CHOROBA ALTZHEIMER'A

Odhamowanie popędów

Początkowo dobra kondycja fizyczna. Dopiero w późnej fazie zaburzenia mięśniowe.

Utrata neuronów cholinergicznych przegrody mózgu. One dają projekcje przede wszystkim do hipokampa, kory czołowej, ciemieniowej i potylicznej.

Choroba nasila się stopniowo (20 - 30% populacji po 60 roku życia). Choroby Altzheimera nie należy mylić z demencja typu naczyniowego. Do różnicowania używany jest test Celmera. TK nie pozwala na wykrycie przyczyny choroby, podobnie jak próba izotopowa glukozy, ponieważ są to testy niespecyficzne, z obrazem charakterystycznym w wielu chorobach.

Najlepiej używać testu na obecność płytek beta-amyloidowych wewnątrzkomórkowych. Wywierają one działanie toxyczne na neurony. Komórki wypełnione są splotami neurofibrylli (białko TAU zastępuje tubulinę), co prowadzi do stopniowej degradacji neuronów. Ale i ten test nie jest specyficzny dla ch. Altzheimera, gdyż podwyższony poziom beta-amyloidu występuje też w zespole Downa, sporadycznej angiopatii amyloidowej (w obrębie naczyń krwionośnych mózgu), parkinsonizmie wsypy Guan, HCHW A typu holenderskiego. Bada się również cystydynę, która również jest podwyższona w HCHW A, priony (też w chorobie Creutzwelda-Jackoba, śmiertelnej bezsenności, Kuru) oraz wszystkie białka płytek amyloidowych zarówno beta-amyloid jak białka nie amyloidowe. W teście ostatnim najważniejsze są białka układu dopełniacza, alfa-antychymotrypsyna, apo-E1, białko J, proteoglikany heparyny i midikina.

Źródłem beta-amyloidu jest białko prekursorowe beta-amyloidu. Największa produkcja tego białka zachodzi w neuronach, mniejsza w naczyniach mózgowych (tutaj to białko jest krótsze). Białko prekursorowe beta-amyloidu jest rozkładane przez enzymy transbłonowe:

• Alfa-sekretaza. Jest to jedynie aktywność alfa-sekretazy, gdyż nie znamy jej genu ani białka. Przecina prekursor w miejscu 15 - 17. Powstaje klucz szyfrowy, nieaktywny.

• Beta-sekretaza. Tu powstaje białko aktywne, z inhibitorem proteaz, które wiąże siarczany heparanu. Dodatkowo powstaje krótki lub długi fragment C-końcowy. Są one internalizowane do lizosomów i tam...

• ... gamma-sekretaza znowu odcina krótki lub długi fragment od C-końca. Krótki jest nie szkodliwy, długi tworzy płytki amyloidowe.

Co zapewnia nieszkodliwą proteolizę białka prekursorowego beta-amyloidu?

Odbywa się ona przez sumoilację. Białko to podłącza się pod C-końcowy fragment beta-amyloidu i aktywuje alfa-sekretazę, a obniża aktywność beta-sekretazy.

Innymi enzymami w tym procesie są:

• BACE - enzym rozkładające beta-amyloid. Jest to białko trans błonowe o aktywności proteaz.

• ASPZ

Podział typów choroby Altzheimera

• AD1. Mutacja genu prekursorowego beta-amyloidu

• AD2. Późna, rodzinna, sporadyczna postać. Jest związana z genem apo E4

• AD3. Z presymiliną 1 (S182). To aktywator gamma-sekretazy

• AD4. Z presymiliną 2. To także aktywator gamma-sekretazy. Bardzo rzadko.

• Późne geny (30 - 40)

Nieprawidłowa proteoliza przez beta-sekretazę jest ułatwiana przez mutację w rodzinnym Altzheimerze (walina jest zamieniona na inny aminokwas).

