PODSTAWOWE POJĘCIA FARMAKOLOGII OGÓLNEJ

• FARMAKOKINETYKA - matematyczna ocena ilościowa procesów kinetycznych

jakim lek podlega w organizmie (LADME)

• FARMAKODYNAMIKA - określa wpływ leku na organizm i poszczególna

narządy oraz mechanizm jego działania

Lek

• Może być to substancja pochodzenia roślinnego (odwary, nalewki), zwierzęcego (insulina, heparyna, enzymy, hormon wzrostu), lek może być syntetyczny, półsyntetyczny

Leki - pochodzenie

• Leki pochodzenia roślinnego (glikozydy, saponiny, garbniki)

• Leki pochodzenia zwierzęcego (insulina, heparyna, trypsyna)

• Leki syntetyczne (insulina, hormon wzrostu)

Formy leku

• Postać stała (proszki, tabletki, drażetki)

• Postać płynna (napary, wyciągi, syropy)

• Forma aerozolu (p/histaminowe)

• Forma depot

Prekursory leków (pro-drug)

Działanie wykazuje metabolit leku:

• Lewodopa (w mózgu przekształca się w dopaminę)

• Aciklowir - lek p/wirusowy (w tkance zakażonej przekształca się w formę aktywną - trifosforan aciklowiru)

Nazwy leków

• Nazwa handlowa - nadana przez producenta - może być dowolna -chroniona jest patentem

• Nazwa międzynarodowa, powszechnie przyjęta na świecie, zawiera zwykle elementy nazwy chemicznej. Producenci zobowiązani są do umieszczenia jej na opakowaniu

RODZAJE REAKCJI ORGANIZMU NA DZIAŁANIE LEKÓW:

• SYNERGIZM - sumowanie lub potęgowanie działania równocześnie podanych leków

ADDYCYJNY- działanie leków jest sumą działania poszczególnych składników (leki o podobnym punkcie uchwytu i mechanizmie działania - epinefryna i norepinefryna)

HIPERADDYCYJNY - działanie leków jest większe niż suma działania poszczególnych składników (leki o różnym punkcie uchwytu a tym samym mechanizmie działania - alkohol i barbiturany)

ANTAGONIZM

zahamowanie lub zniesienie działania równocześnie podanych leków

• ANTAGONIZM KONKURENCYJNY (kompetycyjny) - dwa leki (agonista i antagonista) mające taki sam punkt uchwytu konkurują o ten sam receptor:

• norepinefryna i prazosyna

• morfina i nalokson

• ANTAGONIZM FUNKCJONALNY - dwa leki o różnym punkcie uchwytu wywołują przeciwne działanie: adrenalina (zwężenie naczyń) i acetylocholina (rozszerza naczynia)

• ANTAGONIZM CHEMICZNY - dwa leki reagując ze sobą tworzą związek słabszy lub nieczynny biologicznie (sole baru i siarczan sodu, związki chelatujące i jony metali ciężkich)

TACHYFILAKSJA

• szybkie wygaszanie działania leku (np. kolejne podania efedryny aż do zaniku

reakcji mięśni gładkich naczyń - wyczerpanie zapasów NA uwalnianej przez efedrynę)

TOLERANCJA

• do uzyskania tej samej reakcji konieczne jest stopniowe zwiększanie dawek leku (np. morfina, leki nasenne, leki p/bólowe, amfetamina)

NADWRAŻLIWOŚĆ

• zjawisko uwarunkowane genetycznie lub nabyte; występuje na tle uczuleniowym

(gwałtowna i nietypowa reakcja na minimalne nawet dawki leków; często występuje u chorych na astmę oskrzelową, katar sienny oraz inne choroby alergiczne.

IDIOSYNKRAZJA

• zwiększona odczynowość organizmu na określony związek chemiczny, związana z osobniczą wrażliwością wynikająca z nieprawidłowości przemian biochemicznych leku w organizmie (u podłoża jej leżą głównie genetycznie uwarunkowane różnice w biotransformacji leków)

KUMULACJA

• gromadzenie się leku w organizmie; jest to zjawisko swoiste dla niektórych związków; dotyczy to głównie leków o długim okresie półtrwania (lek jest łatwo wchłaniany a wolno metabolizowany i wydalany); zależy od wiązania się leku z białkami oraz od gromadzenia się w tkankach - glikozydy nasercowe, barbital.

