• największa aktywność po 3-4 dniach hodowli dużym stężeniem IL-2

• budziły nadzieję, ale w praktyce okazały się do niczego

CYTOKINY

• czynniki pośredniczące pomiędzy komórkami

• substancje białkowe działające na komórki

• jest ich ponad 100

Substancje zaliczane do cytokin:

- interleukiny

- czynniki krwiotwórcze

- interferony

- chemokiny

- cząsteczki z nadrodziny czynnika martwicy nowotworu

ROLA CYTOKIN

1. Mediatory

• reakcji zapalnych

• procesów immunologicznych [komórki muszą mieć odpowiednie receptory dla danej cytokiny]

2. Regulują różne procesy ale głównie:

• dojrzewanie komórek

• różnicowanie komórek

Podział cytokin ze względu na pochodzenie:

• limfokiny - produkowane przez limfocyty

• monkiny - produkowane przez monocyty i makrofagi

Właściwości cytokin:

• Plejotropia - jedna cytokina działa na różne komórki i może wywoływać odmienne efekty

• Redundancja - różne cytokiny mogą wywoływać ten sam efekt (to samo działanie) na tą samą komórkę

• Antagonizm - niektóre cytokiny mogą blokować efekty biologiczne innych cytokin

• Synergizm - jednoczesne działanie cytokin na daną komórkę wywiera efekt silniejszy i wzmocniony - sumowanie efektów poszczególnych cytokin (efekt premii), efekt silniejszy niż to wynika z prostego sumowania efektów poszczególnych cytokin

• indukowanie kaskady sprężeń zwrotnych dodatnich i ujemnych

Kaskada sprzężeń zwrotnych dodatnich i ujemnych

• między cytokinami tworzą się pętle sprężeń zwrotnych

• to co indukuje jedna cytokina, jest następnie modyfikowane przez inne cytokiny.

Sposób wydzielania cytokin przez komórki

• bezpośrednio: z komórki do otoczenia

• pośrednio: najpierw na błonę komórki, a następnie do otoczenia np. TNF

Działanie cytokin na tkanki:

• Działanie autokrynowe: cytokina działa na tę samą komórkę, która ją wydzieliła.

• Działanie parakrynowe: cytokina wydzielana jest przez komórkę, a działa na komórki znajdujące się w najbliższym sąsiedztwie.

• Działanie endokrynowe: cytokina wydzielana przez komórkę, działa na komórki znajdujące się w obrębie innych narządów (niesiona z płynami biologicznymi)

• Działanie wielu cytokin związane jest z lokalnym wydzielaniem, np. do szczeliny między kooperującymi ze sobą komórkami.

• Cytokiny osiągają miejscowo duże stężenie.

• Gromadzą się między komórkami - w szczelinach

Receptory dla cytokin:

• Cytokiny wywierają działanie przez swoiste receptory, które zjadują się na komórkach docelowych.

• Jest 5 typów receptorów dla cytokin.

Budowa receptora dla cytokin:

Receptor dla cytokin ma fragment:

• Zewnątrzkomórkowy - odpowiada za swoistość wiązania cytokin.

• Wewnątrzkomórkowy - odpowiada za inicjowanie sygnałów w komórkach (często taka sama budowa dla wszystkich receptorów)

• fragment transbłonowy- wiąże oba fragmenty

Typy receptorów dla cytokin:

1. receptory o budowie immunoglobulinopodobnej

2. receptory dla cytokin klasy I (dla hematopoetyn)

3. receptory dla cytokin klasy II (dla interferonów)

4. receptory dla cząsteczek nadrodziny TNF

5. receptory dla chemokin.

Większość receptorów zanim zacznie przekazywać sygnały musi ulec procesowi polimeryzacji:

• dimeryzacji lub

• trymeryzacji.

Proces polimeryzacji receptorów indukuje cytokinę, która się z nimi wiąże.

Większość cytokin przekazuje sygnał za pomocą:

• kinaz tyrozynowych Jamus (JAK)

• białek STAT (signal transducent and activators)

Tworzą szlak JAK-STAT.

• Istnieją też inne drogi przekazywania sygnałów:

• Receptory dla cytokin mogą ulegać złuszczeniu i przedostać się do płynów biologicznych gdzie zwiążą się z cytokiną nie wywołując żadnego efektu.

INTERLEUKINY- ponumerowanych jest ponad 30- 38 interleukin

IL-1.

• Silnym stymulatorem ich wydzielania są lipopolisacharydy bakterii Gram (-).

• Główny regulator odpowiedzi immunologicznej i zapalnej

Komórki wydzielające IL-1:

• monocyty/makrofagi- główne źródło

• keratynocyty,

• komórki Langerhansa

• komórki glejowe

• komórki mezangium.

• działa na komórki mające receptor IL-1 R.

• Monocyty wytwarzają antagonistę receptora dla IL-1 czyli IL-1 Ra, który może brać udział w regulacji zwrotnej.

• Właściwości IL-1

• pobudza limfocyty T do syntezy IL-2, IFN-gamma,

• pobudza IL-6 przez:

• makrofagi,

• fibroblasty

• komórki śródbłonka.

• pobudza proliferację limfocytów B.

• ułatwia rozwój reakcji zapalnej, bo:

• przyciąga neutrofile i monocyty

• wzmaga uwalnianie histaminy przez bazofile.

• Indukuje tworzenie neutrofilów i monocytów:

• podnosi temperaturę ciała

• wzmaga senność

• sprzyja produkcji białek ostrej fazy w wątrobie.

IL-6:

• bierze udział w odpowiedzi immunologicznej,

• uczestniczy w reakcji zapalnej,

• indukuje ją wytwarzanie IL-1.

Komórki, które produkują IL-6:

• monocyty/makrofagi,

• komórki śródbłonka,

• limfocyty B i T,

• keratynocyty.

• Rola

• Stymuluje różnicowanie limfocytów B w plazmocyty i produkcję przeciwciał.

• Aktywuje limfocyty T rozpoznające antygeny.

• Podnosi temperaturę ciała.

• Pobudza komórki macierzyste szpiku

• Wzmaga wydzielanie białek ostrej fazy.

• czuły i wczesny choć niespecyficzny wskaźnik stanów zapalnych

• w stanach zapalnych stężenie IL-6 w surowicy może wzrastać nawet 100-krotnie.

Inne cytokiny:

• czynnik zahamowania migracji makrofagów (MIF)

• transformujący czynnik wzrostu (TGF-beta)

MIF:

• aktywuje makrofagi

• stymuluje wywarzanie przez makrofagi: nadtlenku wodoru, tlenku azotu, IL-1 i il-6.

• pobudza proliferację komórek nowotworowych

• źródła: monocyty i makrofagi.

TGF-beta:

• wytwarzany jest przez:

• Makrofagi

• Neutrofile

• Limfocyty

• Płytki krwi.

• Działanie

• hamują proliferację limfocytów B i T oraz komórki NK

• zmniejszają wydzielanie wielu cytokin

• hamują ekspresję MHC klasy II

• hamuje powstawanie limfocytów Tc

• hamuje wydzielanie IgM i IgG

• wzmaga wydzielanie IgA

Interferony IFN

Cytokiny wytwarzane i wydzielane przez komórki w odpowiedzi na infekcje (zakażenia wirusowe).

Komórki ludzkie wytwarzają 5 rodzajów IFN.

• alfa, leukocyty pobudzone wirusami (źródło)

• gamma- limfocyty T traktowane Ag lub cytokinami, pobudzone komórki NK (źródło).

Działanie interferonu na układ odpornościowy:

• nasila aktywność limfocytów Tc

• wzmaga ekspresję cząsteczek MHC

• aktywują makrofagi

• wzmagają fagocytozę

• indukują ekspresję IL-1, IL-6

CHEMOKINY

• działają chemotaktycznie na różne populacje leukocytów,

• zdolne są także do: aktywacji, proliferacji i różnicowania leukocytów.

• regulują proces angiogenezy

Podział chemokin: (w zależności od lokalizacji cystein, ze względu na budowę)

• CC

• CXC

• C

• CX3C

Podział chemokin w zależności od ich funkcji:

• prozapalne (indukowane)

• limfoidalne (konstytutywne lub homeostatyczne).

Chemokiny prozapalne:

• wytwarzane są w trakcie reakcji zapalnej

• są wyspecjalizowane w przyciąganiu do miejsc objętych procesem zapalnym komórek efektorowych które mają odpowiednie receptory.

W infekcji bakteryjnej kolejność przyciągania jest następująca:

1. Najpierw neutrofile

2. Po nich monocyty

3. Następnie limfocyty

• głównym źródłem chemokin są: monocyty i makrofagi.

• niemal każda komórka po aktywacji może produkować chemokiny

• chemokiny działają na komórki przez swoiste receptory.

• Jeśli w środowisku jest kilkanaście chemokin, to powstaje duże ryzyko chaosu.

• Receptory dla chemokin wypracowały mechanizm desensytyzacji- wkrótce po zadziałaniu chemokiny na receptor traci on wrażliwość na dalsze pobudzenie.

Nadrodzina cząsteczek czynnika TNF

• Do tej nadrodziny należy co najmniej 22 cząsteczki.

• Jedna z najważniejszych jest czynnik martwicy nowotworu!! (nie -ów) - TNF-α (factor-α, tumor necrosis)

• wytwarzany jest przez:

• monocyty

• makrofagi

• neutrofile

• komórki tuczne

• limfocyty B i T

• TNF działa poprzez receptory

• TNFR1

• TNFR2

• Receptory dla TNF występują na powierzchni niemal każdej komórki jądrzastej.

• Rola :

• Ważna cytokina odpowiedzi zapalnej i immunologicznej

• Może wprowadzić komórki w stan apoptozy

• Efekty biologiczne TNF zależą od:

• ilości TNF

• intensywności wydzielania cytokiny

• Skutki gwałtownego wydzielania TNF:

• wystąpienie objawów wstrząsu

• przesiąkanie włośniczkowe

• ostra niewydolność oddechowa

• DIC - zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego.

• Skutki przewlekłego wydzielania niewielkich ilości TNF:

• -utrata masy ciała

• -jadłowstręt

• -katabolizm białek i lipidów

• -powiększenie wątroby i śledziony.

ZAPALENIA

ZAPALENIE- reakcja układu odpornościowego na:

• inwazję drobnoustrojów

• bodziec antygenowy

• uraz fizyczny.

Zapalenie gromadzi:

• leukocyty

• substancje krążące w miejscu zakażenia lub uszkodzenia tkanek.

Cel procesu zapalnego:

1. Zlokalizowanie czynnika patogennego

2. Sekwestracja czynników- ograniczenie rozprzestrzeniania

3. Zniszczenie czynnika

4. Uruchomienie mechanizmów naprawczych

Reakcja zapalna jest wynikiem działania wielu nieswoistych i swoistych mechanizmów odpowiedzi immunologicznej.

Reakcja zapalna może być:

• miejscowa- lokalna

• uogólniona

Ze względu na przebieg:

• ostry - gwałtowny, krótkotrwały

• przewlekły- długotrwały

Zapalenie ostre: Reakcja zapalna następuje bezpośrednio po zadziałaniu bodźca, trwa od kilku sekund do 10h. Objawy kliniczne pojawiają się natychmiast.

Czynnik wywołujący	Mechanizm	Reakcja	Następstwa
Uraz mechaniczny	Tworzenie kinin i substancji P	Miejscowe: ból i obrzęk	Pobudzenie układu adrenergicznego wytwarzanie cytokin
Reakcja antygen-przeciwciało	Uczynnienie układu dopełniacza i komórek zapalnych	Ogólne i miejscowe	Wytwarzanie cytokin i kinin
Alergeny	Udział mastocytów	Narządowa eozynofilia IgE	Rozszerzenie naczyń, skurcz oskrzeli, zmiany skórne

Początek zapalenia: w okolicznych tkankach następuje szereg zmian biochemicznych i czynnościowych.

1. Inwazja patogenów

↓

2. uszkodzenie komórki

↓

3. uwalnianie histaminy i innych związków.

1. Prowadzi to do wzrostu przepuszczalności naczyń włosowatych i do obrzęku, ból, przeciwciała przedostają się z krwi do tkanki

2. Fagocyty migrują do zakażonych tkanek i powodują albo uwalnianie IL-1 co skutkuje gorączką, albo zajmują się procesem fagocytozy

3. Rozszerzenie naczyń krwionośnych- wzmożony dopływ krwi do zakażonej tkanki- zaczerwienienie, wzrost temperatury, fagocyty i p/c docierają do zakażonej tkanki

„Zasadniczy schemat reakcji zapalnej niezależnie od czynnika wywołującego jest stały, różnice leżą w nasileniu i rozległości procesu.”

Rzymski lekarz Celsus uszeregował objawy zapalenia:

1. Rubor - zaczerwienienie

2. Tumor- obrzęk

3. Dolor- ból

4. Calor- wzrost temperatury ciała, rozgrzanie tkanki

Galen dodał:

5. Functio laesa- zaburzenie funkcji narządu

Procesy zachodzące w tkankach objętych procesem zapalnym:

1. Masowa produkcja mediatorów zapalenia: IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, histaminy, prostaglandyny, enzymów, PAF.

2. Rozszerzenie naczyń krwionośnych - zwiększony dopływ krwi

3. Wzrost przepuszczalności naczyń włosowatych

Układy enzymatyczne osocza zaangażowane w regulację zapalenia:

1. Układ krzepnięcia i fibrynolizy

2. Układ kinin

3. Układ dopełniacza

Początek zapalenia:

Gdy z komórek tucznych uwalniana jest histamina, inne mediatory zapalenia.