Podatność na zachorowanie

Bardzo podatni są chorzy z zespołem Downa. Produkują oni zwiększoną ilość alfa-amyloidu i maja podwyższona proteolizę. Wtedy alfa-sekretaza nie nadąża i zaczyna działać beta-sekretaza. Stan psychiczny chorego pogarsza się w 4 dekadzie życia. Powstaje beta-amyloid:

Ten fragment

Powinien zostać

Ten fragment powinien

zostać odcięty - sprzyja powstawaniu

agregatów

Tworzy on kanały o wysokiej przepuszczalności wapnia do komórki. Napływają też proteazy i fosfolipazy. Następuje śmierć komórki. Beta-amloid aktywuje też kanały powodujące napływ wapnia do komórki, hamuje ATPazę wapniową wypompowującą wapń na zewnątrz. Dochodzi do uwolnienia kwasu arachidonowego, co wywołuje serię reakcji prowadzących do powstania stanu zapalnego. Wzrasta aktywność syntazy NO i zwiększa się produkcja neurotransmitera odpowiedzialnego za formowanie pamięci. Ale tu powstaje rodnik peroksyaminowy produkowany przez uszkodzony łańcuch oddechowy i niszczy neurony.

Białko TAU

Stabilizuje podjednostki A i B tubuliny w aksonach. Wiąże się z nimi w stanie nieufosforylowanym.

Wapń aktywuje kinazy i następuje fosforylacja. TAU traci kontakt z tubuliną, następuje rozpad fibrylli i pojawiają się włókienka. Wtedy poziom TAU jest 5 -10 razy wyższy w PMR. Nie jest to jednak wskaźnik specyficzny. Pacjenci ze zmianami naczyniowymi w mózgu tez maja podwyższony poziom TAU. Chodzi oczywiście o TAU nieufosforylowane.

Białko TAU w PMR jest niespecyficzne i jest wskaźnikiem degeneracji. Dlatego lepiej jest oznaczać poziom TAU ufosforylowanego.

Apo-E

Jest ligandem dla receptorów LDL i IDL. W mózgu apo-E jest produkowane przez glej. Spełnia rolę w transporcie lipidów z gleju do neuronów. Apo-E ma wysokie powinowactwo do receptora apo-E. Transport lipidów u ludzi z choroba Altzheimera jest słabszy.

Najpopularniejszym fenotypem jest apo-E 3,3 (80%). W populacji chorych na chorobę Altzheimera nosicielstwo genu apo-E 4,4 jest częstsze.

W 80 roku życia wszyscy nosiciele genu apo-E 4,4 są chorzy. Pojawienie się objawów jest częstsze i szybsze o 8 -10 lat niż u nosicieli genu apo-E 3,3. To ma związek z hipercholesterolemią. Apo-E 4,4 wpływa na cięższy przebieg choroby. Aktywność transferazy ACh jest wyższa o 50 %. U ludzi z apo-E 3,3 jest oczywiście niższa.

Diagnostyka

• Oznaczanie w PMR lub we krwi beta-amyloidu. Beta-amyloid obniża się bo jest odkładany. Surowica bez zmian.

• Badania genetyczne.

• AD1. Poziom beta-amyloidu w surowicy wyższy. Rodzeństwo tych ludzi jeszcze jest bez objawów, ale ma już podwyższony poziom beta-amyloidu. Źródłem beta-amyloidu jest śródbłonek i płytki krwi.

• AD2. Poziom podwyższony tylko w OUN. Reszta bez zmian.

• AD3 i AD4. Tak jak w AD1

• Oznaczanie białek włókien nerwowych. Chodzi o włókienka mikrotubul. Poziom tych białek jest 4 razy wyższy niż u zdrowych. Ale w dużej ilości przypadków chorych na chorobę Altzheimera poziom jest normalny. Takie testy służą tylko do potwierdzenia, a nie do diagnostyki.

• Poziom transkryptolazy fibroblastów z cyklu peptozomonofosforanowego. Jest wyższy u chorych z chorobą Altzheimera. Spaczona jest aktywność proteolityczna i powstaje beta-amyloid zamiast alfa-amyloidu.

• Większa expresja białka apoptotycznego. To można stwierdzić jedynie pośmiertnie.

