Choroby afektywne

Choroby afektywne - to przede wszystkim zmiana nastroju:

• depresja - występuje najczęściej, może mieć różny stopień nasilenia:

- od umiarkowanej na granicy fizjologii

- do nasilonej - nazywanej czasami depresją psychotyczną - towarzyszą jej halucynacje i urojenia lub

• mania - często jest odwrotnością depresji

- nadmierny optymizm, entuzjazm

- wiara w siebie, często impulsywne działanie

• w mniejszym stopniu zaburzenia myślenia.

Objawy depresji łączą komponent emocjonalny i biologiczny:

• objawy emocjonalne:

- niezadowolenie, apatia i pesymizm

- niska samoocena: poczucie winy, nieadekwatność, brzydota

- niezdecydowanie, brak motywacji

• objawy biologiczne:

- spowolnienie myślenia i działania

- brak libido

- zaburzenia snu i brak apetytu.

Występują dwa rodzaje choroby dwubiegunowej:

• depresja jednobiegunowa (depresja) ok. 75% przypadków

- miana nastroju zawsze następuje w tym samym kierunku

- o słabszym komponencie genetycznym

- wyraźnie związana z silnie stresującymi wydarzeniami w życiu

- towarzyszą jej objawy lęku i niepokoju

• dwubiegunowa choroba afektywna, w której depresja występuje naprzemiennie z manią

- nie jest związana ze stresem

- najczęściej pojawia się we wczesnym okresie dorosłości

- występuje rodzinnie

- wykazano wyraźną tendencję do dziedziczenia tej choroby (ale nie jest znany gen lub geny odpowiedzialne za jej występowanie - wiadomo, że na pewno to nie jest jeden gen).

Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (TLPD)

• mają budowę chemiczną podobną do fenotiazyn i niektóre z nich w podobny sposób blokują receptory

• do leków tej grupy należą::

- imipramina

- amitryptylina

- klomipramina i inne

• szeroko stosowane jako leki przeciwdepresyjne

• większość działa długo i są często przekształcane w aktywne metabolity

• ważniejsze działania niepożądane

- sedacja (blokowanie receptorów H₁)

- podciśnienie ortostatyczne (blokowanie receptorów α-adrenergicznych)

- suchość w jamie ustnej, zaburzenia widzenia, zaparcia (blokowanie receptorów muskarynowych - działanie atropinopodobne)

- rzadko mania i drgawki

• niebezpieczeństwo ostrego zatrucia przy przedawkowaniu:

- splątanie i mania

- zaburzenia rytmu serca

• możliwość interakcji z innymi lekami:

- alkohol (wzmagają działanie alkoholu)

- środki znieczulenia ogólnego

- leki przeciwnadciśnieniowe

- NLPZ ( niesteroidowe leki p-zapalne), mogą być wypierane z połączeń z białkami przez te lek

- nie powinny być stosowane z IMAO (inhibitorami monoaminooksydazy).

Hamowanie doneuronalnego wychwytu noradrenaliny i 5-HT

przez trójcykliczne leki przeciwdepresyjne oraz ich metabolity

Lek/metabolit	Wychwyt NA	Wychwyt 5HT
Imipramina Dezmetyloimipramina (DMI) Hydroksy-DMI Klomipramina (CMI) Dezmetylo-CMI Amitryptylina Nortryptylina (dezmetylo-AMI) Hydroksynortryptylina	+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +	+ + + - + + + + + + + + + +

Selektywne inhibitory wychwytu 5-HT (SSRI)

• przykłady leków

- fluoksetyna

- fluwoksamina

- paroksetyna

- sertalina

- citalopram

• działanie przeciwdepresyjne jest podobne do działania TLPD pod względem skuteczności i czasu upływającego do pełnego działania terapeutycznego

• ostra toksyczność jest mniej groźna niż po IMAO i TLPD, dlatego ryzyko przedawkowania jest mniejsze

• działania niepożądane:

- nudności

- bezsenność

- zaburzenia seksualne (brak popędu płciowego, zaburzenia orgazmu)

- jadłowstręt

• nie występują interakcje z pokarmem, ale przy stosowaniu łącznie z IMAO może wystąpić niebezpieczny „zespół serotoninowy”

- hipertermia

- sztywność mięśniowa

- zapaść naczyniowo-krążeniowa

- są silnymi inhibitorami cytochromu p-450, stąd możliwości interakcji z innymi le-

kami

• najczęstsze zastosowania w:

- depresji umiarkowanej

- lęku

- napadach paniki

- manii prześladowczej.

Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO)

• główni przedstawiciele:

- fenelzyna

- moklobemid (odwracalny selektywny IMAO-A)

- selegilina (IMAO-B)

- iproniazyd

- tranylcypromina

• działanie jest długotrwałe (tygodnie), ponieważ powodują nieodwracalne zahamowanie, moklobemid działa krótko

• najważniejsze działania niepożądane:

- podciśnienie ortostatyczne ( blokada układu współczulnego)

- działania atropinopodobne (podobnie jak TLPD)

- przyrost masy ciała

- pobudzenie o.u.n.

- niepokój, bezsenność,

- uszkodzenie wątroby (rzadko)

• ostre przedawkowanie wywołuje pobudzenie o.u.n., czasem drgawki

• interakcje

- podwyższenie ciśnienia tętniczego po spożyciu pokarmów zawierających tyraminę („reakcja na żółty ser”)

- nie należy stosować łącznie z TLPD i SSRI, ograniczenie to nie dotyczy mo klobemidu

- z petydyną powodują gorączkę i obniżenie ciśnienia tętniczego.

Atypowe leki przeciwdepresyjne

• heterogenna grupa, do której należą:

- maprotylina

- wenlafaksyna

- trazodon

- mianseryna

- bupropion

- tianeptyna

• brak wspólnego mechanizmu działania, niektóre z leków słabo hamują wychwyt monoamin, ale inne (np. tianeptyna) działają w niewyjaśniony sposób

• opóźnione działanie terapeutyczne jest podobne, jak w przypadku TLPD i IMAO, wenlafaksyna prawdopodobnie działa szybciej

• większość leków działa dość krótko

• działania niepożądane i toksyczność ostra są różnorodne, ale generalnie mniejsze niż po TLPD

Właściwości atypowych leków przeciwdepresyjnych

Lek	Mechanizm	Działania niepożądane	Zalety
Maprotylina	Selektywny bloker wychwytu NA	Działanie atropinopodobne, sedacja, drgawki, rumień alergiczny, toksyczność ostra podobna do TLPD	Brak
Trazodon	Selektywny bloker wychwytu 5-HT (blokuje receptory 5-HT2 i α2	Sedacja, splątanie, podciśnienie tętnicze, zaburzenia rytmu serca	Bezpieczny przy przedawkowaniu
Minseryna	Blokuje receptory α2, 5-HT2 i receptory H1	Sedacja, drgawki, reakcje nadwrażliwości, w tym agranulocytoza	Bezpieczny przy przedawkowaniu
Bupropion	Brak wpływu na wychwyt amin, wzrost uwalniania NA	Zawroty głowy, lęk, drgawki	Bezpieczny przy przedawkowaniu
Wenlafaksyna	Słaby inhibitor wychwytu 5-HT	Jak SSRI, tj. nudności, lęk, zaburzenia seksualne	Szybkie działanie terapeutyczne (ok. 1 tydzień)

Schizofrenia (istota choroby)

• choroba psychiczna charakteryzująca się:

- urojeniami, halucynacjami i zaburzeniami myślenia (objawy pozytywne) oraz

- zerwaniem kontaktów towarzyskich i spłyceniem reakcji emocjonalnych

(objawy negatywne)

• ostre epizody (głównie z objawami pozytywnymi) często nawracająca i rozwijająca się w przewlekłą formę schizofrenii z dominującymi objawami negatywnymi

• występuje u ok. 1% populacji, czynnik dziedziczny jest istotny

• dane farmakologiczne są zgodne z teorią nadmiernej aktywności dopaminowej, ale teorii tej jednoznacznie nie potwierdzają wyniki badań neurochemicznych

- wykazano wzrost ilości receptorów dopaminowych w układzie limnicznym (szczególnie w lewej półkuli)

- pojawiają się doniesienia o znaczącej roli 5-HT i prawdopodobnie innych mediatorów, takich jak glutaminian.

Klasyfikacja leków przeciwpsychtycznych

• główne kategorie:

- typowe leki przeciwpsychtyczne (np. chlorpromazyna, haloperidol, flufenazyna, tiorydazyna, klopentiksol)

- atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. klozapina, risperidon, sulpiryd, olanzapina)

• różnice między grupą „typowych” i „atypowych” leków nie są jasno zdefiniowane; polegają one na:

- częstości i nasileniu objawów pozapiramidowych działań niepożądanych (mniej leki „atypowe”)

- skuteczności w leczeniu pacjentów opornych na działanie leków

- skuteczności w łagodzeniu objawów negatywnych.