Rozpoznawanie drobnoustroju przez komórki odpowiedzi nieswoistej:

• Drobnoustroje mają na swojej powierzchni tzw. wzorce molekularne związane z patogenami- PAMP- patogenes associated molecular paterns.

• Pobudzenie receptorów PRR na nabłonkach indukuje uwalnianie mediatorów prozapalnych: chemokin i cytokin.

• Początek zapalenia -> z komórek znajdujących się w tkankach uwalniana jest histamina i inne rozpuszczalne mediatory.

• Proces zaczyna się, gdy z komórek uwalniana jest histamina i inne rozpuszczalne mediatory.

Komórki tuczne położone są w tkankach:

• przy zakończeniach nerwów - podrażnienie nerwów - ból

• przy drobnych okolicznych naczyniach krwionośnych - wyrzucają swoje substancje do okolicznych tkanek

W ciągu kilkunastu sekund, za sprawą uwolnionych substancji, w okolicznych tkankach następuje szereg zmian biochemicznych i czynnościowych.

Czynniki i procesy ograniczające rozwój zakażenia i hamujące powstawanie reakcji zapalnej:

• fagocytoza

• aktywacja dopełniacza

• cytokiny wydzielane przez pobudzone makrofagi.

W ostrej fazie zapalnej ważną rolę odgrywają kininy, powstające z nieaktywnego kininogenu, który występuje we krwi i płynach tkankowych.

Działanie kinin:

• rozszerzają naczynia krwionośne, bo powodują relaksacje mięśni gładkich

• pobudzają receptory nocyceptywne sprzyjające wydzielaniu substancji P- powodują uczucie bólu (Ból jest naturalnych sygnałem ostrzegawczym)

• zwiększają przepuszczalność śródbłonka naczyń, co sprzyja tworzeniu obrzęku

• Pobudzają produkcję cytokin zapalnych

• Pobudzają produkcje prostacykliny w komórkach śródbłonka naczyń

• Pobudzają uwalnianie czynnika aktywującego płytki- PAF

Substancja P:

• produkowana jest w zwojach obwodowych pobudzonych nerwów czuciowych

• silny mediator prozapalny

• W wyniku jej działania dochodzi do rozszerzenia i wzrostu przepuszczalności naczyń krwionośnych.

• Wzrost temperatury ciała - Cytokiny uwalniane przez makrofagi oraz metabolity drobnoustrojów odpowiadają za wzrost temperatury ciała , ponieważ działają na ośrodek regulacji temperatury w podwzgórzu.

Podwyższona temperatura powoduje:

• spowolnienie replikacji mikroorganizmów

• ułatwia prezentację antygenów

• ułatwia działanie cytokin.

Reakcja ostrej fazy:

• Przejawia się gwałtownym wzrostem wytwarzania białek ostrej fazy:

• CRP

• SSA

• Haptoglobina

• Alfa 1 AT- antychymotrypsyna

• Alfa 2 AT

• fibrynogen

• fibronektyna

• α-2- maakroglobulina

• Głównym stymulatorem jest IL-6, IL-1, TNF alfa

Większość białek ostrej fazy produkuje wątroba

Aktywacja układu dopełniacza; drogi w zależności od czynnika:

• Klasyczna

• Alternatywna

• Lektynowa

W wyniku aktywacji dopełniacza:

- opsonizacja drobnoustrojów

- chemotaksja leukocytów

- aktywacja komórek żernych

Zachowanie leukocytów po zadziałaniu czynnika chemotaktycznego:

I etap- toczenie, selektywny

II etap- ścisłe przyleganie, integryny

III etap- cytokiny, chemokiny, migracja

TGF-beta:

• jego naturalnym źródłem są płytki krwi

• wydzielany jest natychmiast po zadziałaniu czynnika urazu

• ma silne działanie prozapalne

Działanie TGF-beta:

• chemotaktyczny dla fibroblastów

• wzmaga syntezę kolagenu i fibronektyny

• pobudza osteoklasty

• sprzyja chemotaksji granulocytów i makrofagów

• wpływa na ekspresję cząsteczek adhezyjnych

• pobudza fagocytozę

• pobudza wydzielanie enzymów proteolitycznych

I etap zapalenia

• -zwiększenie przepuszczalności naczyń

• -migracja leukocytów z naczyń do tkanek

W wyniku działania mediatorów zapalnych i czynników chemotaktycznych następuje pobudzenie komórek wczesnej fazy zapalenia- neutrofilów i ich migracja do ogniska zapalenia

Neutrofile:

• fagocytują

• syntetyzują: TNF-alfa, IL-1, IL-12, INF-gamma

• wytwarzają aktywne metabolity tlenu, które działają bakteriobójczo i są silnymi stymulatorami wytwarzania cytokin zapalnych

W warunkach fizjologicznych granulocyty znajdujące się we krwi ludzi zdrowych są w stanie spoczynku.

Pobudzenie komórek żernych powoduje, że na ich powierzchni pojawiają się integryny CD18/CD11 pomocne do czasowej adherencji do włókien kolagenu lub fibrynogenu.

W wyniki działania mediatorów zapalnych i czynników chemotaktycznych, następuje pobudzenie komórek wczesnej fazy zapalenie - granulocytów obojętnochłonnych i ich migracja do ogniska zapalnego.

Makrofagi- druga grupa komórek

• fagocytują

• prezentują antygeny limfocytom

• wydzielają cytokiny.

Cytokiny

wydzielane przez pobudzone makrofagi są czynnikami ograniczającymi rozprzestrzenienie się zakażenia i warunkują rozwój miejscowej reakcji zapalnej.

W pierwszych fazach zapalenia ważne są:

• zdolność komórek żernych do fagocytozy

• wytwarzanie aktywnych metabolitów tlenu, które działają bakteriobójczo i są silnymi stymulatorami wybranych cytokin zapalnych.

Zadziałanie bodźca wywołuje w komórkach żernych takie procesy jak:

• chemotaksja

• endocytozę

• fazę trawienia.

Czynniki chemotaktyczne:

• fragmenty składowych C3a i C5a,

• peptydy uwalniane przez bakterie

• defensyny wytwarzane przez komórki nabłonka i neutrofile

• niektóre cytokiny np., Il-1, gamma, TNF, INF-gamma

• białko CRP

• fragmenty fibryny.

Przewlekła faza zapalenia

Za objawy kliniczne zapalenia przewlekłego odpowiadają mediatory wtórne.

Do tych mediatorów należą:

• cytokiny ( Il-1, 6, 8, 12, 17)

• leukotrieny, PAF, prostaglandyny.

• białka ostrej fazy

• aktywne metabolity tlenu

• białka szoku termicznego

Objawy zapalenia przewlekłego

• Sercowo-naczyniowe: obniżenie siły skurczu mięśnie serca, zakrzepy i wybroczyny.

• Obniżenie czynności wydzielniczej przewodu pokarmowego.

• Niewydolność nerek

• Zmiany metaboliczne.

Przywrócenie prawidłowej funkcji tkanek następuje po spełnieniu przez proces zapalny takich funkcji jak:

• eliminacji czynnika szkodliwego

• usunięcie martwych lub chorobotwórczo zmienionych tkanek

• naprawa uszkodzenia.

Naturalne czynniki przeciwzapalne:

• Katecholaminy ( adrenalina, noradrenalina)

• Sterydy nadnerczowe - hamują produkcję cytokin zapalnych

• Inhibitory enzymów proteolitycznych (wygaszają reakcję zapalną zależną od proteaz)

Działanie katecholamin:

• -kurczą naczynia krwionośne,

• -hamują produkcję cytokin zapalnych

• -hamują produkcję metabolitów kwasu arachidonowego.

NADWRAŻLIWOŚĆ

• dobrze funkcjonujący układ odpornościowy jest gwarancją zdrowia.

• zaburzenia w układzie odpornościowym mogą prowadzić do :

• niedoboru odporności

• procesów autoimmunizacyjnych.

• rozwoju nadwrażliwości.

Nadwrażliwość to stan wypaczonej odpowiedzi immunologicznej prowadzącej do uszkodzenia tkanek i zapoczątkowujący proces chorobowy. Przyczyna nadwrażliwości: czynnik zewnętrzny.

Klasyfikacja nadwrażliwości:

• Typ I : anafilaktyczny

• Typ II : cytotoksyczny

• Typ III : kompleksów

• Typ IV : komórkowy

Klasyfikacja nadwrażliwości w pewnym stopniu oparta jest :

• na tym, że elementy układu odpornościowego zastają uruchomione.

• jak szybko występuje reakcja

Dwa rodzaje nadwrażliwości popularnie znane są uczuleń I i II

Nadwrażliwość typu I

• Alergen z przeciwciałami klasy IgE tworzy kompleks immunologiczny

• Kompleksy wiązane są z powierzchnią komórek tucznych i bazofilii.

• Efekt kliniczny związany jest z wydzieleniem przez komórki: histaminy, leukotrienów, aktywatorów kinin

Nadwrażliwość typu IV

• Dominują mechanizmy odpowiedzi typu komórkowego uczestniczą Th, TC i makrofagi

• Za destrukcją tkanek odpowiadają:

• cytokiny lub

• bezpośredni efakt cytoksyczny

Typ I anafilaktyczny natychmiastowy.

• u podłoża tego typu leżą reakcje antygenu zwanego alergenem z przeciwciałami klasy IgE.

• kompleksy immunologiczne wiązane są z powierzchnią komórek tucznych i bazofilii przez receptory FCR obecne na tych komórkach.

Nadwrażliwość typu I

Przebieg odpowiedzi immunologicznej w typie I nadwrażliwości to :

• reakcje natychmiastowe (anafilaktyczne)

• odpowiedź występuje w ciągu kilku minut

• obejmuje układu : oddechowy, pokarmowy, skórę.

Efekt kliniczny związany jest z wydzielaniem przez komórki mediatorów biologicznie aktywnych.

W praktyce typ I nadwrażliwości utożsamiany jest z alergia.

Atopia

• Genetycznie uwarunkowana skłonność do nadmiernego wytwarzania przeciwciał klasy IgE.

• Jest zwiększona podatność na rozwój alergii.

• Brak objawów klinicznych.

Traktowanie osobników atopowych:

Osoby atopowe bez objawów klinicznych nie powinny być leczone, mogą być objęte programem zmniejszenia ekspozycji na alergeny.

Alergia- reakcja układu odpornościowego o dużym nasileniu i nieprawidłowej funkcji, które mogą doprowadzić do uszkodzenia tkanek.

• Niewielka dawka alergenu wywołuje gwałtowne objawy

• Skutkiem kontaktu z alergenem jest upośledzenie funkcji tkanek

• O rozproszeniu alergii decydują objawy kliniczne.

• Swoiste dla alergenu przeciwciała klasy IgE w surowicy

• Dodatkowe testy skórne

Reakcje nadwrażliwości, w której objawy kliniczne powstają na drodze mechanizmów: immunologicznych,…?

O rozpoznaniu alergii decydują:

- p/c IgG swoiste dla alergenu

- dodatnie testy skórne

Różne alergeny powodują odmienne objawy:

• w górnych drogach oddechowych: uciskanie, obrzęk śluzówek nosa

• w dolnych drogach oddechowych:

• zwężenie światła oskrzeli

• duszność

• świszczący oddech

• oczy: zaczerwienienie, swędzenie

• uszy: uczucie pełności, osłabienie słyszenia z powodu niedrożności trąbki Eustachiusza

Skóra:

• ostra reakcja:

• pokrzywka

• zapalenie skóry

• świąd

• reakcja przewlekła:

• atopowe zapalenie skóry

• wyprysk

Układ pokarmowy:

• reakcja ostra

• mrowienie w ustach

• świąd

• metaliczny smak

• puchnięcie języka

• ból brzucha

• biegunka

• wymioty

• reakcja przewlekła: różne choroby układu.

Czynniki ryzyka alergii: dziedziczne, środowiskowe

Typ I nadwrażliwości występuje w osób ze skłonnością do uczuleń.

Dzieci alergików częściej są alergikami, chociaż nie zawsze na te same substancje co rodzice.

Geny a alergia

Nie ma konkretnego genu, który odpowiada ze alergię.

Gen HLA-DRB 0101 wiąże się z uczulenie na pyłki brzozy.

1. Nie stwierdza się objawów atopii u rodziców i rodzeństwa - 5-15%

2. jedno z rodziców na objawy atopii - 20-40%

3. Objawy atopii występują u jednego z rodzeństwa - 25-30%

4. Objawy u obojga rodziców- 40-60%

5. Oboje rodzice cierpią na tę samą chorobę atopową- 60-80%

Na choroby alergiczne cierpi kilkanaście procent ludzi na świecie.

Alergie są poważnymi problemami:

• medycznymi

• społecznymi

• Alergia wziewna często ogranicza aktywność zawodową.

• Alergia na jad owada może zakończyć się śmiercią.

• Alergie najczęściej ujawniają się u dzieci co wynika niedojrzałości układu odpornościowego. Chłopcy chorują częściej ( 1, 5).

Starzenie się układu odpornościowego:

- sprzyja osłabieniu procesów alergicznych

- osłabia się zdolność komórek do generowania odpowiedzi na alergen

- osłabia się odpowiedź limfocytów Th2

Czynniki środowiskowe a alergie- dym papierosowy, spaliny

Warunki wychowawcze dzieci w krajach wysoko rozwiniętych są zasadniczo odmienne od warunków w jakich wychowali się ich dziadkowie.