• śmierci neuronów cholinergicznych można się przekonać oznaczając poziom ACh w PMR. Jest on 4 - 5 razy niższy u chorych. Poziom choliny jest podobny jak u zdrowych. (BUERLECYTYNA z reklamy to syf!!! Jest ona źródłem choliny, co nic nie daje bo podwyższona jest aktywność cholineterazy, a nie obniżony poziom substratu, czyli choliny. Tak więc gadanie, że buerlecytyna zapobiega powstawaniu choroby Altzheimera to totalna bzdura!)

• Podwyższony poziom NH₃w osoczu. Poziom jednego z enzymów odpowiedzialnych za metabolizm nukleotydów - deaminazy AMP jest podwyższony w móżdżku i w korze mózgu w chorobie Altzheimera.

• Ekscytotoxyny mech. Epizody niedotlenienia wywołują wzrost produkcji wolnych rodników i zwiększają wydzielanie glutaminianu. On przez receptory jonotropowe podnosi poziom wapnia w komórce. To powoduje wzrost aktywacji syntazy NO i podnosi się poziom NO. NO rozszerza naczynia mózgowe i działa cytotoksycznie przez nagromadzenie rodników peroksyazotynowych. Końcowymi produktami są azotyny i azotany. Chciano blokować kanały jonotropowe, ale poziom azotynów i azotanów opadał w chorobach naczyniowych mózgu, a nie w chorobie Altzheimera.

Terapia

• Objawowo - inhibitory cholinesterazy. Jest to leczenie objawowe. Inhibitorami cholinesterazy są:

• fizostygmina

• pochodne fizostygminy

• Agoniści cholinergiczni. Stymulują receptory ACh. To na przykład TACRINA, która ma właściwości inhibitora cholinesterazy i aktywność receptora M1 i M2.

• Dostarczyciele choliny (prekursory ACh) - kiepski skutek

• Acetylowana karnityna. Dostarcza resztę acetylową.

• Polepszenie akumulacji ACh w pęcherzykach presynaptycznych.

• Czynnik wzrostu neuronów. Regeneruje uszkodzone neurony, ale ma M=20 000 i jest peptydem, więc przez barierę krew-mózg nie przejdzie, a podanie domózgowe jest bardzo trudne technicznie, zbyt inwazyjne i przez to bardzo niebezpieczne dla pacjenta.

• Galanina. Obniża aktywność układu cholinergicznego.

• Grupa D. Przeciwciała przeciw amyloidowi beta. Podaje się zmodyfikowany beta-amyloid aby wytworzyły się przeciwciała, albo gotowe przeciwciała, takie, aby mogły przejść przez barierę krew-mózg.

• Interferencja w procesie proteolizy: inhibitory beta- i gamma-nexyny.

• Leczenia estrogenami. 20% spadku częstości zachorowań na chorobę Altzheimera u osób starszych. Objawowo poprawiają się funkcje poznawcze. Pacjent cofa się do stanu sprzed 0,5 roku, ale potem choroba Altzheimera dalej postępuje.

• Aktywność umysłowa - im wyższa, tym niższa zapadalność na chorobę Altzheimera. Wzrasta aktywność kinazy C, a spada aktywność fosfatazy aktywującej receptor M₁ → spadek beta-amyloidu.

• Nie wolno podawać jodopsyny czy kofeiny, bo rośnie poziom beta-amyloidu.

NUŻLIWOŚĆ MIĘŚNIOWA PSEUDOPORAŹNA

Chore płytki nerwowo - mięśniowe.

Przeciwciała niszczą receptory N powodując spłaszczenie i rozszerzenie zagłębień postsynaptycznych i spadek ilości receptorów N.

Objawy: Pacjent szybko się męczy. Objawy oczne: opadanie powiek. Niebezpieczne jest porażenie mięśni krtani, przełyku i mięśni oddechowych → pacjent się dusi.

Receptory N ACh zbudowane są z 5 podjednostek. ACh wiązana jest do podjednostki alfa. To powoduje otwarcie kanału i napłynięcie do komórki jonów sodu i wapnia. Przeciwciała w nużliwości mięśniowej działają dwojako: blokują lub niszczą ten kompleks.

Nie ma korelacji między poziomem przeciwciał a stopniem nasilenia choroby. Ilość epitopów jest bardzo duża i jeżeli one wiążą się z podjednostkami alfa powodują bardzo ciężkie, nasilone objawy. Jeżeli wiążą się z podjednostkami beta - słabe objawy. Dlatego oznacza się miano przeciwciał. Poziom immunoglobulin dla chorych jest 100 razy większy. Test ten ma dużą siłę diagnostyczną.