Mechanizm działania leków przeciwpsychotycznych

• wszystkie leki przeciwpsychotyczne są antagonistami receptorów dopaminowych D₂, ale większość z nich blokuje również inne receptory:

- serotoninergiczne 5-HT_2A

- α₁-adrenergiczne

- H₁ (histaminowe)

- M₁ (muskarynowe)

• działanie przeciwpsychotyczne odpowiada sile działania na receptory D₂, oddziaływanie na inne receptory może decydować o działaniach niepożądanych

• działanie przeciwpsychotyczne rozwija się w ciągu kilku dni albo tygodni, co sugeruje, że efekty wtórne (np. zwiększenie ilości receptorów D₂ w strukturach limnicznych) mogą być ważniejsze niż bezpośrednie blokowanie receptorów D₂

• leki przeciwpsychotyczne w różny sposób wpływają na receptory: niektóre z nich mają duże powinowactwo do:

- receptorów 5-HT (np. flupentiksol, klozapina, risperidon,) i/lub

- receptorów D₄ (np. klozapina).

Działania niepożądane leków przeciwpsychotycznych

• wspólnymi działaniami niepożądanymi dla większości leków przeciwsychotycznych są:

- pozapiramidowe zaburzenia motoryczne

- zaburzenia endokrynne (zwiększenie uwalniania prolaktyny)

- są one związane z blokowaniem receptorów dopaminowych, często występuje także:

- sedacja

- niedociśnienie tętnicze

- przyrost masy ciała

• przy stosowanie pochodnych fenotiazyny czasem występuje żółtaczka zastoinowa

• inne działania niepożądane (np. suchość w jamie ustnej, nieostre widzenie, niedociśnienie tętnicze itd.) są wynikiem blokowania innych receptorów, szczególnie receptorów α-adrenergicznych i muskarynowych receptorów cholinergicznych

• niektóre leki przeciwpsychotyczne wywołują agranulocytozę, która jest rzadką ale groźną reakcją nadwrażliwości

- przy stosowaniu klozapiny często występuje leukopenia i dlatego konieczne jest rutynowe badanie morfologii krwi

• złośliwy zespół neurologiczny występuje rzadko, ale jest niebezpieczną reakcją nadwrażliwości, przypomina złośliwą hipertermię:

- sztywność mięśni twarzy

- towarzyszy temu szybkie narastanie ciepłoty ciała i splątanie

- zespół ten jest zazwyczaj odwracalny, ale może prowadzić do śmierci w 10-20% przypadków z powodu niewydolności nerek lub krążenia.

Zaburzenia motoryczne wywołane przez leki przeciwpsychotyczne

• zaburzenia motoryczne są głównym problemem przy stosowaniu leków przeciwpsychotycznych

• występują dwa główne rodzaje zaburzeń:

- ostre, odwracalne dystonie oraz objawy parkinsonoidalne

- powoli rozwijające się późne dyskinezy, często nieodwracalne

• objawy ostre obejmują ruchy mimowolne, drżenie i sztywność, są one prawdopodobnie bezpośrednim wynikiem blokowania receptorów dopaminowych (drogi czarnoprążkowej)

• późne dyskinezy obejmują głównie ruchy mimowolne twarzy i kończyn pojawiające się po upływie miesięcy, a nawet lat stosowania leków przeciwpsychotycznych

- mogą one być związane proliferacją receptorów dopaminowych (prawdopodobnie presynaptycznych) w prążkowiu, leczenie jest zwykle bezskuteczne

• ostre dystonie i późne dyskinezy rzadziej występują przy stosowaniu atypowych leków przeciwpsychotycznych, a szczególnie klozapiny

- może to być związane ze stosunkowo silnym blokowanie receptorów muskarynowych przez te leki albo z wybiórczością działania na układ limniczny, przeciwstawny do dopaminowej drogi z istoty czarnej do prążkowia.

Skuteczność leków przeciwpsychotycznych

• leki przeciwpsychotyczne skutecznie (u ok. 70% chorych) zwalczają objawy ostrej schizofrenii: niekiedy wymagane są duże dawki leków

• długotrwałe stosowanie leków przeciwpsychotycznych jest często skuteczne w zapobieganiu ataków ostrej schizofrenii i jest najważniejszym czynnikiem umożliwiającym chorym na schizofrenię prowadzenia normalnego życia

• preparaty depot są często stosowane celem zapewnienia regularnego leczenia

• leki przeciwpsychotyczne nie znoszą objawów negatywnych schizofrenii

• u ok. 40% pacjentów cierpiących na przewlekłą schizofrenię leki przeciwpsychotyczne działają niedostatecznie silnie:

- klozapina bywa skuteczna u niektórych pacjentów tzw. opornych na leczenie

• leki przeciwpsychotyczne są także szeroko stosowane jako terapia wspomagająca w leczeniu innych chorób jak:

- depresja psychotyczna

- mania

- niektórym lekom przeciwpsychotycznym (np. sulpiryd) przypisuje się specyficzne działanie przeciwdepresyjne

- pochodne fenotiazyny (np. chlorpromazyna) czy butyrofenonu (np. haloperidol) stosowane są często jako leki przeciwwymiotne.