Zmiany dotyczą:

• występowanie chorób zakaźnych

• leczenie chorób zakaźnych

• kontaktu z mikroorganizmami

• diety

• zanieczyszczenia środowiska

Czynniki infekcyjne a alergie

• -…………… przebyła w warunkach stałego kontaktu z pasożytami, zagrożenie ze strony mikroorganizmów.

W krajach rozwiniętych dzieci:

• rozwijają się w warunkach ograniczonego kontaktu z mikroorganizmami.

• są one szczepione

• nie nabywają w sposób naturalny odporności na choroby wieku dziecięcego

• potencjał obrony (kom. tuczne, eozynofile, bazofile) nie jest wykorzystany do walki z pasożytami wielokomórkowymi.

„Zwolnienie” układu odpornościowego z niektórych działań prowadzi do nieprawidłowych reakcji na inne alergeny.

W odpowiedzi immunologicznej zaczynają przechodzić limfocyty Th2.

Stale wzrastająca liczba alergii w krajach rozwiniętych jest ceną jaką społeczeństwa te płacą za wyeliminowanie pewnych chorób zakaźnych.

Czynniki wpływające na występowanie alergii:

• brak rodzeństwa

• sterylne warunki wychowania

• dieta, wielkomiejski styl życia

• liczne rodzeństwo i kontakty z rówieśnikami

• wiejskie warunki wychowania

• kontakty z niepatogennymi mikroorganizmami środowiskowymi

• zakażenia pasożytami wielokomórkowymi

Higieniczna hipoteza rozwoju alergii

• niemowlę po urodzeniu na nadreaktywne limfocyty Th2.

• we wczesnym dzieciństwie:

• słabnie aktywność Th2

• funkcje Th1 i Th2 się równoważą

Ryzyko alergii jest mniejsze u dzieci:

• oddanych we wczesnym dzieciństwie do żłobka

• mających starsze rodzeństwo

• które przebyły infekcje

• którym podawano probiotyki ( Lactobacillus rhanmosus

Czynniki infekcyjne a alergie

• Przebycie infekcji we wczesnym okresie życia może ograniczać ryzyko alergii.

• Zachodzi to w przypadku mikroorganizmu, które sprzyjają rozwojowi limf. Th1.

Ryzyko alergii zmniejsza zakażenie takimi pasożytami jak:

• tasiemce

• owsiki

Pasożyty te indukują:

• limfocyty Th2

• powstają poliklonalne IgE

• poliklonalne IgE blokują receptory FCεR1 na komórkach tucznych

• wzmocniona jest aktywność limfocytów T Reg.

Inna teoria rozwoju alergii:

Zakażenie dróg oddechowych wirusem RSV usposabia do astmy oskrzelowej w wieku późniejszym.

Czynniki toksyczne a alergeny:

Alergie rzadziej występują:

• w krajach uboższych

• w krajach o gorszych warunkach życia

Ekspozycja na alergen:

Na wsi alergie w sposób zrównoważony, większe narażenie na LPS pomaga rozwinąć tolerancję na alergeny.

Częstość występowania alergii a standard życia.

Przed zjednoczeniem Niemiec

Drezno: -niższy standard życia

-mało alergii

Monachium: -wyższy standard życia

-więcej alergii

Po zjednoczeniu Niemiec

Dzieci, które biernie palą mają zwiekszone stężenie IgE i Il-4 w surowicy

Dieta a alergia

Składniki diety, które chronią przed rozwojem astmy:

• Kwasy omega 3 ( ω3)

• Oleje rybne

Leki sprzyjające alergii;

• antybiotyki podawane we wczesnym dzieciństwie

• antybiotyki z grupy penicylin (aktywujące pierścień beta laktamowy)

• leki zwiotczające, stosowane w anestezjologii

• hormony w czasie ciąży

Aspiryna ( kwas acetylosalicylowy) a alergia

• Kwas acetylosalicylowy hamuje syntezę cyklooksygenazy (COX-2), co sprzyja aktywności limfocytów Th2.

Zanieczyszczenia biologiczne a alergia:

• U dzieci wychowywanych na wsi zapadalność na alergię układu oddechowego jest niższa.

Ekspozycja na alergię

W mieście narażenie na pyłki ma charakter nieciągły:

• dużo czasu spędza się w domu

• na spacer wychodzi się przy ładnej pogodzie (duże narażenie)

Substancje chemiczne w domu

• substancje w aerozolu do odświeżanie powietrza

• środki do zwalczanie insektów

• palenie w piecu butelek i woreczków

Alergeny zwierzęce

• w miastach kontakt z alergenami zwierząt jest intensywniejszy

• przebiega w środowisku gdzie dodatkowo są np. spaliny

Alergiczne reakcje krzyżowe

• U osoby uczulonej na jeden alergen może wystąpić uczulenie na inny alergen.

Karmienie piersią zmniejsza ryzyko alergii

• zmniejsza kontakt z alergenami

• SIgA w mleku ograniczają zakażenia układu pokarmowego

• na to szczególnie znaczenia w rodzinach obciążonych alergią

• cytokiny obecne w mleku hamują nadmierną aktywność układu odpornościowego

Przewaga aktywności Th2 :

• brak rodzeństwa , sterylne pod względem czystości, miejski styl życia

Poziom równy:

Przewaga aktywności Th1:

• ma rodniki, naturalne alergeny, naturalne środowisko.

Starzenie się układu odpornościowego a alergie\

• starzenie się układu odpornościowego sprzyja znaczącemu osłabieniu procesów alergicznych

• osłabia się zdolność komórek do generowanie odpowiedzi na alergen

• osłabia się odp. Typu Th2

• obniża się poziom przeciwciał IgE

Alergeny:

• substancje organiczne pochodzenia roślinnego i zwierzęcego

• związki nieorganiczne

• leki

• substancje chemiczne

Podział alergenów ze względu na strukturę

• alergeny wielocząsteczkowe

• alergeny niskocząsteczkowe

Podział alergenów ze względu na penetrację

• wziewne

• pokarmowe

• kontaktowe

Podział alergenów ze względu na okres ekspozycji

• sezonowe- pyłki roślin, zarodniki grzybów

• całoroczne- kurz domowy

Mechanizmy reakcji alergicznych

Komórka, która steruje rozwojem reakcji alergicznej jest limfocyt Th2

Th2 produkują:

-Il-4 stymuluje syntezę przeciwciał klasy IgE

W reakcjach alergicznych uczestniczą…. ?

Komórki plazmatyczne w szpiku kostnym produkują przeciwciała klasy IgE

Regulacje syntezy IgE

Pozytywna:

• Limfocyt dziewicze + alergen =przeciwciała klasy IgM (produkcja IgM jest czasowa)

• Połączenie klas = przeciwciała IgE

Negatywna:

• ogranicza tworzenie IgE

• blokowane jest połączenie klas przeciwciał

• ważna role odgrywają cytokiny

Komórki tuczne (mastocyty)

• mają zdolność wiązanie przeciwciał klasy IgE

• praktycznie występują we wszystkich tkankach

Dużo komórek tucznych

• Błony śluzowe układów oddechowego, pokarmowego i skóra

• W reakcjach alergicznych uczestniczą granulocyty zasadochłonne-bazofile.

Receptory dla IgE

• FceR

• Maja komórki tuczne i bazofile

Eozynofile w reakcjach alergicznych

Stanowią ważne źródło mediatorów fazy przewlekłej reakcji alergicznej

Eozynofile są źródłem

• wolnych rodników tlenowych

• leukotrienów

• silnie zasadochłonnych białek kationowych o wł. cytotoksycznych

• cytokiny o działaniu prozapalnym

DYNAMIKA REAKCJI ALERGICZNEJ:

• faza wczesna reakcji natychmiastowej - zaraz po kontakcie z alergenem.

• faza późna reakcji natychmiastowej - nawrót objawów po 6-12 h, ustępuje po 12 h.

• alergia przewlekła - pojawia się gdy trwa lub powtarza się ekspozycja na alergen

ETAPY REAKCJI ALERGICZNEJ:

1. uczulenia

2. pobudzenie komórek tucznych

3. faza opóźniona reakcji alergicznej

Uczulenie- pierwszy kontakt z alergenem, nie daje żadnych objawów klinicznych

• Makrofagi opóźniają i przetwarzają alergen.

• Makrofagi prezentują alergen limfocytom Th2.

• Limfocyty Th2 wydzielają IL-4 i IL-13.

• Il-4 pobudza limfocyty B do transformacji blastycznej.

• Plazmocyty zaczynają wydzielać alergenoswoiste przeciwciała klasy IgE.

• Przy okazji aktywacji limfocytów B powstają limfocyty B pamięci immunologicznej.

Kiedy alergen pojawi się po raz drugi i następny to wiąże się z przeciwciałami klasy IgE.

IgE- cytofilne do tomórek tucznych i bazofili

Pobudzenie komórek tucznych:

alergen+ co najmniej 2 cząst. IgE +kom. tuczna, rozpoznają tzw. mostkowanie receptorów

Fc (epsylon) R

Degranulacja komórki tucznej:

• histamina

• leukotrieny

• prostaglandyny

MEDIATORY KOMÓREK TUCZNYCH:

• preformowane - są gotowe do działania w ziarnistościach i trzeba je tylko wydzielić

• syntezowanie- są syntezowane przez komórkę po stymulacji - nie gotowe

• cytokiny- syntezowane i wydzielane najpóźniej

Mediatory preformowane:

• aminy biogenne (histamina)

• proteoglikany (heparyna, siarczan chondroityny)

• naturalne proteazy serynowe (tryptaza, chymaza)

• kwaśne hydrolazy

• czynniki chemotaktyczne

Wydzielanie zależy od aktywności kinazy białkowej.

HISTAMINA

• rozszerza małe naczynia krwionośne - zwiększa przepuszczalność naczyń

• zwiększa skurcz mięśni gładkich w drzewie oskrzelowym, jelit

• drażni zakończenia nerwów czuciowych

• stymuluje nabłonek do wydzielania śluzu

• nasila wydzielanie prostaglandyn

Mediatory generowane:

• leukotrieny

• prostaglandyny

Działanie tych mediatorów:

• kurczy oskrzela

• rozszerza naczynia krwionośne

• zwiększa przepuszczalność

Ich działanie utrzymuje się dłużej.

CYTOKINY:

• komórki tuczne po stymulacji produkują także liczne cytokiny: IL-4, IL-5, IL-6, INF GAMMA, TNF-alfa

Cytokinom przypisuje się zasadnicze znaczenie w rozwoju zapalenia alergicznego.

Objawy kliniczne alergii:

• kichanie

• wyciek z nosa

• duszność

• pokrzywka

• swędzenie i łzawienie

Może być wstrząs anafilaktyczny.

Reakcja natychmiastowa (anafilaktyczna) kilka, kilkanaście minut po kontakcie z alergenem. Ustępuje po kilku godzinach. Bezpośrednią przyczyną objawów klinicznych jest histamina, uwolniona z komórek tucznych i bazofili.

Zakres objawów reakcji anafilaktycznych:

Reakcja lokalna:

• pokrzywka

• świąd

• miejscu reakcji jest obrzęk.

• ?

• Wstrząs anafilaktyczny. Reakcja gwałtowna obejmująca wiele narządów.

Objawy:

• niepokój

• spadek ciśnienia

• ból głowy

• przyspieszona akcja serca

• zaczerwienienie skóry

Może wystąpić: niewydolność krążenia, oddechowa.

W większości przypadków reakcja anafilaktyczna, przechodzi w fazę przewlekłą.

Pobudzone komórki tuczne ściągają inne komórki:

• bazofile

• limfocyty

• makrofagi

Reakcja późna (late phase reaction-LPR)

• Powstaje, gdy alergen działa często, gdy jest ciągłe narażenie na alergen.

• Reakcja prowadzi do przewlekłego procesu zapalnego, nieodwracalnego uszkodzenia tkanek.

Obraz kliniczny kataru siennego:

Reakcja natychmiastowa.

• kichanie

• wydzielanie śluzu

• ulgę przynoszą leki antyhistaminowe

Reakcja późna:

• ”zatkany nos”

• ulgę przynoszą kortykosteroidy

Reakcja oskrzelowa w drzewie oskrzelowym:

Reakcja natychmiastowa- pojawia się 10-20 min kontakcie z alergenem; po 1-2 h znika

Reakcja późna w drzewie oskrzelowym:

• pojawia się 6-8 h po kontakcie z alergenem

• po 12-16 h ustępuje

• obejmuje niższe drogi oddechowe- duszność

Mediatory komórek tucznych mogą pobudzać fibroblasty do działania. Sprzyja to włóknieniu, a to istotny element przebudowy oskrzelowej w astmie oskrzelowej.

Alergia późna

Powstaje gdy

• często działa alergen

• jest ciągłe narażenie na alergen

Prowadzi do:

• powstania przewlekłego stanu zapalnego

• nieodwracalnego uszkodzenia tkanek

Pobudzone komórki tuczne ściągają inne komórki (bazofile, eozyno file, limfocyty T, monocyty) i wydzielają swoje mediatory i w tedy przechodzi w stan zapalny:

Alergia atopowa- jako choroba ogólnoustrojowa. Często objawy alergii atopowej są wielonarządowe „Marsz alergiczny”- jedne objawy znikają, a pojawiają się nowe.