Postaci choroby

• Lekka - mm. gałkoruchowe.

• Średnia - mm. gałkoruchowe + objawy opuszkowe

• Ciężka - mm. gałkoruchowe + objawy opuszkowe + brak reakcji na leczenie objawowe (leki immunosupresyjne).

• 2C - ciężkie objawy opuszkowe.

Monitorowanie immunoglobulin

Pomaga rozpoznać siłę choroby

• 0,25 - 0,4 nmola/l - niespecyficzne poziom immunoglobulin

• > 0,4 nmola/l - specyficzne

• Jeżeli pacjent reaguje dobrze na leczenie, to obniżamy mu immunoglobuliny.

• Jeżeli pacjent reaguje źle na leczenie, immunoglobuliny stabilizujemy lub podwyższamy.

ZABURZENIA DHP

Niedobór witaminy B₁ - kofaktor DHP.

Jeden enzym komplexu jest zależny od witaminy B₁. Jej niedobór najczęściej występuje u alkoholików. Kończy się to demencją Korsakowa (zaburzenia funkcji poznawczych), lub encefalopatią Wernickego (afazje ruchowe).

Wrodzone, rzadkie niedobory DHP dotyczą różnych elementów kompleksu DHP.

Objawy to kwasica, a klinicznie zaburzenia w rozwoju umysłowym i fizycznym. W lekkich przypadkach występuje ataxia Fredreicha.

METABOLIZM, OZNACZANIE BIAŁEK I ZABURZENIA BIAŁKOWE

Poziom białka całkowitego

Albuminy surowicy krwi

Są w większości przypadków oznaczane razem.

Albumina jest głównym białkiem syntetyzowanym w wątrobie i odzwierciedla sprawność wątroby. Jest wypadkową syntez i utraty. Frakcja globulin odzwierciedla pozom przeciwciał (ok. 20%). Ważny jest stosunek albuminy do globulin. To jest białko całkowite.

>>OB - zależy od stanu białek osocza

>>Białko całkowite w moczu - zależy od filtracji kłębkowej i resorpcji zwrotnej

>>Oznaczanie białka całkowitego - mała czułość, dlatego oznacza się mikroalbuminurię.

>>Elektroforeza - identyfikuje około 10 podstawowych białek o największym stężeniu w surowicy.

Stężenie białka całkowitego = 60 - 80 g/l

Stężenie albuminy = 50 g/l

U zdrowego człowieka nie ma zmian w poziomie białka całkowitego. Są wahania przy zmianach ciśnienia hydrostatycznego. Woda przesuwa się do przestrzeni śródmiąższowej, a albuminy zostają w naczyniu.

Przy badaniu należy zestandaryzować warunki pobierania krwi. Na przykład zmęczenie powoduje wzrost wapnia, albumin, żelaza, TG, cholesterolu, hormonów tarczycy i białka całkowitego. Poziom białka różni się do 1 g/l w stosunku do pacjenta ustandaryzowanego. Tak więc pacjent musi usiąść na 15 minut i odpocząć.

Metabolizm białek

>> Degradacja białka: 3g/24h/kg masy ciała przy całkowitej ilości 15kg

>> Białka osocza (600g) - degradacja 25g

>> Osocze (3,5l): 70g * 3,5 ≈ 250g. A jest 600g, więc reszta białka jest w przestrzeni międzykomórkowej.

>> 60% albumin znajduje się pozanaczyniowo

>> Z pokarmem przyjmujemy 100g białka/24h. Zawartość azotu w białku to 15%, więc 30g NH₃ jest wydalone. 200g białka to 30g NH₃, więc 100g gram jest zmetabolizowane (anabolizm).