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE i TOKSYCZNE

• DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE - działanie inne niż lecznicze występujące pod wpływem danego leku:

a) związane z głównym działaniem leku (atropina działa spazmolitycznie a równocześnie hamuje wydzielanie gruczołów ślinowych

b) ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, bóle brzucha,

c) szkodliwy wpływ na płód:

• działanie teratogenne - podanie leku w pierwszym okresie ciąży - prowadzi do obumarcia zarodka, uszkodzenia zarodka, zniekształcenia zarodka, do wad wrodzonych

• działanie embriotoksyczne - podanie leku w drugim okresie ciąży (okresie rozwoju płodu) - obumarcie płodu, poronienia, uszkodzenia płodu

DZIAŁANIE TOKSYCZNE - powstaje w wyniku przedawkowania leku

CZYNNIKI WPŁYWAJACE NA DZIAŁANIE LEKU:

- wpływ środowiska zewnętrznego (zmiany klimatu, temperatury, bodźce stresowe)

- wiek organizmu ( dzieci i osoby starsze)

- płeć

- czynniki genetyczne

MECHANIZMY DZIAŁANIA LEKÓW

Mechanizmy fizykochemiczne - lek nie łączy się ze swoistymi receptorami: np. środki moczopędne, środki neutralizujące, solne leki przeczyszczające

Mechanizmy enzymatyczne - pobudzający wpływ barbituranów na enzymy mikrosomalne wątroby w celu przyspieszenia rozkładu bilirubiny

Mechanizmy receptorowe

DAWKOWANIE LEKÓW

a) dawki jednorazowe

b) dawki dobowe - ilość zastosowana w pojedynczych dawkach w ciągu doby

c) dawka progowa - minimalna - najmniejsza ilość środka, wywołująca już pewne reakcje ze strony organizmu

d) dawka lecznicza dawka wywołująca wyraźne zmiany w czynności narządów (pobudzenie lub zahamowanie ich czynności w granicach fizjologicznych)

e) dawka maksymalna - największa dawka lecznicza

f) dawka uderzeniowa

g) dawka podtrzymująca

h) dawka toksyczna - dawka wywołująca zaburzenia czynności organizmu w granicach patologicznych (działanie trujące)

i) dawka śmiertelna - najmniejsza ilość leku powodująca porażenie ważnych dla życia czynności organizmu (oddychanie, czynność serca)

INDEKS TERAPEUTYCZNY

• stosunek miedzy dawką leczniczą i toksyczną - im większa rozpiętość tym lek

bezpieczniejszy.

DAWKOWANIE U DZIECI

• 0 - 1 roku: 1/24 dawki dla dorosłego (w pierwszych miesiącach 1/40)

• 1 - 2 lat: 1/12

• 2 - 3 lat: 1/8

• 3 - 4 lat: 1/6

• 5 - 6 lat: ¼

DAWKOWANIE U LUDZI STARSZYCH

W wieku starszym wzmaga się reakcja na leki:

• podwyższające ciśnienie krwi,

• środki przeczyszczające

• leki wymiotne

• Pow. 60 lat - ½ -3/4 dawki maksymalnej

LOSY LEKU W ORGANIZMIE

• L - LIBERATION - uwalnianie leku (rozpad postaci, w której lek został wprowadzony do, uwolnienie jego cząstek i ich rozpuszczenie w płynach ustrojowych

• A - ABSORBTION - wchłanianie

• D- DYSTRYBUTION - dystrybucja (rozmieszczenie leku w różnych tkankach i płynach ustrojowych)

• M - metabolizm - rozpad na metabolity aktywne bądź nieaktywne. Związki nieaktywne - są wydalane z organizmu, lub mogą tez tworzyć się związki toksyczne np. z paracetamolu - nacetyloparabenzochinoimina

• E - ELIMINATION - eliminacja (usuwanie czynnego związku z płynów ustrojowych)

TRANSPORT LEKU

• Dyfuzja bierna - zgodnie z gradientem stężeń

• Dyfuzja ułatwiona - przenikanie przy udziale odpowiednich nośników

• Transport aktywny - transport wbrew gradientowi stężeń

• Filtracja - przesączanie

• Pinocytoza - rodzaj transportu charakterystyczny głównie dla dużych białek, polisacharydów lub nukleotydów

WCHŁANIANIE:

głównie na zasadzie dyfuzji biernej (proces pierwszego rzędu - szybkość jest proporcjonalna do stężenia)

Czynniki wpływająca na wchłanianie:

a) własności fizykochemiczne leku

b) własności fizykochemiczne barier przez które jest on transportowany

c) szybkość przepływu krwi w miejscu wprowadzeniu

d) czas kontaktu leku z barierą i powierzchnia kontaktu

e) obecność innych substancji (głównie w przewodzie pokarmowym)

f) droga podania leku (droga podania warunkuje szybkość i skuteczność

wchłaniania):

• - przez przewód pokarmowy (doustnie, doodbytniczo, podjęzykowo)

• - drogi parenteralne (dożylna, domięśniowa, podskórna, dootrzewnowa, dotętnicza, dokanałowa)

• podanie miejscowe

• droga wziewna

DYSTRYBUCJA

• Lek wchłonięty do łożyska naczyniowego stosunkowo szybko miesza się z krwią i jego stężenie w naczyniach zostaje wyrównane. Z krwi lek przedostaje się do innych płynów tkankowych. Transport przez śródbłonek jest procesem pomiędzy filtracją a dyfuzją bierną (zależy od wielkości cząsteczki leku). Poza tym transport leku z krwi zależy od ukrwienia narządu.