Zmiany marszu alergicznym w okresie niemowlęcym:

• zapalenie skóry

• alergie pokarmowe

Objawy wygasają ok. 3-5 roku życia.

• Z czasem pojawiają się objawy ze strony układu oddechowego:

• alergiczny nieżyt nosa

• astma

Rozpoznanie alergii atopowej

• narządowe objawy kliniczne

• wykazanie związku między objawami klinicznymi a ekspozycją na alergen

• potwierdzenie istnienia swoistych IgE zależnego mechanizmu objawów

Diagnostyka immunologiczna choroby atopowej

• Wywiad

• Badania:

• oznaczenie swoistych IgE w surowicy

• testy skórne

• oznaczanie całkowitej IgE w surowicy

• testy in vitro

• testy prowokacyjne

• Testy skórne:

TESTY SKÓRNE

• Testy skórne lub śródskórne punktowe polegają na wprowadzeniu alergenu w pobliże obecnych w skórze komórek tucznych.

• Gdy na komórkach tucznych są swoiste IgE to zachodzi reakcja typu I.

• Komórki tuczne wydzielają mediatory.

Wynik testu skórnego

Uniesiony rumień o dobrze zaznaczonych brzegach o średnicy 5-7 mm, po upływie 15 minut

• Prawdopodobne jest podejrzenie alergii

• Nie przesądza o rozpoznaniu choroby

• Na wynik mają wpływ czynniki egzogenne np. glikokortykosteroidy

TESTY PROWOKACYJNE

• W warunkach klinicznych podaje się antygen w dużych niebezpiecznych ilościach

• Objawy w ciągu kilku minut po prowokacji

• Przydatność ograniczona

• Zastosowanie:

• Wybór antygenu do immunoterapi

• Wyjaśnienie niezgodności między wynikami badań swoistego IgE a wywiadem.

• Rodzaje prowokacji:

• donosowe

• odoskrzelowe

• dospojówkowe

• doustne

OZNACZANIE SWOISTYCH IgE

• Można oznaczyć w surowicy metodą ELISA .

• Stwierdzenie obecności swoistych przeciwciał ma znaczenie dla rozpoznania choroby atopowej dopiero w powiązaniu z wywiadem.

CAŁKOWITE STĘŻENIE IgE W SUROWICY

Oznaczenie całkowitego IgE ma ograniczone znaczenie dla rozpoznania atopii.

Podwyższone stężenie:

• atopowa postać astmy

• nieżyt nosa

• robaczyce

TESTY IN VITRO- z krwi izoluje się leukocyty. Dodaje się antygen i mierzy uwolnione mediatory. Reakcja wystąpi, gdy na powierzchni badanych komórek będą swoiste dla antygenu przeciwciała klasy IgE.

Kliniczne postacie alergii atopowej:

• astma oskrzelowa

• alergiczny nieżyt nosa

• alergiczne zapalenie spojówek

Astma oskrzelowa wg WHO:

„Przewlekły proces zapalany dróg oddechowych, w którym uczestniczy szereg komórek. Zapalenie jest przyczyną namnażających

• świstów

• braku powietrza

• ucisku w klatce piersiowej

Objawy są wynikiem uogólnionego ograniczenia przepływu powietrza w drogach oddechowych”

Triada objawów astmatycznych

1. skurcz mięśniówki

2. wydzielina w świetle dróg oddechowych

3. obrzęk błony śluzowej

Alergiczny nieżyt nosa- to zapalenie błony śluzowej, któremu towarzyszą kichanie, wydzielina, uczucie zatkanego nosa.

Postacie:

• sezonowy,

• całoroczny.

Alergiczne zapalenie spojówek.

Alergiczne zapalenie błony śluzowej.

Atopowe zapalenie skóry.

Przewlekła nawrotowa dermatoza zapalna, której towarzyszy:

• świąd

• zmiany skórne

Diagnostyka atopowego zaplenia skóry:

• testy skórne

• testy płatkowe

• całkowite IgE

• specyficzne IgE

• badania mikrobiologiczne

• doustne testy prowokacyjne z alergenem

ODCZULANIE.

1. Immunoterapia alergenem (ITA)- powtarzane infekcje

• Początkowo małych, następnie wzrastających dawek antygenu.

• Alergen podaje się co kilka dni, a potem kilka tygodni.

• Obecnie jest stosowana w nieżycie nosa i astmy atopowej.

2. Szybka ITA (rush immunotheraphy)

• przez kilka dni 4-5 h podaje się wzrastające dawki alergenu (np. jady owadów)

Nazwa alergenu:

Wg wytycznych Międzynarodowej Unii Towarzystwa Immunologicznego

Składa się z trzech części:

• nazwa rodzajowa

• nazwa gatunkowa

• numer alergenu

Nadwrażliwość typu II

• Reakcje cytotoksyczne.

• Biorą udział:

• przeciwciała klasy IgG, IgM

• dopełniacz

Mechanizmy- cytotoksyczność z udziałem dopełniacza (CDC- complement dependent cytotoxicity)

• niezgodność AB0 (reakcja po przetoczeniu krwi niezgodnej AB0)

• konflikt serologiczny matczyno-płodowy

• cytopenie polekowe

• reakcje potransfuzyjne

• choroby hemolityczne

• choroby autoimmunologiczne

• miastenia

• pęcherzyce

Nadwrażliwość typu III

Reakcja z udziałem kompleksów immunologicznych:

• kompleks Ag-Ab

• dopełniacz

Po aktywacji dopełniacza kompleksy Ag-Ab odkładają się w tkankach, co wywołuje stan zapalny

Przykład nadwrażliwości typu III

• choroba posurowicza

• płuco farmera - alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych

• choroby autoimmunologiczne:

• kłębuszkowe zapalenie nerek

• toczeń układowy

• zapalenie naczyń - RZS

1. Reakcja In situ:

• odczyn Arthusa

• zewnątrzpochodne zapalenie pęcherzyków płucnych

2. Reakcja uogólniona:

• choroba posurowicza

1. ODCZYN ARTHUSA

5-12 h po miejscowym podaniu antygenu osobnikowi, który ma we krwi swoiste do antygenu przeciwciała. W miejscu podania pojawia się rumień, średnica 50 mm i więcej. Brzegi słabo zaznaczone.

2. ZEWNĄTRZPOCHODNE ZAPALENIE PĘCHERZYKÓW PŁUCNYCH.

• Proces zapalny jest w najniższych piętrach układu oddechowego

• „płuco farmera”,

• „płuco hodowcy pieczarek”

3. CHOROBA POSUROWICZA:

• pojawia się 4-14 dni po podaniu obcogatunkowego białka (np. surowicy przeciwtężcowej)

• kompleksy immunologiczne odkładają się w naczyniach włosowatych : skóry, kłębuszkowo- nerkowych, stawów

• powstanie przenikający stan zapalny

• objawy kliniczne: białkomocz, gorączka, obrzęk stawów

Nadwrażliwość typu IV

• Reakcja z dominacją odpowiedzi komórkowej

• Nazywana nadwrażliwością typu późnego

• DHT-dalayed typy hipersensitivity

• Obejmuje skórę:

• zaczerwieniona,

• obrzęk,

• wysypka,

• stan zapalny

Najczęściej nadwrażliwość na:

• metale

• biżuterie

Kilkanaście godzin do kilku dni od narażenia na antygen.

Przykłady:

• alergie kontaktowe

• reakcje odrzucenia przeszczepu

• gruźlica (próba tuberkulinowa)

• trąd

• Zmiany są wynikiem działania cytokin wydzielonych przez Th1 aktywuje limfocyty Tc, makrofagi.

Mechanizm:

• Antygen łączy się z swoiście uczulonymi limfocytami T

• limfocyty uwalniają substancje toksyczne, które uszkadzają tkanki

• reakcja alergiczna może wystąpić już po pierwszym kontakcie z alergenem.

Typ IV-nadwrażliwość opóźniona.

• Ogniskowe zaczerwienienie:

• Po zakażeniu prątkami gruźlicy w płucach tworzą się gruzełki gruźlicze.

• Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry.

• Próba tuberkulinowa

U osób, które wcześniej zetknęły się z prątkami gruźlicy i u których doszło do uczulenia.

W miejscu infekcji śródskórnej powstaje zaczerwienienie.

Choroby autoimmunizacyjne

AUTOIMMUNIZACJA

jest to nieprawidłowa odpowiedź immunologiczna, w której układ odpornościowy danego osobnika odpowiada na jego własne antygeny.

Konsekwencją takiej odpowiedzi immunologicznej jest uszkodzenie tkanek, narządów, rozwój chorób autoimmunizacyjnych. Są przewlekłe, trudno mówić o wyleczeniu, nie da się, tylko pomagać.

Teoria klasyczna

powodem autoimmunizacji jest utracona zdolność układu odpornościowego do rozróżniania własnych antygenów (self) od obcych (non self)

Teoria prof. Matzingera

Decyzja o tym czy rozpocząć odpowiedź immunologiczną na dany antygen, czy go zlekceważyć nie zależy od tego, czy jest on własny czy obcy, odpowiedź zależy od tego, czy antygen jest postrzegany jako zagrażający zdrowiu i życiu czy też jest to antygen nieszkodliwy

Dlatego do autoimmunizacji potrzebny jest dodatkowy sygnał, który musi otrzymać komórka prezentująca antygen (APC) aby taką decyzję podjąć. Jest to „sygnał niebezpieczeństwa”.

„Sygnałem” może być proces zapalny, gdyż sprzyja zwolnieniu antygenów z uszkodzonych tkanek.

Elementy procesu autoimmunizacyjnego:

• Autoantygen, np. DNA

• Komórki dendrytyczne

• Autoreaktywne limfocyty T (zarówno Th CD4 i Tc CD8)

• Autoreaktywne limfocyty B

• Autoprzeciwciała

AUTOANTYGENY

Antygeny związane z prawidłowymi komórkami organizmu

• Receptory na powierzchni komórki

• Antygeny występujące we wnętrzu komórki, np. DNA, białko chromatyny

• Substancje wytwarzane i wydzielane przez prawidłowe komórki

Autoantygen na powierzchni komórki	Autoantygen wewnątrz komórki	Autoantygeny wytwarzane i wydzielane przez prawidłowe komórki
Receptor dla acetylocholiny (AChR) w miasteni gravis Receptor jest prawidłowy	Antygen jąderkowy ślinianek w zespole Sjögrena (suche błony śluzowe, niemożność połykania)	Antygen TSH przysadki w nadczynności tarczycy Pobudzenie tarczycy nie mija z brakiem TSH bo p/c łączy się z receptorem TSH i pobudzają tarczycę

Komórki dendrytyczne

Do obwodowych narządów limfatycznych przynoszą autoantygeny i aktywują dziewicze limfocyty T

Autoreaktywne limfocyty T

Główne zagrożenie autoimmunizacją stanowią limf Th (CD4+)

Autoreaktywne limfocyty B

Prezentują autoantygeny jako komórki APC autoreaktywnym limfocytom Th2, a potem odpowiadają na te autoantygeny produkcją przeciwciał.

Rola autoprzeciwciał

• Tworzą kompleksy immunologiczne z autoantygenem

• Mogą wiązać epitopy antygenów:

• Rozpuszczalnych (tendencja do gromadzenia się np.w nerkach)

• Powierzchniowych

• Aktywują układ dopełniacza

• Jako opsoniny ułatwiają:

• Fagocytozę

• Uczestniczą w procesie ADCC komórek NK (cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał)

WAŻNE!!!

Autoprzeciwciała i autoreaktywne limfocyty występują w organizmie w warunkach fizjologicznych.

W większości przypadków nie prowadzi to do rozwoju autoimmunizacji.

Służy do usuwania niepotrzebnych komórek.

(limf. nie rozpoznaje antygenów - złe - giną)

(słabo rozpoznaje antygeny gospodarza - ok. - idą do krwioobiegu)

(mocno rozpoznaje antygeny gospodarza - złe - giną)

Naturalne autoprzeciwciała należą do klasy IgM i pomagają w usuwaniu antygenów.

Patologiczne autoprzeciwciała należą do klasy IgG.