>> Zapotrzebowanie na białko:

• 
  Niemowlę: 3g/24h

• Nastolatek: 1,5g/24h kg masy ciała

• Dorosły 1g/24h

>> Drogi degradacji białek osocza (z 25g):

• 15g - endocytoza komórkowa

• 5g - przesącza się do układu pokarmowego, tu trawienie i reasorbcja zwrotna

• 5g - przesączane w kłębuszkach nerkowych i wydalane z moczem 30mg/24h (10 mg albumin/24h z moczem). Do moczu oprócz białek przesączonych wydalane są też białka dróg moczowych. A więc w sumie do moczu ucieka 80mg białka/24h. Część białka jest resorbowana w kanalikach krętych bliższych nerek.

Hipoproteinemie

Potencjalne źródła hiperproteinemii: enteropatie, nefropatie.

Przyczyny:

• Zahamowanie syntezy białek w wątrobie.

• Niedożywienie. Dysproteinemia - zaburzenie stosunku pomiędzy białkami.

• Kwashiorkor. Niedożywienie białkowe i zniszczenie:

• wątroby

• mięśni

• serca

• układu immunologicznego

Jest to bardzo rzadkie w naszej kulturze, występuje jedynie w krajach trzeciego świata.

• Zaburzenia wchłaniania. Ale muszą być ciężkie i długotrwałe.

• Zakażenia powłok, uszkodzenie śródbłonka

• Przyspieszenie pasażu. Białka są wydalane z kałem, bo nie zdążą zostać strawione i zresorbowane do enterocytów.

• Mukowiscydoza. Śluz wydzielany jest gęsty i wysokobiałkowy. Dodatkowo zaczopowany zostaje przewód żółciowy wspólny oraz przewody wyprowadzające z trzustki zewnątrzwydzielniczej i brak jest enzymów trawiących białka.

• Niedobór disaharydaz. Powoduje biegunkę osmotyczną

• Celiakia

• Wrodzony przerost odźwiernika.

• Zespoły utraty białka: jelitowe i nerkowe. Głównie są to zaburzenia regeneracji nabłonków tych narządów.

• Uszkodzenia wątroby:

• marskość poalkoholowa

• marskość po WZW

• marskość polekowa

• przeżuty nowotworowe

• nowotwory pierwotne

• toksyczne uszkodzenia wątroby

Komórki wątrobowe mają dużą zdolność regeneracji, dlatego hipoproteinemie występują tylko przy większym niż 80% uszkodzeniu miąższu. Wartością obserwacyjną jest tu poziom białka całkowitego. Ale ono też określa stan ogólny pacjenta.

• Zespoły utraty białek:

• Nerczycowy.

Utrata > 3,5 - 5g/24h. Kłębkowe zapalenie nerek, cukrzyca (po 10 - 25 letnim przebiegu), toczeń rumieniowaty trzewny, skrobiawica, gamma-patie monoklonalne.

• Jelitowy.

Zaburzenia wchłaniania białek

• Skórne.

Rozległe oparzenia, pęcherzyce, łuszczyca

• Przewodnienia:

• Nadmierna podaż wody

• Hiperaldosteronizm

• Spadek ciśnienia hydrostatycznego

• Stany zapalne → białkomocz gorączkowy

• Artefakty w naczyniach krwionośnych

Hiperproteinemie

Nie ma stanów nadprodukcji albumin

! (Jak [albumin]↑ to ich synteza↓) !

Są za to stany z nadmierną produkcją immunoglobulin - choroby autoimmunizacyjne.

Takie hiperproteinemie nie są duże (< 70 - 90g/l).

CHOROBA WIEŃCOWA SERCA (CWS)

Czynniki ryzyka

MODYFIKOWALNE:

• Wzrost LDL

• Spadek HDL

• Wzrost TG

• Nadciśnienie tętnicze

• Cukrzyca

• Otyłość

• Palenie

• Wzrost fibrynogenu

• Menopauza

• Wzrost homocyteiny (UWAGA! Nie wszystkie homocysteinemie dają się modyfikować - głównie chodzi o wrodzone)

NIEMODYFIKOWALNE:

• Wiek

• Płeć

• Obciążenia dziedziczne

• Wzrost apo-a

• Wzrost białka C-reaktywnego

Wpływ lipidów

CHM→CHM_r→receptory apo-E do wątroby→produkcja VLDL przez

LpL

wątrobę LDL→receptory apo-B,E

Faza aterogenna: wejście LDL do komórki. Nieprawidłowy receptor LDL powoduje, że LDL utrzymują się dłużej w krążeniu i są eksponowane na działanie wolnych rodników. Takie zmienione LDL są wchłaniane przez receptory SCAVANGER. Teraz następuje synteza cholesterolu w zaatakowanej komórce, przez co jego poziom nadmiernie rośnie. Tworzą się płytki miażdżycowe.