• Wiązania z białkami osocza (głównie albuminami)

ELIMINACJA

Wydalanie nerkowe: przesączanie kłębuszkowe, wydalanie kanalikowe, wchłanianie zwrotne. Eliminacja wątrobowa - przekształcenie związku w substancję bardziej hydrofilną, łatwiej wydalaną przez nerki Inne drogi eliminacji: wydalanie z kałem, przez płuca, porze skórę, błony śluzowe

DROGI PODANIA LEKU:

• - Przewód pokarmowy

• - Wstrzyknięcie

• - Droga wziewna

- Podanie naskórne

Przewód pokarmowy:

• podanie podjęzykowe - dobre unaczynienie, wchłanianie bezpośrednio do żyły głównej z pominięciem krążenia wrotnego (podawanie leków unieczynnianych w

wątrobie) - nitrogliceryna

podanie dożołądkowe - żołądek, jelito cienkie w żołądku lepiej się wchłaniają leki

kwaśne, ograniczony czas przebywania pokarmu w żołądku sprawia, że leki są

wchłaniane tylko częściowo - reszta jest zazwyczaj wchłaniana w jelicie cienkim

Czynniki wpływające na wchłanianie w przewodzie pokarmowym:

• obecność i skład treści pokarmowej - związki wielkocząsteczkowe jek białka i polisacharydy mogą adsorbować lek i utrudniać wchłanianie, jony (np. wapnia) mogą wiązać lek tworząc związki nierozpuszczalne, tłuszcz może nasilać wchłanianie zwłaszcza leków o dużej lipofilności (leki psychotropowe, hipotensyjne. Leki podane po posiłku wykazują mniejsze rozrzuty parametrów wchłaniania, wyjątkiem są związki których wchłanianie jest wyraźnie utrudnione i muszą być podawanie na czczo (ampicylina)

• szybkość pasażu treści pokarmowej - biegunki, zaparcia

• efekt pierwszego przejścia przez wątrobę - leki wchłaniane z żołądka i jelit przechodzą do krążenia wrotnego i tam leki szybko metabolizowane w wątrobie mogą w dużej części ulec rozkładowi zanim jeszcze dotrą do tkanek

• podanie doodbytnicze - lek wchłaniany z odbytnicy pomija układ krążenia wrotnego

Wstrzyknięcie:

• a) dożylnie - działa najszybciej

• b) domięśniowo (uwaga na osoby otyłe!!!)

• c) podskórnie (najwolniej)

Interakcja leków jest zjawiskiem polegającym na wzajemnym oddziaływaniu

podanych równocześnie kilku leków, w wyniku czego zmienia się końcowy wynik

działania niektórych z nich.

Czynnikami ryzyka najczęściej zwiększającymi możliwość wystąpienia interakcji są:

• Polifarmakoterapia (polipragmazja). Liczba niepożądanych interakcji wzrasta proporcjonalnie do liczby leków zapisywanych jednemu choremu.

• zjawisko samoleczenia

• leczenie chorego przez kilku lekarzy równocześnie ( brak wzajemnej informacji o prowadzonej farmakoterapii)

• stosowanie przez pacjenta równocześnie innych metod leczenia np. homeopatii, ziołolecznictwa

• Wiek (osoby starsze)

• Uzależnienia

• Upośledzenie czynności nerek

Rodzaje interakcji

• Farmaceutyczne

• Farmakodynamiczne

• Farmakokinetyczne

Farmakodynamiczne

Interakcje polegają na zmianie

• czasu,

• siły,

• zakresu działania

• jednego leku pod wpływem działania farmakologicznego

Synergizm addycyjny (adrenalina, noradrenalina)

Synergizm hiperaddycyjny (jony Ca + glikozydy nasercowe > siła skurczu, Thalamonal - droperidol+fentanyl

Antagonizm

• Czynnościowy - dwa leki działają na różne receptory znosząc tym samym swoje działanie (karbachol zwolnienie akcji serca, adrenalina - pobudzenia akcji serca)

• Konkurencyjny (leki konkurują o ten sam receptor)- morfina i nalokson

• Niekonkurencyjny - różne punkty uchwytu (Ach - papaweryna - działanie p/skurczowe)

• Chemiczny: EDTA - stosowany w zatruciach

Interakcje farmakokinetyczne

• INTERAKCJE W ZAKRESIE WCHŁANIANIAZ PRZEWODU POKARMOWEGO

• Interakcje zachodzące podczas wchłaniania mogą prowadzić do:zmniejszenia lub zwiększenia ilości wchłoniętego leku - zwolnienia lub przyspieszenia jego wchłaniania.