Występowanie chorób autoimmunizacyjnych

Ok. 5% populacji dorosłych Europy i Am.Płn. choruje na choroby autoimmunizacyjne:

• Choroba Addisona

• Choroba Hashimoto

• Choroba Gravesa-Basedowa

• Cukrzyca typu I

• Miastenia

• Niedokrwistość złośliwa

• Niedokrwistość autoimmunohemolityczna

• Pęcherzyca zwykła

• Pierwotna marskość żółciowa

• Reumatoidalne zapalenie stawów

• Stwardnienie rozsiane

• Toczeń rumieniowaty układowy

• Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

• Zapalenie skórno-mięśniowe

• Zespół Sjörgena

• Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (9x częściej M niż K)

Charakterystyka chorób autoimmunizacyjnych człowieka

• Ponad 70 różnych jednostek

• Większość ma charakter przewlekły

• Przebiegają z okresami poprawy i pogorszenia

• Mogą być przyczyną inwalidztwa

• Mogą prowadzić do śmierci

Kryteria podziału chorób autoimmunizacyjnych

1. umiejscowienie autoantygenów

1. swoiste narządowo

Autoantygen występuje w konkretnym narządzie lub typie komórek

Narządy docelowe:

• tarczyca - zap.Hashimoto, pierwotny obrzęk śluzowaty, tyreotoksykoza

• żołądek - anemia złośliwa

• nadnercza - choroba Addisona

• trzustka - cukrzyca insulinozależna

• cukrzyca typu I (autoantygeny kom β wysp trzustkowych Langerhansa)

• stwardnienie rozsiane (autoantygeny osłonki mielinowej)

• pęcherzyca zwyczajna(choroby skóry) (autoantygeny desmosomów błony komórkowej keratynocytów naskórka) rozluźnienie połączeń międzykomórkowych, w przestrzeniach płyn (pęcherze)

• Gravesa-Basedowa

• Miastenia

1. Wielonarządowe(układowe) - antygeny wystepują powszechnie

• Twardzina układowa (antygeny tk łącznej)

• Toczeń rumieniowaty układowy (antygeny jądra komórkowego) na twarzy czerwone plamy po kontakcie ze słońcem. Plamy w kształcie motyla

• Pierwotna marskość żółciowa

• Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

• Zapalenie skórno-mięśniowe

• Zespół Sjörgena

1. zmiany efektorowe

1. choroby z dominacją odp. komórkowej

• choroba Hashimoto (niszczenie tyreocytów)

• cukrzyca typu I (niszczenie komórek Beta wysp trzustki)

• stwardnienie rozsiane (niszczenie osłonek mielinowych)

• łysienie plackowate (niszczenie cebulek włosowych)

• bielactwo(niszczenie melanocytów)

„w tych chorobach wiele lat wcześniej pojawiają się przeciwciała”

W tych chorobach biorą udział:

• Th1 (muszą być bardzo reaktywne)

• Produkują IL-2, INF-γ

• Mają receptory dla IL-12 i IL-18

• Mają receptor powierzchniowy chemokinowyCCR5

• Tc

• Makrofagi

• Kom NK

Najważniejszy etap zachodzi w węzłach chłonnych.

Tkanki niszczone w mechanizmach komórkowych:

• Tyreocyty (ch.Hashimoto)

• Kom β trzustki (cukrzyca typu I)

• Cebulki włosa (łysienie plackowate)

• Kom. Melanocytów (bielactwo)

• Najcięższą chorobą jest tu stwardnienie rozsiane - zaburzenia czucia, wzroku, motoryki

1. choroby z dominacją odp. humoralnej

• pęcherzyca zwykła (autoprzeciwciała wiążą się z kom naskórka i powodują powstawanie pęcherzy)

• miastenia (autoprzeciwciała zaburzają funkcję receptora acetylocholinowego)

• choroba Gravesa (przeciwciała aktywują nadmiernie tarczycę)

• niedokrwistość autohemolityczna ( liza krwinek czerwonych)

• toczeń układowy rumieniowaty (odkładające się w tkankach kompleksy autoprzeciwciał i autoantygenów)

w tych chorobach biorą udział:

• Th 2

• Limfocyty B

• Autoprzeciwciała

Autoprzeciwciała odpowiadają za objawy kliniczne:

• Bezpośrednio - bezpośrednio przyłączone do komórki narządu

• Pośrednio - rozpuszczalne autoantygeny (często kompleksy odfiltrowywane do nerek i uszkadzają je, lub gdzieś się odkładają)

Mechanizm działania autoprzeciwciał:

• Wiąże się z autoantygenem

• Opsonizują

• Wiążą się z receptorem

Wiązanie autoprzeciwciał na błonie podstawnej:

• Powstaje kompleks immunologiczny antygen + autoprzeciwciało

• Kompleks aktywuje dopełniacz

• Przyciągane są neutrofile i makrofagi

• Uszkodzenie tkanek

Zespół Goodpasture'a

• Autoprzeciwciała przeciwko łańcuchowi α 3 kolagenu typu IV

• Kolagen jest w pęcherzykach płucnych i kłębuszkach nerkowych

• Groźne krwawienia z naczyń włosowatych płuc i kłębuszków nerkowych

Opsonizacja antygenów/komórek przez autoprzeciwciała może załatwić:

• Proces fagocytozy

• Zniszczenie kom z udziałem dopełniacza

Przykłady:

• Niszczenie erytrocytów w niedokrwistości autoimmunologicznej

• Niszczenie płytek w małopłytkowości (pajączki na skórze)

Związanie autoprzeciwciał z receptorem może receptory:

• Blokować

• Miastenia gravis (zakółcanie pracy receptora acetylocholinowego)

• Stymulować

• Choroba Gravesa (TSH receptor pobudzony w tarczycy)

• Twardzina układowa (autoprzeciwciała działające na fibroblasty które mają receptor dla płytkowego czynnika, nadmierna produkcja kolagenu)

Choroby kompleksów immunologicznych

W warunkach fizjologicznych naturalne autoprzeciwciała wiążą umierające stare komórki

Kompleksy immunologiczne usuwane przez:

• wątroba

• śledziona

Gdy zawiodą mechanizmy usuwania kompleksów to mogą być one degradowane w tkankach np. nerkach.

Trzy kategorie chorób kompleksów immunologicznych - przyczyna:

• utrzymująca się infekcja

• autoimmunizacja

• wdychany antygen

W warunkach fizjologicznych nie dochodzi do odpowiedzi na autoantygeny bo działają mechanizmy tolerancji:

• centralne

działają w centralnych narządach limfatycznych(selekcja)

• obwodowe

działają w obwodowych narz.limf. (jeśli brak konkretnych wszystkich sygnałów to nie uaktywnia się)

Grasica, szpik

W procesie apoptozy giną limfocyty T i B, które z dużym powinowactwem wiążą się z autogenicznymi cząsteczkami MHC.

Brak ekspresji jakiegoś epitopu w narządach centralnych może ułatwić przeżycie i wydostanie się na obwód limfocytów o dużym powinowactwie do autoantygenu.

Model sekwestracji anatomicznej

Brak ekspresji jakiegoś epitopu w narządach centralnych może ułatwić przeżycie limf. O dużym powinowactwie do autoantygenu

Model sekwestracji molekularnej

Wydostaje się limfocyt nie rozpoznający antygenu normalnie, tylko np. jego zdegradowaną formę

Odsłonięcie epitopów ukrytych

Mogą się zdarzać duże izoformy antygenu i limfocyt który rozpoznawał izoformę A i tolerował nie toleruje izoformy B.

Tolerancja obwodowa

Mechanizm anergii klonalnej

Ma powstrzymać aktywację autoreaktywnych komórek które wydostaja się z centralnych narządów limf.

Czynniki prowadzące do zniesienia autotolerancji:

1. egzogenne

• uraz

na skutek urazu „ubyte” antygeny mogą zostać uwolnione i wywołać odpowiedź immunologiczną

np.zapalenie jąder po przebytym zakażeniu wirusem świnki

• infekcje wirusowe i bakteryjne

epitopy bakterii i wirusów wykazują podobieństwo do antygenów gospodarza

np.choroba reumatyczna po zakażeniu paciorkowcami

wirusy a choroby autoimmunizacyjne:

• zniszczenie tkanek, autoimmunizacja przy okazji

• mimikra molekularna (podobne epitopy)

• wytwarzanie INF-γ (prozapalny)

• aktywacja APC

• poliklonalna stymulacja limf T i B

wpływ na przełamanie sekwestracji molekularnej

• receptory TOLL-podobne

• promieniowanie UV (czynniki środowiska zewnętrznego)

ultrafiolet: indukuje zmiany skórne w toczniu

• rozpuszczalniki organiczne

• Zespół Goodpasture'a

• Twardzina układowa - Chlorek winylu i związki krzemu

• Leki

• Hydralazyna - toczeń

• Leki grupy sulfonamidów

• Leki zawierające fenacetynę

• Leki opłaszczone na powierzchni komórek krwi, działające jako hapteny i indukują powstawanie przeciwciał

2. endogenne

• geny (predyspozycja genetyczna do niektórych chorób z autoimmunizacji)

kodujące cząsteczki MHC (kl II głównie)

• HLA-DR4 - reumatoidalne zapalenie (kompleksy immuno.odkładają się w stawach)

• HLA-RR2 - stwardnienie rozsiane

• HLA-DO8 - cukrzyca typu I

• zaburzenia funkcji kom.regulatorowych

zaburzenia apoptozy

genetycznie uwarunkowane defekty szlaków prowadzących do apoptozy sprzyjają autoimmunizacji

najczęściej ryzyko rozwoju tocznia

• wzrost wytwarzania cytokin

genetycznie uwarunkowana, może to pobudzać komórki do działania np.zwiększona synteza IL-15 u chorych na stwardnienie rozsiane

zakółcenia równowagi Th1/Th2

limfocyty Th1 produkują cytokiny pozapalne

limfocyty Th2 produkują cytokiny hamujące proces zapalny

• hormony płciowe (wiek)

kobiety 60-75% chorych na

• reumatoidalne zapalenie stawów

• stwardnienie rozsiane

• miastenie gravis

70-80% chorób dotyczy kobiet po okresie pokwitania

Niedobory odporności

Niedobór odporności - brak lub niewłaściwa funkcja jednego lub więcej elementów układu odpornościowego. Powodują u chorych zwiększoną podatność na zakażenia i nowotwory.

Podział:

• pierwotne (wrodzone) - spowodowane przez defekt genetyczny

• wtórne (nabyte) - są skutkiem działania czynnika zewnętrznego

Pierwotne:

• ujawniają się w okresie niemowlęctwa lub wczesnym dzieciństwie

• postać kliniczna: nawracające zakażenia (co najmniej 8-10 razy w ciągu roku)

Kryteria:

1. 8 lub więcej zakażeń dróg oddechowych i uszu w ciągu roku

2. 2 lub więcej zapalenia zatok w ciągu roku

3. Trwająca 2 miesiące lub dłużej antybiotykoterapia bez wyraźnej poprawy

4. 2 lub więcej zapalenia płuc w ciągu roku

5. Brak przyrostu masy ciała lub zahamowanie prawidłowego wzrostu u dziecka z nawracającymi infekcjami

6. Powtarzające się głębokie ropnie skórne lub narządowe

7. Przewlekające się grzybice jamy ustnej lub skóry u dzieci powyżej 1 roku życia

8. Konieczność długotrwałego stosowania antybiotyków dożylnych dla opanowania zakażenia

9. 2 lub więcej ciężkie zakażenia - mózgu, kości, skóry, posocznica

10. Wywiad rodzinny wskazujący na występowanie pierwotnych niedoborów odporności

Obraz kliniczny zależy od:

• jednostki chorobowej

• rodzaju czynnika etiologicznego

• stopnia dysfunkcji układu odpornościowego

Ze względu na składniki odpowiedzi immunologicznej może być niedobór:

• limfocytów T

• limfocytów B

• komórek żernych

• składowych dopełniacza

• komórek NK

Statystyka wrodzonych defektów:

1. odporność typu komórkowego zależna od limfocytów T - 10% zaburzeń

2. odporność typu humoralnego zależna od limfocytów B - 50% zaburzeń

3. układ komórek fagocytarnych (neutrofile, makrofagi) - 20% zaburzeń

4. układ dopełniacza - 2% zaburzeń

5. złożony niedobór odporności komórkowej i humoralnej - 20% zaburzeń

W zaburzeniach typu komórkowego dominują zakażenia wirusowe.

Typu humoralnego - bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze.

DROBNOUSTROJE WYWOŁUJĄCE ZAKAŻENIA

Niedobory składowych dopełniacza:

• bakterie Neisseria

• bakteryjne zapalenie stawów

• bakteryjne zapalenie opon mózgowo - rdzeniowych

• posocznica

Defekty fagocytozy na tle zaburzeń produkcji rodników nadtlenkowych:

• zakażenia katalazo-dodatnimi gronkowcami

• Nocardia spp

• bakterie Gram-ujemne

Niedobory odpowiedzi humoralnej:

• często drobnoustroje otoczkowe, np. Haemophillus influenzae, pneumokoki

• zakażenia enterowirusowe

• zagrożenie wystąpieniem przewlekłego wirusowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych

Niedobory odpowiedzi komórkowej:

• zakażenia bakteriami Gram-ujemnymi

• prątkami

• grzybicze

• pierwotniakowe

• wirusowe (patogeny wewnątrzkomórkowe)

We wrodzonych defektach mogą być zaburzone:

• dojrzewanie limfocytów

• przełączanie klas immunoglobulin

• prezentacja antygenu

• migracja leukocytów

• mechanizmy zabijania patogenów

• apoptoza limfocytów

Niedobory odporności z przewagą zaburzenia wytwarzania przeciwciał:

• agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X (Brutona)

• agammaglobulinemia dziedziczona autosomalnie recesywnie

• pospolity zmienny niedobór odporności - izolowany niedobór IgA

• niedobór odporności związany z chromosomem X ze zwiększonym stężeniem IgM

• niedobór odporności ze zwiększonym stężeniem IgM dziedziczony autosomalnie recesywnie

• niedobór odporności ze zwiększonym stężeniem IgE (zespół Joba)

Niedobory odporności z przewagą zaburzeń czynności limfocytów T:

• zespół Di George'a

• selektywny niedobór limfocytów T ze zmniejszoną aktywnością fosforylazy nukleotydów purynowych

• niedobór z brakiem limfocytów CD8+

Niedobory odporności o charakterze mieszanym:

• zespół Wiskotta-Aldricka

• ciężkie złożone niedobory odporności SCID

• niedobory odporności związane z zaburzeniami ekspresji cząsteczek MHC

• niedobory odporności związane z zaburzeniami mechanizmów naprawy DNA

Niedobory odporności z zaburzeniami czynności komórek żernych:

• wrodzone neutropenie

• zespół Chediaka-Higashiego

• niedobory cząsteczek adhezyjnych

• niedobory związane ze szlakiem IL-12 i IFN

Niedobory składowych układu dopełniacza:

• defekt może dotyczyć różnych składowych oraz białek regulatorowych każdej z dróg

• niedobór wczesnych składowych może sprzyjać chorobom kompleksów immunologicznych (toczeń)

• niedobór C3 - nawracające zakażenia ropne

• niedobór dopełniacza nie zwiększa wrażliwości na zakażenia wirusowe

Ważne!