W ocenie CWS bardzo istotny jest stosunek HDL:LDL.

Jeżeli poziom cholesterolu w osoczu wynosi 5,2 mmola (200 mg%) to jest to ryzyko 1 stopnia CWS. Wzrost cholesterolu całkowitego i LDL podwaja wzrost ryzyka. Tak więc poziom cholesterolu ma tu istotny wpływ na ocenę stopnia ryzyka:

• ryzyko I stopnia: cholesterol 200 - 250 mg% + cukrzyca lub 10 papierosów dziennie → 3/1000 przypadków CWS

• ryzyko II stopnia: cholesterol nieco powyżej 250mg% + 20 papierosów dziennie lub cukrzyca → 6/1000 przypadków CWS

• ryzyko III stopnia: cholesterol 250 - 300mg% + 20 papierosów dziennie lub cukrzyca → 20/1000 przypadków CWS

Wzrost cholesterolu bez innych czynników ryzyka nieznacznie podwyższa ryzyko CWS. Ale z nadciśnieniem, hiperglikemią, paleniem tytoniu już przy niskich stężeniach cholesterolu ryzyko rośnie 3-krotnie.

Przyczyny hiperlipidemii:

• cukrzyca

• alkoholizm

• choroby nerek

• choroby wątroby (głównie zastoinowe)

• leki: diuretyki, beta-blokery, sterydy

NORMY STĘŻEŃ LIPIDÓW

Cholesterol całkowity	LDL	HDL	TG całkowite
<200 mg%	<135 mg%	>35 mg%	<200 mg%
<5,17 mmola	<3,45 mmola	>0,9 mmola	<2,3 mmola

Wpływ homocysteiny

Formy homocyteiny w osoczu

Homocysteina powstaje z metioniny. Występuje w 90% w białkach, głównie w albuminach. Część tworzy mieszane dwusiarczki homocysteiny z cysteiną, a część z czystą cystyną. Występuje też wolna homocysteina.

Z białek pokarmowych następuje demetylacja z metioniny do homocysteiny. To prekursor cysteiny:

Demetylacja Redukcja

Homocysteina Cystationina Cysteina

Część homocysteiny odtwarza metioninę przez reduktazę metylenotetrahydrofolianu. Niedobór tego enzymu jest bardzo częsty (10 - 15/1000 jest nosicielami mutacji tego genu)

Przyczyny hiperhomocysteinemii:

• Genetyczne:

• mutacje genu reduktazy metylenotetrahydrofolianu

• mutacje genu beta-syntazy cystationiny

• Wtórne:

• niedobór kwasu foliowego i witaminy B₆ i B₁₂ (kofaktor reduktazy metylenotetrahydrofolianu)

• niewydolność nerek

• choroby nowotworowe trzustki i sutka

• niedoczynność tarczycy

• leki: metotrexad, fenytoina, teofilina)

• alkoholizm

• kofeina

• palenie tytoniu

Podział hiperhomocysteinemii:

...

(sory, nie zdążyłem zapisać :o(

Mechanizmy działania homocysteiny:

• Działanie nitrogenne. - stymuluje proliferację mięśni gładkich tętnic

• Działanie pro zakrzepowe. Wzrost aktywności czynnika V, VII i tkankowego i spadek aktywności białka C-reaktywnego

• Przerost podścieliska tętnic:

• wzrost syntezy kolagenu w ścianach naczyń

• wzrost syntezy wolnych rodników tkankowych

• wzrost utleniania LDL → wzrost ryzyka miażdżycy

Nadciśnienie i homocysteina są bardzo istotne w CWS

Ludzie z wysokim stopniem zagrożenia CWS powinni mieć okresowo oznaczany poziom homocysteiny. Jeśli HC(homocysteina) <12 mikromoli/l jest O.K. Ale jeżeli HC > 12 mikromoli/l powinni być leczeni.