Benzodiazepiny

• działają wiążąc się ze specyficznymi miejscami regulacyjnymi w receptorze

GABA_A , przez co nasilają hamujący wpływ GABA

- w różnych regionach mózgu występują różne podtypy receptorów GABA_A , które różnią się wrażliwością na benzodiazepiny (BZ lub BDZ)

• przeciwlękowe BZ są agonistami tych miejsc regulacyjnych

- inne związki jak np. flumazenil są antagonistami i zapobiegają działaniu przeciwlękowych agonistów

- jeszcze inną klasą są odwrotni agoniści (np. β-karbolina), którzy zmniejszają działanie GABA i wywołują lęk - nie stosowane w lecznictwie

• uważa się, że istnieją endogenne substancje działające na miejsca wiązania BZ, mogą to być peptydy lub steroidy, ale ich rola fizjologiczna nie jest dotychczas znana

• benzodiazepiny powodują:

- zmniejszenie lęku i agresywności

- sedacji, prowadząc do zwalczania bezsenności

- zwiotczenie mięśniowe i utratę koordynacji ruchowej

- hamowanie drgawek (działanie przeciwpadaczkowe)

• istnieją niewielkie różnice w farmakologicznym działaniu różnych BZ

- klonazepam wydaje się mieć silniejsze działanie przeciwdrgawkowe

• BZ działają po podaniu doustnym i różnią się czasem działania

- leki krótko działające (np. lorazepam i temazepam - T_0,5 8-12 godzin) są metabolizowane do nieaktywnych metabolitów i stosowane głównie jako leki nasenne

- niektóre długo działające leki (np. diazepam i chlordiazepoksyd) są przekształcane w długo utrzymujące się metabolity (nordazepam)

• niektóre BZ są podawane dożylnie, np.

- diazepam (Relanium) leczeniu stanu padaczkowego

- midazolam (Dormicum) w znieczuleniu, w premedykacji

• BZ są względnie bezpieczne przy przedawkowaniu

• wadą ich jest:

- interakcja z alkoholem

- długotrwałe utrzymywanie się działania szczątkowego oraz rozwój tolerancji i uzależnienia

• działania niepożądane BZ:

- senność

- splątanie

- niepamięć

- zaburzenia koordynacji (zakłócają wykonywanie precyzyjnych czynności).

Agoniści 5-HT_1A jako leki przeciwlękowe

• buspiron jest silnym (chociaż niewybiórczym) agonistą receptorów 5-HT_1A, wiąże się także z receptorami dopaminowymi ale nie ma to podstawowego znaczenia w hamowaniu objawów lęku

• podobnie działają ipsapiron i gepiron

• działanie rozwija się dopiero po upływie dni, a nawet tygodni stosowania

• działania niepożądane są mniej uciążliwe niż działania niepożądane po BZ, należą do nich:

- splątanie

- nudności

- bóle głowy

- ale nie powodują sedacji i utraty koordynacji.

Barbiturany (pochodne kwasu barbiturowego)

• wywierają niespecyficzne działanie na o.n.u., nasilają działanie hamujące GABA, ale wiążą się z innym miejscem w kompleksie receptora GABA i kanału chlorkowego niż benzodiazepiny

• powodują m.in. objawy:

- uspokojenia (w tym również niespecyficzne działanie przeciwlękowe)

- sen (po przebudzeniu występują objawy ponarkotyczne) do utraty świadomości

• przedawkowane powodują śmierć z powodu zatrzymania oddychania i krążenia

• używane obecnie głównie w padaczce i anestezjologii

• nie zaleca się ich stosowania jako leków uspokajających i nasennych

• silnie pobudzają aktywność wątrobowych enzymów metabolizujących leki, w szczególności cytochromu P₄₅₀, co jest przyczyną wielu interakcji z innymi lekami (osłabiają działanie leków przeciwzakrzepowych, TPLD, sulfonamidów i fenytoiny)

• osłabiają wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego i skracają okres biologicznego półtrwania aktywnych metabolitów witaminy D₃

• wywołują zależność psychiczną i fizyczną połączoną z rozwojem tolerancji

• wywołują także napady ostrej porfirii u osób predysponowanych.

6

---