U dzieci z podejrzeniem niedoboru odporności nigdy nie stosować szczepionek zawierających zywe drobnoustroje - szczepionki przeciw odrze, różyczce, śwince, gruźlicy, doustne szczepionki przeciw porażeniu dziecięcemu.

Wtórne niedobory odporności.

Obejmują stany, w których zmniejszenie odporności jest spowodowane inną chorobą lub czynnikiem zewnętrznym. Występują częściej niż pierwotne.

Zespół nabytego niedoboru odporności AIDS

Opisany po raz pierwszy w 1981 roku. Chorobę wywołuje wirus ludzkiego niedoboru odporności HIV. Choroba przewlekła, charakteryzująca się głębokim upośledzeniem odporności.

Drogi zakażenia wirusem HIV:

• kontakty seksualne

• z matki na dziecko

• w ostatnim trymestrze ciąży

• podczas porodu

• podczas karmienia piersią

• zakażona wirusem krew

W 1983 roku 2 zespoły prawie równocześnie podały, że przyczyną choroby jest wirus HIV - Montagnier (Francja) i Gallo (USA).

Budowa wirusa HIV:

• kształt zbliżony do kuli, średnica ok. 100 nm

• 2 nici RNA otaczają kolejno

• białka nukleokapsydu

• białka kapsydu

• białka macierzy

• każda nić RNA to około 9,5 tysięcy par zasad

• na zewnątrz wirus ma błonę białkowo-lipidową, w której są zakotwiczone białka

• ma enzym odwrotną transkryptazę

• retrowirus, należy do Lentiviridiae

• w otoczce wbudowane są oligomery

• gp 120 (skierowany na zewnątrz)

• gp 41 (skierowany do wnętrza)

Od zewnątrz:

• osłonka z gp 120 i gp 41

• błona komórkowa gospodarza

• białka macierzy p17 i p18

• białko rdzenia p24

• odwrotna transkryptaza i integraza

• RNA

Wirus tworzy 2 podtypy HIV1 i HIV2 (Afryka Zach.)

Wirus atakuje związane z błonami śluzowymi komórki dendrytyczne i limfocyty T. Komórki dendrytyczne przenoszą wirusa z błony śluzowej do okolicznych węzłów chłonnych, pokazują limfocytom T, co znalazły i dochodzi do zakażenia limfocytów.

Aby wniknąć do limfocyta, wirus wykorzystuje cząsteczkę CD4 i receptory dla chemokin.

Ze względu na tropizm wirusy HIV dzielimy na:

• T-tropowe - mają powinowactwo do limfocytów

• M-tropowe - mają powinowactwo do makrofagów i limfocytów

Kinetyka zakażenia:

Jedna komórka dendrytyczna może w ciągu godziny zarazić kilkadziesiąt limfocytów T. Populacja wirusa podwaja się co 6-10 godzin. Po kilku tygodniach ilość wirusa jest ogromna.

Zakażone limfocyty Th powinny prezentować antygeny wirusa. Takie limfocyty powinny być i są niszczone przez limfocyty Tc. Po kilku latach trwania choroby środowisko limfatyczne jest tak zniszczone, że prezentacja antygenu wirusa, a potem odpowiedź na niego jest niemożliwa.

Choroba przewlekła, charakteryzuje się głębokim upośledzeniem odporności. Początek choroby przypomina grypę, potem jest okres kilku do kilkunastu lat bez objawów klinicznych (okres utajenia- latencji). Do latencji dochodzi, gdy zakażony limfocyt po podziale zostaje komórką pamięci.

W tym czasie części chorych towarzyszy ZESPÓŁ ZWIĄZANY Z AIDS

• pojawia się znaczna wiremia

• limfopenia

Objawy kliniczne:

• gorączka

• powiększone węzły

• biegunka

• utrata masy ciała

• nie ma oportunistycznych infekcji ani nowotworów jak w klasycznym AIDS

Pełnoobjawowy AIDS pojawia się w końcowej fazie choroby i towarzysza mu infekcje (Pneumocystis carini, cytomegalowirusy, nowotwory (mięsak Kapossiego), toxoplasmoza (w mózgu)).

Odpowiedź układu immunologicznego gospodarza na wirusa HIV:

• wirus ciągle się replikuje w komórkach krwi i narządach limfatycznych

• podstawowe znaczenie w walce z HIV mają mechanizmy komórkowe

• celem ataku limfocytów Tc są komórki, które powinny nas bronić przed atakiem wirusa HIV.

Masywnej replikacji wirusa towarzyszy narastająca odpowiedź ze strony limfocytów Tc. Limfocyty Tc nie potrafią powstrzymać replikacji wirusa HIV także dlatego, że pojawiają się jego nowe warianty, których nie potrafią rozpoznać.

Inne przyczyny utraty kontroli nad wirusem przez limfocyty Tc:

• spadek ekspresji MHC klasy I na zakażonej komórce

• nadmiar antygenu prowadzi do delecji lub anergii

• brak jest pomocy ze strony limfocytów CD4

Odpowiedź humoralna w HIV:

• ma ograniczone znaczenie

• przeciwciała wykrywane we wczesnej fazie choroby nie mają charakteru przeciwciał neutralizujących

• są to przeciwciała klasy IgM skierowane do białek gp 41 i p24

• największe stężenie przeciwciał IgM osiągają osoby zarażone po 2-5 tygodniach

• następnie ich poziom spada znacząco około 3 miesiąca

• potem pojawiają się przeciwciała IgG rozpoznające p24, gp 41 i gp 120

• test przesiewowy ELISA wykrywa przeciwciała gp 120

AIDS a ciąża

Przeciwciała obecne do 18 miesiąca życia w surowicy noworodka urodzonego przez kobietę zakażona nie muszą świadczyć o zakażeniu, bo mogą to być tylko przeciwciała matczyne przeniesione przez łożysko.

Ryzyko zakażenia dziecka przez matkę ocenia się na 20-30%.

Matki nie powinny karmić dzieci piersią.

Inne nabyte niedobory odporności:

• niedobory fizjologiczne

• spowodowane niedożywieniem

• spowodowane innym schorzeniem

• spowodowane przez leki

• związane ze stylem życia

• związane z czynnikami klimatycznymi

Niedobory wtórne w warunkach fizjologicznych:

• ciąża

• wiek (noworodki, osoby w podeszłym wieku)

Niedożywienie a odporność - w niedoborze kalorii upośledzone są:

• funkcje fagocytarne

• wytwarzanie cytokin

• wydzielanie IgA

• czynność układu dopełniacza

Brak witamin A, E, B i kwasu foliowego zaburza czynność limfocytów T.

Otyłość a odporność - u osób otyłych jest obniżona:

• cytotoksyczność

• aktywność komórek NK

• zdolność do fagocytozy

Przyczyną tych odchyleń są:

• zmiany hormonalne

• zmiany składników odżywczych

Stan niedożywienia ma ogromny wpływ na przebieg takich chorób jak:

• gruźlica

• zapalenie płuc

• odra

Również niewłaściwe odżywianie u osób otyłych sprzyja obniżeniu odporności.

Spadek odporności w chorobach:

• wirus odry powoduje utrzymującą się supresję kilka miesięcy po chorobie

• w chorobach nowotworowych spadek odporności może objawiać się na wiele sposobów

Inne choroby ze spadkiem odporności:

• przewlekła niewydolność nerek

• cukrzyca

Niedobory odporności a leki - wywołują je:

• steroidy

• cyklofosfamid

• azatiopryna

• metotreksat

• cyklosporyna, takrolimus, rapamycyna

Niedobory odporności a czynniki klimatyczne:

• promieniowanie UV

Niedobory odporności a styl życia:

• narkotyki

• alkohol

NOWOTWORY

Powstawanie nowotworu:

Czynniki rakotwórcze:

- nie wywołują nowotworu bezpośrednio

- indukują powstanie endogennych czynników pośrednich

- powstałe reaktywne formy tlenu, utlenowane przez nie związki uszkadzają DNA i wywołują mutacje

Mutacja komórki macierzystej w danej tkance może prowadzić do tranformacji nowotworowej.

Na każdym etapie rozwoju nowotworu działają naturalne czynniki antykancerogenne:

-witamina C

- glutation

- enzymy (katalaza, dysmutaza ponadtlenkowa)

Ważną rolę odgrywa…?

Koncepcja immunoreagowania nowotworu:

W rozwoju nowotworu są 3 etapy:

1. Eliminacja- układ odpornościowy próbuje niszczyć komórki nowotworowe

2. Równowaga- ustala się równowaga między eliminacją a wzrostem komórek nowotworowych

3. Ucieczka- komórki nowotworowe uciekają spod nadzoru immunologicznego

Podział antygenów nowotworowych:

1. Antygeny powszechnie występujące (na komórkach nowotworowych i różnych prawidłowych)- np. telomery- nie są swoiste dla nowotworu

2. Antygeny różnicowania- na komórkach nowotworowych i na prawidłowych komórkach, z których nowotwór się wywodzi (PSA, tyrozynaza, TSA)

3. Antygeny rakowo-jądrowe- na komórkach nowotworowych, spermatocytach i spermatogoniach

4. Antygeny swoiste dla nowotworu- tylko na nowotworowych komórkach, antygeny kodowane przez zmutowane onkogeny, np. onkogen RAS

Nowotwory człowieka w większości nie zawierają antygenów nowotworowych swoistych.

W procesach nowotworowych dochodzi do:

• modyfikacji fenotypu komórki

• ekspresji związanych z guzem antygenów

• powierzchniowych

• cytoplazmatycznych

Pojawienie się nowych antygenów może uruchomić mechanizmy odpornościowe.

Te nowe antygeny to antygeny nowotworowe = antygeny guza.

Klasy antygenów nowotworowych:

• TAA - antygeny związane z guzem

• TSTA - antygeny transplantacyjne specyficzne dla guza

Antygeny związane z guzem:

• zlokalizowane są na powierzchni komórki i nie stymulują odpowiedzi gospodarza

• przykłady

• antygen karcynoembrionalny CEA

• alfa-fetoproteina AFP

Swoiste dla guza antygeny transplantacyjne TSTA:

• są rozpoznawane przez komórki układu odpornościowego

• w wyniku tego powstaje odpowiedź immunologiczna, której celem jest odrzucenie komórek nowotworowych

• przykłady

• antygeny różnicowania

• cząsteczki adhezyjne

• receptory dla czynników wzrostu

W wielu nowotworach występuje znaczna heterogenność antygenowa. Trwają poszukiwania antygenów swoistych dla nowotworów.

Odpowiedź immunologiczna na komórkę nowotworową:

• Obronne mechanizmy immunologiczne wkraczają do akcji dopiero z chwilą powstania komórek nowotworowych

MECHANIZMY EFEKTOROWE ODPOWIEDZI PRZECIWKO KOMÓRKOM NOWOTWOROWYM

Odpowiedź przeciwnowotworowa obejmuje:

• wytwarzanie przeciwciał

• mechanizmy komórkowe

W odpowiedzi immunologicznej przeciwko komórkom nowotworowym zaangażowane są:

• limfocyty Tc CD8+

• limfocyty Th CD4

• makrofagi

• limfocyty B

• komórki NK

• cytokiny

Najważniejsze mechanizmy przeciwstawiające się rozwojowi nowotworu

• aktywność komórek NK

• cytotoksyczność limfocytów Tc

• aktywność cytokin (zwłaszcza prozapalnych)

Wydaje się, że duża aktywność komórek Tc w momencie usunięcia guza wiąże się z dłuższym przeżyciem i dobrą prognozą.

Cytotoksyczność:

• pobudzonych makrofagów i neutrofili

• komórkowa zależna od przeciwciał ADCC

• przeciwciał zależna od dopełniacza

Rola limfocytów Tc w odpowiedzi na nowotwór:

• odróżniają komórki zdrowe od nieprawidłowych

• zabijają komórki nieprawidłowe

• rozpoznanie antygenu nowotworu przez limfocyty Tc wymaga prezentacji w połączeniu z cząsteczkami MHC klasy I

W wielu komórkach nowotworowych jest zmniejszona lub brak jest ekspresji MHC klasy I. Uwrażliwia to te komórki na cytotoksyczne działanie komórek NK. Niektóre komórki nowotworowe mają cząsteczki HLA-G, co chroni je przed cytotoksycznym działaniem komórek NK. Duża aktywność komórek T_c w momencie usunięcia guza wiąże się z: dobrą prognozą, długim przeżyciem pacjenta.