Ca - antybiotyki

• Zmiany pH

• leki zobojętniające sok żołądkowy

• ↓ wchłanianie leków o charakterze kwaśnym np. NLPZ

• ↑ wchłanianie leków o charakterze zasadowym np. morfiny, atropiny

• leki obniżające pH treści żołądkowej

• ↓ wchłanianie leków o charakterze zasadowym

• ↑ wchłaniania leków o charakterze Kwaśnym

Zmiana perystaltyki jelit wchłaniania leków np. środki przeczyszczające

INTERAKCJE W ZAKRESIE DYSTRYBUCJI ( W ZAKRESIE WIĄZANIA LEKÓW Z BIAŁKAMI OSOCZA LUB TKANEK )

• Istotny wpływ na proces wiązania leków z białkami wywiera pH środowiska.

-alkalizacja krwi zwiększa stopień wiązania leków będących słabymi zasadami

(morfina, atropina)

-zakwaszenie krwi zwiększa stopień wiązania leków będących słabymi kwasami (NLPZ )

INTERAKCJE W ZAKRESIE WIĄZANIA LEKÓW Z BIAŁKAMI OSOCZA LUB TKANEK

• Po równoczesnym podaniu choremu kilku leków, te z nich, które uzyskują wyższe stężenie we krwi lub mają większe powinowactwo do białek wypierają z połączeń z białkami te leki, które charakteryzują się mniejszym powinowactwem do białek oraz leki występujące we krwi w mniejszym stężeniu.

Do silnych „wypieraczy„ tzn. substancji wykazujących duże powinowactwo do

białek należą:

• -NLPZ

• -sulfonamidy

• -werapamil

Do leków podatnych na wypieranie z białek osocza należą:

• -doustne leki przeciwcukrzycowe

• -leki przeciwkrzepliwe

• -leki przeciwpadaczkowe

• -hydrokortyzon

• -doustne środki antykoncepcyjne

• -digoksyna

INTERAKCJE W ZAKRESIE METABOLIZMU

Interakcje w procesie metabolizmu polegają na:

- zwiększaniu (indukcja)

- hamowaniu (inhibicja)

metabolizmu poprzez działanie na aktywność

wątrobowego układu enzymatycznego.

Indukcja enzymatyczna

• wywoływana jest przez leki, które stosowane przez dłuższy czas zwiększają aktywność enzymów metabolizujących inne leki równocześnie stosowane

• Leki wykazujące takie właściwości określamy jako induktory enzymatyczne.W

wyniku indukcji enzymatycznej leku zmniejsza się jego stężenie i aktywność

farmakologiczna (barbiturany)

Inhibicja enzymatyczna

• wywoływana jest przez leki, które stosowane przez dłuższy czas zmniejszają aktywność enzymów metabolizujących inne leki równocześnie stosowane. W wyniku inhibicji enzymatycznej leku zwiększa się jego stężenie i aktywność farmakologiczna (erytromycyna)

FARMAKOKINETYCZNEJ INTERAKCJE W ZAKRESIE WYDALANIA

• Interakcje modyfikujące wydalanie dotyczą najczęściej leków eliminowanych z

moczem i kałem.

• Leki moczopędne, przez zwiększenie filtracji kłębuszkowej i objętości moczu,

mogą zwiększać wydalanie większości leków i ich metabolitów co w praktyce

wykorzystuje się w leczeniu zatruć.

• Zastosowanie leków lub środków zmieniających pH moczu

• -alkalizacja moczu

• ↑ wydalanie leków o charakterze kwaśnym

• ↓ wydalanie leków o charakterze zasadowym

• np. wodorowęglan sodu, acetazolamid, dieta jarska

Zakwaszenie moczu

• ↓ wydalanie leków o charakterze kwaśnym

• ↑ wydalanie leków o charakterze zasadowym

• dieta mięsna

Dwa, najczęściej spotykane rodzaje następstw interakcji leków to:

• osłabienia działania farmakologicznego i związana z tym utrata skuteczności

leczniczej

• zwiększenie siły działania farmakologicznego lub działań niepożądanych i związana z tym zwiększoną toksyczność leku

Osłabienie siły działania farmakologicznego leku może być spowodowane przez:

• -farmakodynamiczny antagonizm

• -utrudnienie wchłaniania ( zmniejszenie dostępności biologicznej )

• -nasilenie procesów biotransformacji

• -zwiększenie wydalania

Zwiększenie siły działania farmakologicznego leku, może być spowodowane przez:

• farmakodynamiczny synergizm

• wypieranie leków z połączeń z białkami

• zahamowanie procesów

• zmniejszenie wydalania

LEKI STWARZAJĄCE NAJWIĘKSZE NIEBEZPIECZEŃSTWO WYSTĄPIENIA NIEPOŻĄDANYCH INTERAKCJI

• leki stosowane w anestezjologii

• leki wpływające na układ krzepnięcia krwi

• leki przeciwcukrzycowe

• NLPZ

• leki stosowane w chorobach układu krążenia

• antybiotyki

LEKI STWARZAJĄCE NAJWIĘKSZE NIEBEZPIECZEŃSTWO WYSTĄPIENIA NIEPOŻĄDANYCH INTERAKCJI

• leki psychotropowe

• leki przeciwpadaczkowe

• leki przeciwnowotworowe

Receptory i neuroprzekaźniki

Neuroprzekaźniki (neuromediator)

• biologicznie aktywna substancja uczestniczącą w przekazywaniu bodźców w synapsie.

• Neuroprzekaźniki są syntetyzowane w zakończeniach nerwowych a magazynowane w pobliżu błony komórkowej. Impuls uwalnia neuroprzekaźnik, który łączy się z receptorem na błonie postsynaptycznej synapsy. Unieczynnianie neuroprzekaźnika może być poprzez rozkład enzymatyczny w szczelinie synaptycznej lub poprzez wychwyt zwrotny jest to wychwyt do struktur presynaptycznych (taki neuroprzekaźnik może być ponownie uwalniany).

Receptor

• Są to białka błony komórkowej odznaczającą się dużą swoistością wobec neuroprzekaźników.

Receptory jonotropowe (kanały jonowe)

• Ich pobudzenie (przyłączenie neuroprzekaźnika) prowadzi do otwarcia kanału jonowego wchodzącego w skład cząsteczki receptora i przepływ jonów między środowiskiem zewnętrznym a wnętrzem komórki.

Receptory metabotropowe

• Zbudowane z pojedynczej cząsteczki białka, receptory te wpływają na metabolizm komórki - ich aktywacja prowadzi do pobudzenia lub hamowania określonych układów przekaźników.

Neuroprzekaźniki

• Klasyczne neuroprzekażniki - acetylocholiona

• Aminy biogenne - noradrenalina, adrenalina, dopamina, serotonina, histamina

• Aminokwasy - GABA, kwas glutaminowy, kwas asparaginowy, glicyna

• Peptydy neuroaktywne (Substancja P)

Acetylocholina

• jest magazynowana w pęcherzykach synaptycznych w obrębie zakończeń synaptycznych. Wrażliwe na acetylocholinę są receptory cholinergiczne. Wyróżniamy receptory muskarynowe - M 1, M2 i M3 a także receptory nikotynowe. Receptory M1 znajdują się w komórkach okładzinowych żołądka np. lek GASTROZEPIN - blokuje M1 stosowany jest w chorobie wrzodowej. M2 i M3 znajdują się w komórkach mięśni gładkich, mięśniu sercowym, gruczołach wydzielniczych, przewodzie pokarmowym- blokuje go ATROPINA.

• Receptor NIKOTYNOWY znajduje się w płytce motorycznej- (styk nerwowo-mięśniowy).

• Acetylocholina znajduje się w OUN w korze, układzie limbicznym, prążkowiu, podwzgórzu, pniu mózgu, w rdzeniu kręgowym.

• Reguluje ona uczenie się, pamięć, sen, procesy ruchowe - jest neuroprzekaźnikiem pobudzającym.

• W układzie wegetatywnym - przywspółczulnym (parasympatycznym) -

receptor MUSKARYNOWY znajduje się we włóknach ZAZWOJOWYCH - które są

krótkie, a receptor NIKOTYNOWY we włóknach przedzwojowych które są długie.

Acetylocholina

• Jest rozkładana przez swoistą acetylocholinoesterazę do choliny i kwasu octowego, które dyfundują do krwi a tam są dalej rozkładane przez nieswoistą

acetylocholinoesterazę.

Aminy katecholowe:

Dopamina - 3 szalki

• Szlak mezolimbiczny (zwany też limbicznym) - regulacja procesów emocjonalnych, bierze udział w powstawaniu uzależnień - wzmaganie pozytywnych odczuć, nagroda polekowa.