Gdy jest to spowodowane niedoborem witamin B₁₂, B₆, to leczenie przez podanie 400 mikrogramów kwasu foliowego. Jeśli nie jest skuteczne podajemy witaminy B₁₂, B₆ oraz zwiększamy dawkę kwasu foliowego. W ten sposób obniżamy ryzyko CWS.

Wpływ apo-a

Gen apo-a znajduje się w chromosomie 6 obok genu plazminogenu. Zbudowane jest z podjednostek K (jest mniej podjednostek K niż w plazminogenie; są tylko K₄ i K₅). Wielkość apo-a zależy od ilości powtórzeń K₄. Im mniej K₄ tym synteza apo-a szybsza i działanie silniejsze.

Apo-a przyczepia się wiązaniami S - S do apo-B100 → to LDL z apo-a. Powoduje to zmianę powinowactwa LDL do receptora LDL, spadek absorpcji LDL przez tkanki, wzrost stężenia LDL i wzrost cholesterolu całkowitego w osoczu. LDL długo przebywają w krążeniu, są utleniane i tworzą się ogniska miażdżycowe.

Norma u zdrowych ludzi to LDL do 100 mg%

Za aterogenny uważa się poziom > 30 mg% (ok. 18%)

Rozłożenie apo-a

U rasy czarnej: wysokość stężenia apo-a: 30 - 50 mg% (a więc jest wyższa niż u ludzi białych), ale nie ma problemu miażdżycy→ inna dieta, mniej palaczy.

A więc poziom apo-a koreluje w miażdżycy z poziomem cholesterolu

Działanie apo-a

Ma budowę podobna do plazminogenu:

• Hamuje aktywność plazminy→ spada fibrynoliza i powstają skrzepliny

• Aktywuje tkankowy czynnik transportujący więc komórki mięśni gładkich migrują i proliferują, przez co ściana naczynia ulega zgrubieniu.

Wpływ fibrynogenu

Istotnym czynnikiem, który determinuje gotowość zakrzepową jest poziom fibrynogenu:

• < 230 (236 - 227): ryzyko 1

• > 230 (236 - 277): ryzyko 1x3, nawet przy normie LDL

Ale jeśli LDL jest podwyższone do wartości najwyższych to przy niskim poziomie fibrynogenu i tak nie ma wzrostu zachorowalności na CWS. Jeżeli jest odwrotnie, ryzyko wzrasta 7x.

PRZYCZYNY WZROZSTU [FIBRYNOGENU]:

• palenie

• wiek

• wzrost u kobiet

• wzrost u murzynów

• menopauza

• antykoncepcja hormonalna (wzrost IL-1, która stymuluje syntezę fibrynogenu w wątrobie; łatwo dochodzi do zaburzenia stosunku między czynnikami fibrynogennymi, a czynnikami fibrynolitycznymi)

• nadciśnienie tętnicze

• cukrzyca (przez podwyższenie produkcji wolnych rodników i lizy białek podłoża komórkowego naczyń)

• otyłość

• hipercholesterolemia

• hipertriglicerydemia

• hiperlipoproteinemia

• dieta tłuszczowa (Kwaśniewskiego)

• obniżenie aktywności ruchowej

• procesy zapalne

• stres

• genetyczne

PRZYCZYNY SPADKU [FIBRYNOGENU]:

• dieta niskotłuszczowa, ubogo węglowodanowa

• alkohol podwyższa HDL, a obniża [fibrynogenu]

• estrogenoterapia

• wzrost HDL

Wpływ białka C-reaktywnego

Aktywuje klasyczną drogę dopełniacza→ rola w odporności nieswoistej

Norma: od wartości nieoznaczalnych do 10 mg%. Ale ok. 75% ludzi ma poziom do 2 mg%. Rozkład nie jest więc Gaussowski tylko prawo skośny:

2mg% 10mg%

Teoria zapalna miażdżycy

Miarą istnienia czynników zapalnych jest stężenie białka C-reaktywnego. Do jego wykrywania używa się testu ultra czułego, zdolnego wykryć wartości < 10 mg%.

---