Rola komórek NK w odpowiedzi na nowotwór:

• wykazują spontaniczne działanie cytotoksyczne bez pomocy limfocytów Th

• ludzie różnią się aktywnością komórek NK

• wykazano, że ryzyko zachorowania na nowotwór jest wyższe w grupie osób z małą aktywnością komórek NK

• kobiety mają komórki NK mniej aktywne niż mężczyźni

Rola makrofagów w odpowiedzi na nowotwór:

• do działania pobudza je IFN-gamma wydzielany przez limfocyty Th

• cytokiny wytwarzane przez makrofagi pobudzają limfocyty Tc i komórki NK

Rola limfocytów Th w odpowiedzi na nowotwór:

• po rozpoznaniu antygenów nowotworu wydzielają cytokiny IL-2, IL-4, TNF-alfa, IFN-gamma co pobudza limfocyty Tc

Rola cytokin wydzielanych przez makrofagi:

• działają chemotaktycznie na inne komórki, co zwiększa ich nacieki wokół guza

• niektóre cytokiny mogą hamować proces angiogenezy, co ogranicza przerzuty komórek nowotworowych

• niektóre cytokiny monocytów mogą nasilać angiogenezę, co działa pobudzająco na wzrost nowotworu (IL-8)

Cytokiny:

• najważniejszą cytokiną aktywującą makrofagi jest IFN-gamma

• mogą przyciągać fibroblasty, co może sprzyjać wytworzeniu otoczki wokół guza i odgrodzeniu komórek nowotworowych od zdrowych

Chemokiny:

Wytwarzane miejscowo przez makrofagi działają:

• chemotaktycznie na komórki układu odpornościowego

• jedne hamują proces angiogenezy

• inne stymulują proces angiogenezy

• przyciągają limfocyty T_c

Rola przeciwciał w odpowiedzi na nowotwór:

• przeciwciała mogą być pomocne w zabiciu komórek nowotworowych

• może się to zdarzyć, gdy do antygenu TAA przyłączą się swoiste przeciwciała

• następnie dojdzie do aktywacji dopełniacza

• lub dojdzie do aktywacji komórek NK i rozwoju procesu ADCC

Wpływ komórek nowotworowych na odpowiedź immunologiczną:

• komórki nowotworowe mogą modyfikować nacieki komórek układu odpornościowego wokół guza poprzez wydzielane cytokiny

• cytokiny te mogą hamować naciekanie guza przez komórki układu odpornościowego

Metody, jakie stosują komórki nowotworowe, aby uciec spod nadzoru immunologicznego:

• zmniejszają na swojej powierzchni ekspresję cząsteczek MHC klasy I, co utrudnia prezentację komórek nowotworowych

• antygeny nowotworowe złuszczają się

• nieklasyczne cząsteczki MHC (HLA-G) obecne na powierzchni komórek nowotworowych mogą być uwalniane z ich powierzchni i mogą blokować receptory na powierzchni komórek układu odpornościowego

• niektóre produkty guza działają immunosupresyjnie

• blokują funkcje limfocytów Tc

• blokują funkcję komórek NK

• aktywują limfocyty T supresorowe

• komórki guza pokrywają swoją powierzchnię

• cząsteczkami glikokaliksu

• warstwą fibryny

• zmiana ekspresji antygenów nowotworowych w obrębie guza

• różnice fenotypowe między zmianą pierwotną a przerzutami

• nowotwór może mieć fenotyp identyczny jak komórka prawidłowa

IMMUNOLOGIA ROZRODU

Układ odpornościowy kontroluje:

• działanie układu rozrodczego żeńskiego

• działanie układu rozrodczego męskiego

• proces rozrodu

W układzie odpornościowym obu płci funkcjonują skomplikowane procesy, które umożliwiają proces rozrodu. Te procesy mogą ulegać zakłóceniu i wtedy pojawiają się problemy z procesem rozrodu w postaci bezpłodności o podłożu immunologicznym.

UKŁAD ROZRODCZY MĘSKI

Męskie komórki rozrodcze pojawiają się dopiero w okresie pokwitania (11-13 rok życia)

Na tym etapie funkcjonuje już dobrze ukształtowany układ odpornościowy

Aby tworzone plemniki nie były eliminowane przez układ odpornościowy mężczyzny, musi ustalić się stan tolerancji wobec autoantygenów plemników

W procesach ochronnych plemników uczestniczą:

• mechanizm bierny (sekwestracja) - anatomiczna bariera krew-jądro

• mechanizm czynny - tolerancja układu odpornościowego wobec autoantygenów plemników

Mechanizm bierny:

• tzw. sekwestracja - bariera anatomiczna oddziela miejsce tworzenia plemników od układu odpornościowego

• bogaty system błon kanalika plemnikotwórczego izoluje plemniki od układu odpornościowego

• bariera anatomiczna słabo zabezpiecza plemniki, więc musiały zostać rozbudowane też bariery immunologiczne

Mechanizm czynny:

• aktywna immunoregulacja

• ważną rolę w procesie immunoregulacji spełniają komórki Sertolego, osocze nasienia

• mają uniemożliwić powstanie reakcji, która mogłaby uszkodzić plemniki

Rola komórek Sertolego:

• biorą udział w odżywianiu komórek rozrodczych

• dbają o homeostazę kanalika plemnikotwórczego, bo mają silne właściwości żerne

• dbanie o homeostazę w kanalikach jest konieczne, gdyż:

• tylko 1/5 plemników opuszcza przedział adluminalny

• te plemniki mają szansę uczestniczenia w procesie zapłodnienia

• pozostałe plemniki nie opuszczają przedziału adluminalnego i ulegają apoptozie i resorpcji (do eliminacji potrzebne są właśnie komórki Sertolego)

• mogą też indukować stan tolerancji przez indukowanie procesu apoptozy w limfocytach, które mogą stanowić zagrożenie dla plemników

Rola osocza nasienia:

• tworzy środowisko, w którym są plemniki

• chroni plemniki, bo działa immunosupresyjnie na układ odpornościowy mężczyzny

Rola komórek śródmiąższowych jąder:

• komórki śródmiąższowe, tzw. komórki Leydiga - hamują prezentację antygenów plemników

Hormony:

• progesteron

• testosteron

• miejscowe działanie immunosupresyjne na układ odpornościowy mężczyzny

Antygeny plemnika:

• powierzchniowe

• akrosomu

• jądra

Antygeny powierzchni plemnika:

• uczestniczą w interakcjach z komórką jajową

• najlepiej poznane antygeny: PH-20, PH-30

Ochrona plemników przed aktywnością dopełniacza:

• na plemniku jest też antygen MPC

• wiąże składowe C3b i C4b dopełniacza, w ten sposób chroni plemniki przed aktywnością dopełniacza, kiedy plemniki znajdą się w żeńskim układzie rozrodczym

Antygeny akrosomu:

• akrosom - część plemnika zlokalizowana na przednim biegunie główki

• tą częścią plemnik łączy się z komórką jajową

• cechy akrosomu:

• kwaśny odczyn

• zawiera enzymy hydrolityczne

• otacza go błona akrosomalna

Antygen PH-20

• pojawia się na części akrosomalnej plemnika

• jego pojawienie się oznacza zapoczątkowanie wiązania przez ten antygen komórki jajowej

Zawartość akrosomu może ulec uwolnieniu w tzw. reakcji akrosomalnej. Polega to na tym, że zewnętrzna błona akrosomu i błona komórkowa plemnika ulegają fuzji. W wyniku reakcji akrosomalnej zostaje odsłonięta wewnętrzna błona akrosomalna, która staje się wtedy błoną przedniego bieguna główki plemnika.

Antygeny błony wewnętrznej akrosomu:

• odsłonięte antygeny błony wewnętrznej biorą udział w dalszych etapach interakcji gamet

• chodzi głównie o penetrację plemnika przez osłonkę przejrzystą komórki jajowej

Grupy enzymów hydrolitycznych akrosomu:

• proteazy

• lipazy

• fosfatazy

• glikozydazy

Najważniejszym enzymem akrosomalnym jest proakrozyna aktywowana do akrozyny, wzmaga ona proces przenikania plemnika przez osłonkę komórki jajowej

Antygeny jądra plemnika:

• w czasie spermiogenezy, gdy powstałe spermatydy zamieniane są w plemnik, wtedy histony jąder zamieniane są na protaminy

• protaminy: autoantygeny jądra plemnika

Immunosupresyjne właściwości osocza nasienia:

• ejakulat składa się z osocza nasienia i plemników

• osocze stanowi ok. 80-90% ejakulatu

• inne składniki ejakulatu:

• niewielka liczba leukocytów (<1*10⁶/ml)

• niektóre cytokiny: IL-6, IL-1β, IL-8, TGF-α - rola cytokin jest mało poznana

• - osocze nasienne to wydzielina:

• pęcherzyków nasiennych

• gruczołu krokowego (prostaty)

• gruczoły śluzowe

• substancje zawarte w osoczu wywierają działanie immunosupresyjne

Działanie immunosupresyjne osocza:

• hamuje prezentację antygenu

• hamuje właściwości żerne fagocytów

• zmniejsza aktywność limfocytów T i B

• osłabia aktywność cytotoksyczną limfocytów

Immunologiczne podstawy niepłodności męskiej niepłodności:

• u niektórych osobników dochodzi do odpowiedzi do odpowiedzi immunologicznej na antygeny plemników

• może to być odpowiedź

• humoralna

• komórkowa

Odpowiedź humoralna:

• prowadzi do pojawienia się przeciwciał przeciwplemnikowych u mężczyzn

• nieznana przyczyna powstawania przeciwciał

• większą skłonność do produkowania przeciwciał przeciw plemnikom obserwuje się u osobników homoseksualnych

Sytuacje, które sprzyjają zwiększaniu ekspresji antygenów plemnikowych i immunizacji tymi antygenami:

• zabiegi chirurgiczne

• urazy

• zmiana temperatury, w której odbywa się spermatogeneza i spermiogeneza

Choroby, które sprzyjają powstawaniu przeciwciał skierowanych przeciwko plemnikom:

• uraz rdzenia kręgowego

• wrodzona agenezja nasieniowodów

• infekcje wirusowo-bakteryjne, zwłaszcza zapalenie przyusznic (świnka) w okresie okołopokwitania

• antykoncepcyjny zabieg przecięcia lub podwiązania nasieniowodów

Przeciwciała przeciwplemnikowe mogą pojawić się też w surowicy krwi i stąd przenikać do ejakulatu i opłaszczać plemniki. Plemniki opłaszczone przez przeciwciała mają utrudniony lub uniemożliwiony kontakt z komórką jajową.

W przypadku badania męskiej niepłodności należy przeciwciał szukać w:

• surowicy krwi

• osoczu nasiennym

UKŁAD ROZRODCZY ŻEŃSKI

Organizm noworodka płci żeńskiej w momencie urodzenia ma w układzie rozrodczym ok. 400 000 komórek, z których po osiągnięciu dojrzałości płciowej powstanie ok. 400 komórek jajowych - to wystarcza na cały okres rozrodczy.

Komórki rozrodcze kobiety pojawiają się w okresie, kiedy powstaje i rozwija się jej układ odpornościowy. Pozwala to na wykształcenie stanu tolerancji w układzie odpornościowym kobiety w stosunku do powstających gamet. Najbardziej zewnętrzną częścią oocyta jest osłonka przejrzysta.

Osłonka przejrzysta:

• ma silny ładunek elektrostatyczny

• jest porowata

• może wiązać kompleksy antygen-przeciwciało

Jajnik nie ma wyraźnie wyodrębnionej bariery tkankowej, mimo to układ odpornościowy ma do niego ograniczony dostęp

W korze jajnika jest mało leukocytów.

Mechanizm immunosupresji w jajniku działa z udziałem czynników immunosupresyjnych wydzielanych przez komórki śródmiąższowe jajnika.

Dojrzewanie komórek w jajniku podlega regulacji przez cytokiny (IL-1,2), ale ich rola jest słabo poznana

Antygeny osłonki przejrzystej komórki jajowej:

• oocyt ma dookoła przejrzystą osłonkę zbudowaną z 3 glikoprotein:

• ZP1

• ZP2 - drugorzędowy receptor dla plemnika, w trakcie zapłodnienia odpowiada za stwardnienie osłonki przejrzystej, po wniknięciu jednego plemnika, co stanowi barierę dla innych

• ZP3 - wiąże zbliżający się plemnik, indukuje reakcję akrosomalną w plemniku

Tolerancja układu odpornościowego kobiety wobec antygenów plemników:

• Organizm kobiety jest narażony na ekspozycję antygenów męskich komórek rozrodczych

• Organizm kobiety musi być przygotowany do przyjmowania obcych antygenowo gamet męskich

• w ciągu życia do układu rozrodczego kobiety dociera około tryliona plemników

• w warunkach fizjologicznych w organizmie kobiety utrzymuje się stan tolerancji wobec plemników mężczyzny

Mechanizmy ochrony kobiety przed immunizacją antygenami nasienia:

• szybkie usuwanie antygenów plemnika dzięki miejscowemu napływowi leukocytów o właściwościach żernych w miejscu, gdzie jest sperma

• przyspieszona eliminacja plemników odbywa się dzięki istnieniu naturalnych przeciwciał o szerokim zakresie swoistości

• naturalne przeciwciała opłaszczają plemniki i chronią przed powstaniem bardziej swoistych przeciwciał o dużym powinowactwie do antygenu

• męskie komórki rozrodcze docierając do szyjki macicy cały czas pozostają w środowisku osocza nasienia o właściwościach immunosupresyjnych

Odpowiedź immunologiczna kobiety na plemniki:

• po kontakcie z plemnikami kobieta może wytwarzać przeciwciała skierowane przeciw plemnikom

• sytuacje, które sprzyjają odpowiedzi immunologicznej kobiet na plemniki:

• infekcje dróg rodnych - podobieństwo drobnoustrojów i plemników

• choroby szyjki macicy

• pęknięcia, nacięcia szyjki macicy

Przeciwciała przeciwplemnikowe mogą zmniejszać płodność kobiet:

Takie przeciwciała mogą obniżać płodność bo:

• mogą aglutynować związane plemniki

• po aktywacji dopełniacza może dojść do uszkodzenia plemników

• przeciwciała mogą unieruchomić plemniki - wtedy poruszają witką, ale nie mogą się przemieszczać bo zahaczyły o śluz szyjki -> wędka;)

• przeciwciała związane z główką plemnika uniemożliwia połączenie z komórką jajową

• przeciwciała przeciwplemnikowe bada się w śluzie szyjkowym

Przeciwciała przeciwko osłonce przejrzystej komórki jajowej:

Oznaczanie przeciwciał przeciw osłonce jest trudne z powodu dostępu do materiału biologicznego

Występowanie przeciwciał przeciw osłonce: 2,5-5,6% kobiet niepłodnych

Przeciwciała przeciw jajnikom:

• w niektórych chorobach jajnika przejawiają się przeciwciała przeciwko jajnikom i mogą mieć związek z niepłodnością

• choroby, w których to zjawisko występuje:

• zespół policystycznych jajników:

• zanik miesiączki

• zanik owulacji

• nadmierne owłosienie

CIĄŻA A UKŁAD ODPORNOŚCIOWY

Płód jest specyficznym przykładem przeszczepu allogenicznego (semiallogeniczny)

Istnieje wiele mechanizmów adaptacyjnych, które sprzyjają przetrwaniu płodu

Prawidłowości obserwowane w czasie ciąży:

• w ciąży nie ma immunosupresji ogólnoustrojowej

• specyficzne rozpoznanie obcych dla matki antygenów ojca jest niezbędne do prawidłowego zagnieżdżenia zarodka w ścianie macicy

Różnica genetyczna między matką i płodem:

• może korzystnie wpływać na przebieg ciąży

• zmniejsza ryzyko poronień

W łożysku zachodzi niezwykłe zjawisko immunologiczne:

• w ciąży nie ma immunosupresji ogólnoustrojowej

• przeszczepienie ciężarnej samicy tkanek pochodzenia ojcowskiego prowadzi do ostrego ich odrzucenia

• usunięcie 1 płodu z macicy ciężarnej wszczepienie go domięśniowo prowadzi do odrzucenia, pozostałe płody w macicy są zdrowe

• immunizacja ciężarnej samicy antygenami płodu nie zaburza przebiegu ciąży

Mechanizmy sprzyjające przetrwaniu płodu:

• dochodzi do pobudzenia odpowiedzi immunologicznej matki co umożliwia prawidłowe zagnieżdżenie zarodka i jego dalszy rozwój

• krążenie matki i płodu są od siebie oddzielone

• Trofoblast ma nieklasyczne (słabe) antygeny zgodności tkankowej, jest oporny na działanie przeciwciał cytotoksycznych

• Łożysko przepuszcza tylko przeciwciała klasy IgG

Wczesne etapy ciąży:

• na powierzchni trofoblastu znajduje się selektyna L, która wiąże się z mucynami na powierzchni śluzówki macicy (na niezapłodnionych komórkach nie ma)

• po tygodniu od zapłodnienia dochodzi do implantacji zarodka w błonie śluzowej macicy, proces ten przypomina leukocyty toczące się po śródbłonku naczyń (blastocysta się toczy, adheruje i zagnieżdża)

• zagnieżdżająca się blastocysta całkowicie wsuwa się pod warstwę komórek nabłonka śluzówki macicy

• rozpoczyna się nieswoista reakcja zapalna, w wyniku której śluzówka przekształca się w doczesną, powstaje łożysko

Odpowiedź immunologiczna w doczesnej

• trofoblast ma bezpośredni kontakt z układem odpornościowym matki

• Cząsteczki MHC trofoblastu (chronią trofoblas przed działaniem układu odpornościowego):

• brak cząsteczek MHC klasy I (wyjątek HLA-C) i klasy II

• są cząsteczki MHC nieklasyczne: HLA-G, HLA-E

• trofoblast ma bezpośredni kontakt z krwią matki

• komórki trofoblastu docierają do tętnic macicy i zatykają je, a to wywołuje głęboką hipoksję

• hipoksja stymuluje intensywną proliferację komórek trofoblastu, co szybko zwiększa masę łożyska

Mechanizmy chroniące trofoblast:

• Hamowanie aktywności dopełniacza - na powierzchni trofoblastu są cząsteczki CD55, CD46, CD59 które hamują dopełniacz

• Rola Fas i FasL w ciąży

• na powierzchni trofoblastu FasL

• FasL indukuje apoptozę limfocytów matki, które mają na powierzchni Fas

• Syncytiotrofoblast wytwarza rozpuszczalne cząsteczki:

• MICA

• MICB

• Blokują receptory komórek NK

• Są komórki uNK

• ok. 10-12 tygodnia ciąży syncytiotrofoblast wnika do światła tętnic spiralnych macicy, a to umożliwia obmywanie kosmków przez krew matki

• przez kosmki pobierane są substancje odżywcze i tlen

Zakłócenie relacji między trofoblastem inwazyjnym a układem odpornościowym matki:

• zbyt płytka inwazja trofoblastu do tętnic spiralnych może prowadzić do stanu przedrzucawkowego

• zbyt głęboka inwazja trofoblastu do tętnic spiralnych łożysko przerośnięte

Maciczne komórki uNK (gromadzą się w drugiej połowie każdego cyklu):

• po implantacji do doczesnej szybko napływają maciczne komórki NK (uNK- uterine)

• napływ komórek regulują: progesteron, IL-15

• uNK - wydzielają cytokiny i czynniki wzrostu -> pobudzenie angiogenezy itp.

Występowanie uNK w kolejnych etapach ciąży:

• w I trymestrze - 70% leukocytów doczesnej

• następuje stopniowy spadek liczby

• w momencie porodu nie ma ich w łożysku

Charakterystyka powierzchni uNK:

• komórki trofoblastu produkują cząsteczki, które wiążą receptory komórek uNK i hamują ich aktywność

• komórki uNK mają zahamowaną aktywność cytotoksyczną

Aktywacja komórek uNK

• aktywacja prowadzi do wydzielania cytokin uczestniczących w angiogenezie (co zwiększa napływ krwi do łożyska)

• komórki wiążą sie z HLA-E i HLA-G

• nie indukuje cytotoksyczności

Rola limfocytów regulatorowych

• w czasie ciąży dochodzi przejściowo do rozwoju tolerancji względem pewnych antygenów pochodzenia ojcowskiego

• ważną rolę odgrywają matczyne komórki dendrytyczne, które fagocytują apoptotyczne komórki trofoblastu złuszczane z powierzchni łożyska

Apoptoza komórek trofoblastu

• zjawisko prawidłowe - usuwanie starzejących się komórek

• zaczyna się w 5-6 tygodniu ciąży i trwa do końca ciąży

• do krążenia matki w III trymestrze dostaje się kilka gramów na dzień komórek apoptotycznych

Zachowanie komórek dendrytycznych:

• po fagocytozie komórki dendrytyczne nie otrzymują innych sygnałów, co może wywoływać anergię limfocytów, które mogłyby rozpoznać antygeny

• mogą indukować powstanie limfocytów T_reg. (CD4,CD25)

• od I trymestry zwiększa się liczba Treg w doczesnej i w krwi

• Treg mogą łagodzić objawy kliniczne chorób autoimmunizacyjnych u kobiet w ciąży

Rola tryptofanu w tolerancji płodowej:

• limfocyty T są bardzo wrażliwe na spadek stężenia tryptofanu

• niedobór tryptofanu hamuje proliferację limfocytów T

• enzym rozkładający tryptofan: 2,3-dioksygenaza indoloaminy (IDO) blokuje proliferację limfocytów T

Ochrona płodu i noworodka przed zakażeniami:

• podatne na zakażenia bakteryjne, wirusowe i pierwotniakowe

PŁODOWA ODPOWIEDŹ IMMUNOLOGICZNA

• Płód staje się częściowo immunologicznie kompetentny dość wcześnie w życiu wewnątrzmacicznym

• Np. zakażenie wewnątrzmaciczne wirusem różyczki wywołuje produkcję przeciwciał klasy IgM już w 11 tygodniu ciąży

Rozwój limfocytów T w życiu płodowym:

• Narasta szybciej ich liczba:

• Znaczna we wczesnym okresie

• Podczas porodu jest więcej niż u dorosłego

• Wolniej narasta ich aktywność:

• Pojawia się późno

• Niska podczas porodu

• Wzrasta po urodzeniu

• Poziom osoby dojrzałej osiągają w pierwszych 2 miesiącach po porodzie

Wyniki podczas porodu:

• Wysoka liczba CD4

• Niskie stężenie IFN-γ, TNF, cytokin Th2

• Tc - 1/3 aktywności u dorosłych

• NK-mniej aktywne

• Liczba neutrofili i makrofagów w kilka dni po porodzie jest wystarczająca

• Niedojrzałe limfocyty B

Płód jest bardzo podatny na zakażenia patogenami wewnątrzkomórkowymi

Transport IgG przez łożysko (odporność bierna):

• Rozpoczyna się ok. 12 tygodnia ciąży

• Większość przechodzi po 32 tygodniu ciąży

• U donoszonych noworodków stężenie IgG w surowicy jest podobne jak u matki

• Niedobór fizjologiczny między 3 a 6 miesiącem życia

• Stężenie IgG w 4 roku życia osiąga jak u dorosłego

Matczyne IgG chronią płód przed infekcjami i zapewniają odporność w pierwszych miesiącach życia.

Duże stężenie IgG we krwi matki tworzy gradient, co ułatwia jej endocytozę do wnętrza komórek syncytiotrofoblastu.

IgG wiąże się z receptorem FcRn w środowisku kwaśnym endosomu.

Uwolnienie IgG następuje w neutralnym pH macierzy pozakomórkowej.

Kolejność przepływu IgG: IgG4>IgG1>IgG3>IgG2

Czynniki ochronne w mleku matki:

• sIgA

• komórki: makrofagi, granulocyty, limfocyty, leukocyty 1x10⁴-1x10⁵/ml

• składniki dopełniacza

• lizozym

• laktoperoksydaza

• laktoferyna

Komórki w mleku:

• fagocytoza

• przeniesienie wirusa HIV - zakaz karmienia piersią przez kobiety zarażone

Powikłania ciąży:

• nawracające poronienia

• stan przedrzucawkowy

• alloimmunizacja

Nawracające poronienia:

• 2/3 zarodków jest traconych zanim kobieta zda sobie sprawę, że jest w ciąży

Choroby autoimmunizacyjne związane z poronieniami:

• Toczeń rumieniowaty układowy (SLE)

• Zespół antyfosfolipidowy

IMMUNOLOGICZNE PRZYCZYNY NIEPŁODNOŚCI

Niepłodność - niemożność zajścia w ciążę przez ponad rok

Za immunologiczne przyczyny niepłodności odpowiadają:

• Autoimmunizacyjne zapalenie jądra lub jajnika

• Przeciwciała przeciwplemnikowe u mężczyzn

• Przeciwciała przeciwplemnikowe u kobiet

Autoimmunizacyjne zapalenie jądra lub jajnika:

• Uszkodzenie gamet przez przewlekły proces zapalny

Przeciwciała przeciwplemnikowe:

• 8-20% niepłodnych mężczyzn

• 10-20% niepłodnych kobiet

• 1-2% płodnych kobiet

• Nie wszystkie przeciwciała przeciwplemnikowe wywołują niepłodność

• Niepłodność jest wtedy, gdy przeciwciała przeciwplemnikowe wiążą epitopy antygenów niezbędnych do zapłodnienia

Przyczyny powstawania przeciwciał przeciwplemnikowych u mężczyzn:

• Uraz lub infekcja jądra lub najądrza

• U homoseksualistów immunizacja drogą niefizjologiczną

Sytuacje, które sprzyjają zwiększaniu ekspresji antygenów plemnikowych i immunizacji tymi antygenami:

• zabiegi chirurgiczne

• urazy

• zmiana temperatury, w której odbywa się spermatogeneza i spermiogeneza

Choroby, które sprzyjają powstawaniu przeciwciał skierowanych przeciwko plemnikom:

• uraz rdzenia kręgowego

• wrodzona agenezja nasieniowodów

• infekcje wirusowo-bakteryjne, zwłaszcza zapalenie przyusznic (świnka) w okresie okołopokwitania

• antykoncepcyjny zabieg przecięcia lub podwiązania nasieniowodów

Przeciwciała przeciwplemnikowe mogą pojawić się też w surowicy krwi i stąd przenikać do ejakulatu i opłaszczać plemniki. Plemniki opłaszczone przez przeciwciała mają utrudniony lub uniemożliwiony kontakt z komórką jajową.

W przypadku badania męskiej niepłodności należy przeciwciał szukać w:

• surowicy krwi

• osoczu nasiennym

Szczepionki antykoncepcyjne (kategorie):

• zaburzają proces tworzenia gamet:

• przeciw gonadoliberynie

• przeciw hormonowi folikulotropowemu

• uniemożliwiają prawidłową funkcję gamet:

• przeciw nasieniu

• przeciw osłonce przejrzystej komórki jajowej

• uniemożliwiają rozwój zarodka:

• przeciw gonadotropinie kosmówkowej

Różne skutki uboczne, w antykoncepcji raczej mogą się nie sprawdzić, ale np. w leczeniu niektórych nowotworów tak.

---