• Szlak nigro-striatalny - od istoty czarnej do prążkowia. Rola - regulacja procesów ruchowych (napęd ruchowy, koordynacja, napięcie mięśniowe); szlak ten wchodzi w skład układu pozapiramidowego; zaburzenia - choroba Parkinsona (zmniejszenie stężenia dopaminy w prążkowiu)

• Guzkowo-lejkowaty - regulacja hormonalna - podwzgórze - przysadka

• Receptory dopaminergiczne D1 (D1 i D5) i D2 (D2 ,D3 ,D4)

• Działanie ośrodkowe: aktywacja przekaźnictw dopaminergicznego - pobudzenie motoryczne i emocjonalne - w tym wzrost agresywności, zachowania steoretypowe, mechanizmy wzmocnienia i nagrody;

• -blokada przekażnictwa dopaminergicznego - działanie leków neuroleptycznych (u zwierząt katalepsja)

• - interakcje neuronalne: w prążkowiu neurony dopaminowe są pod hamującym wpływem neuronów GABA i Acetylocholiny; neurony glutamatergiczne aktywują przekaźnictwo dopaminergiczne

• -blokada przekaźnictwa dopaminergicznego w podwzgórzu - wywołuje wzrost wydzielania prolaktyny

• -blokada przekaźnictwa dopaminergicznego w obrębie opuszki - silne właściwości przeciw wymiotne (receptory dopaminowe w obrębie opuszki są związane z odruchem wymiotnym)

Noradrenalina

• występuje w dwóch szlakach

• szlak grzbietowy - neurony od jądra miejsca sinawego, neurony wstępujące i

zstępujące do struktur korowych i podkorowych szlak brzuszny- włókna nerwowe jądra nakrywki mostu do struktur podkorowych (np. podwzgórza), mózgowie, podwzgórze

• reguluje procesy takie jak pamięć, uczenie się, snu paradoksalnego (faza REM). Bierze udział w powstawaniu uzależnień lekowych, w powstawaniu chorób

psychicznych np. schizofrenii, depresji endogennej. Noradrenalina jest też

przekaźnikiem w części pozazwojowej układu współczulnego.

• Receptory adrenergiczne: α i β

• Wyróżniamy: α1 są to receptory postsynaptyczne występują w mięśniach gładkich naczyń (trzewnych, skórnych, nerkowych, żylnych). Pobudzenie tych receptorów powoduje SKURCZ mięśni gładkich naczyń - podniesienie ciśnienia

krwi.

• α 2 są to receptory presynaptyczne występują w mięśniach gładkich.

AUTORECEPTOR

• Występuje on na błonie presynaptycznej i jest wrażliwy na przekaźnik wytwarzany przez synapsę. Powoduje tzw. Ujemne sprzężenie zwrotne - jest to działanie hamujące bo zmniejsza ilość noradrenaliny w szczelinie synaptycznej wyłapując ją zwrotnie.

HETERORECEPTOR

• Występuje on na błonie presynaptycznej i nie jest wrażliwy na przekaźnik wytwarzany przez synapsę np. uwalniana jest noradrenalina, a w błonie występuje

receptor muskarynowy. Regulacja uwalniania do szczeliny synaptycznej jest

wtedy kiedy w pobliżu jest neuron wytwarzający acetylocholinę - jest na nią

wrażliwy receptor muskarynowy.

Receptory BETA - β1 i β2

• β1 występują w mięśniu sercowym. Pobudzenie tych receptorów powoduje przyspieszenie akcji serca, zwiększenie siły skurczu..

• β występują w mięśniach gładkich β2 oskrzeli, jelit, naczyń krwionośnych, mięśniach poprzecznie prążkowanych. Pobudzenie powoduje rozkurcz

mięśni gładkich np. zastosowanie agonistów tego receptora w leczeniu dychawicy oskrzelowej - SALBUTAMOL.

GABA (kwas gammaaminomasłowy)

• jest neuromodulatorem hamującym, wpływa na aktywność innych układów -

zmniejsza uwalnianie innych neuroprzekaźników. Nie tworzy szlaków, jest w różnych strukturach mózgu w postaci neuronów wstawkowych.

Działanie GABA

• rozluźnienie mięśni szkieletowych (np.: Baclofen)

• działanie uspokajające, nasenne, przeciwdrgawkowe

• Zablokowanie działania GABA - wywołuje pobudzenie ruchowe oraz napady

drgawkowe.

• GABA-A - receptor jonotropowy; działa poprzez kanał chlorkowy, jest pentametrem złozonym z podjednostek: a b g d p

GABA-B receptor metabotropowy

• Podjednostka a jest niezbędna dla rozpoznania benzodiazepin

• Podjednostka b dla rozpoznania GABA

• Podjednostka g dla aktywacji receptora

NMDA

• Receptor NMDA należy do grupy receptorów pobudzających aminokwasów,

wśród których największą aktywność wykazuje kwas glutaminowy i asparaginowy.

• Dwie klasy: jonotropowe i metabotropowe.

• Dzielą się one na trzy grupy: a-amino-3- hydroksy-5-metylo-4- izoksazolopropionowe (AMPA), kainowe i N-metylo-D-asparginowe (NMDA).

• pełni funkcję autoreceptora, a więc wpływa na regulację uwalniania Glu z zakończeń neuronów glutaminergicznychneuronów glutaminergicznych

Stwierdzono, że te receptory występują w licznych obszarach OUN: w hipokampie

(komórki szlaku mszystego) w zakończeniach grzbietowych zwojów nerwowych rdzenia w zakończeniach korowych a także w zakończeniach szlaków korowo-prążkowiowych.

Antagoniści NMDA

• mają działanie przeciwparkinsonowskie (aktywacja przekażnictwa DA), anksjolityczne, przeciwdrgawkowe, ochronne na neurony (intoksykacja,

niedotlenienie).

Autakoidy

• prostaglandyny - kwasy tłuszczowe

• polipeptydy - angiotensyna, kininy osoczowe(bradykinina, kalidyna,substancja P

• aminy biogenne - histamina, serotonina

PROSTAGLANDYNY

• Prostaglandyny wytwarzane są prawie we wszystkich komórkach człowieka

• rozszerzają naczynia i obniżają ciśnienie krwi

• silnie kurczą macicę zarówno nieciężarną jak i w okresie ciąży

• pobudzają perystaltykę przewodu pokarmowego i powodują biegunkę

Zastosowanie lecznicze:

• wzbudzanie czynności porodowej DINOPROST (Prostin) - PGF2 i DINOPROSTON (Prostin E2)

POLIPEPTYDY

• ANGIOTENSYNA

• skurcz naczyń

• > czynność serca

• wzrost pragnienia, zmniejsza łaknienie

• nasila procesy uczenia

ANTAGONIŚCI ANGIOTENSYNY:

• Kaptopryl - zmniejszenie oporów naczyniowych, a w konsekwencji także pracy

serca. Stosowany w chorobie nadciśnieniowej o średnio ciężkim lub ciężkim przebiegu, zazwyczaj z lekami moczopędnymi działa z nimi synergistycznie co pozwala na stosowanie tych leków w dawkach o połowę mniejszych.

• Objawy niepożądane: wypryski skórne, zaburzenia smaku, częstoskurcz, uszkodzenie nerek, czasem hipotensja ortostatyczna.

• Enalapryl - zmniejsza ciśnienie krwi na skutek rozszerzenia naczyń krwionośnych powodującego znaczne zmniejszenie oporów naczyniowych. Spadek ciśnienia krwi wywołany podaniem enalaprylu nie powoduje przyspieszenia czynności serca.

KININY OSOCZOWE (bradykinina, kalidyna)

• Działanie bradykininy i kalidyny jest podobne farmakologicznie:

• - 10 razy silniej od histaminy rozszerzają naczynia krwionośne skóry, spojówek, mięśni prążkowanych nerek, trzewi, mózgu oraz naczynia wieńcowe - działają

porażając mięśnie gładkie naczyń wynikiem czego jest obniżenie ciśnienia krwi (część tego działania jest wywołana uwalnianiem przez kininy osoczowe histaminy

z komórek tucznych.

• - zwiększają przepuszczalność naczyń włosowatych i powodują tworzenie obrzęków

• - silnie kurczą mięśnie oskrzeli

• - podane podskórnie, dootrzewnowo lub do naczyń

zaopatrujących skórę wywołują bardzo silny piekący lub rwący ból

• Substancja P najprawdopodobniej jest neuromodulatorem bólu w rdzeniu kręgowym i mózgowiu

• Substancja VIP - obniża ciśnienie, kurczy m. gładkie np. w p. pokarmowym,

AMINY BIOGENNE SEROTONINA

• Występuje w tkankach bezkręgowców, kręgowców i roślinach (ananasy, banany, śliwki, orzechy). U człowieka najwięcej jej jest w komórkach

enterochromafinowych przewodu pokarmowego (ok.90%), krwinkach płytkowych (nie mogą jej syntetyzować, ale wychwytywać - w czasie przepływu trombocytów przez jelitowe naczynia krwionośne)

Działanie:

• Działania obwodowe:

• a) działa na m. gładkie - kurczy naczynia trzewi, nerek, mózgu, płuc, macicy, łożyska,

• naczynia pępowinowe

• b) rozszerza - naczynia m. prążkowanych oraz skórne

• c) działa trójfazowo na ciśnienie krwi

• d) pow. wzrost perystaltyki jelita cienkiego

• e) zahamowania motoryki żołądka i jelita grubego

• f) kurczy oskrzela u cierpiących na duchawicę

• g) zmniejsza wydz. soku żołądkowego

• h) pobudza zak. czuciowe - wywołuje ból

• j) uwalnia aminy kat. z rdzenia nadnerczy

• j) bierze udział w mech. snu i czuwania

• k) ma udział w patogenezie migreny, zesp. Hortona, dychawicy oskrzelowej, wstrząsu i psychoz

• Nie ma znaczenia jak lek

ANTAGINIŚCI 5-HT

• Leki stosowane w bólach poch. naczyniowego (migreny, Z. Hortona)

• a) metysergid (Deseril)

• b) cyproheptadyna (Periactin)

• c) pizotyfen (Polomigran)

HISTAMINA

• Jest aminą biogenną pochodną imidazolu. Znajduje się głównie w mastocytach i bazofilach.

Działanie:

• bierze udział w reakcjach uczuleniowych

• rozszerza drobne naczynia tętnicze i kurczy drobne naczynia żylne, wywołuje wzrost przepuszczalności naczyń rezultat - spadek ciśnienia, obrzęki, przesięki, tworzy tzw. bąbel histaminowy - blady obrzęk z czerwonym rąbkiem rozszerzonych naczyń.

• większe dawki - spadek ciśnienia krwi, silnie kurczy mięśnie gładkie oskrzeli i jelit. Zwiększa wydzielanie soku żołądkowego, zwiększa odczuwanie bólu.

Receptory histaminowe:

• H1 - postsynaptyczne, mięsnie gładkie oskrzeli

• H2 - postsynaptyczne - komórki okładzinowe żołądka

• H3 - presynaptyczny - znajduje się w OUN, płucach, skórze, przewodzie pokarmowym, pobudzenie tego receptora powoduje zmniejszenie

uwalniania histaminy,

• Leki p/histaminowe - znalazły swoje zastosowanie przede wszystkim w leczeniu

chorób alergicznych są to leki blokujące receptor H1.

• Schorzenia: sezonowy lub całkowity nieżyt nosa, pokrzywki, katar sienny, zapalenie spojówek, astma oskrzelowa, odczyny uczuleniowe. I generacja

• mała selektywność, wpływ na oun - senność, otępienie, stany znużenia, działanie atropinopodobne (holinolityczne - blokują receptor muskarynowy) następstwo: suchość w jamie ustnej, zaburzenia w oddawaniu moczu, zaparcia.

Przeciwwskazania: jaskra, przerost gr. krokowego, ch. wrzodowa. Nie należy łączyć z etanolem, lekami uspokajającymi i nasennymi. Zatrucie ostre: halucynacje, drgawki, śpiączka.

• Antazolina (fenazolina) - obrzęki krtani, stosowana doustnie i domięśniowo, działanie niepożądane - uszkodzenie szpiku na tle uczuleniowym,

• Klemastyna - stosowana w nagłych odczynach alergicznych

• Difenhydramina - w chorobie lokomocyjnej.

• Dimetinden (fenistil) - p. świądowo, stosowany doustnie i miejscowo na skórę.

• Prometazyna - działanie, uspokajające i p/wymiotne stosowana w ostrych odczynach alergicznych z dużym świądem, stosowana również w premedykacji

• Ketotifen - leczenie astmy, ten lek powoduje senność i wzrost apetytu,

• II generacja - dłuższy okres działania, mniejszy wpływ na oun, selektywne

• Astemizol (hismanal)

• Cetirizyna (zyrtec)

• Loratydyna (Claritine)

KROMONY

• Kromoglikan disodowy (Intal, Cromogen, Cropoz)

• 1) podawane przed zetknięciem z czynnikiem wywołującym objawy duszności,

• 2) jest nieskuteczny w okresie napadu duszności, a nawet może go nasilać,

• 3) działanie ustępuje zaraz po odstawieniu,

• 4) podawany miejscowo do drzewa oskrzelowego,

• 5) działania niepożądane:

• a) krótkotrwały kaszel,

• b) czasem duszność

Nedokromil (Tilade)

• bardziej skuteczny od kromoglikanu

• bardziej skuteczny w hamowaniu kaszlu astmatycznego niż kromoglikan

• działanie niepożądane związane są jedynie z nośnikiem leku, podawany do drzewa oskrzelowego

Ketotifen

• blokuje receptory H1

• hamuje degranulację mastocytów

• podawany doustnie (często u małych dzieci)

• niewielka skuteczność

• działanie niepożądane (typowe dla leków przeciwhistaminowych I generacji)

LEKI BLOKUJACE RECEPTOR H2

• Stosowane w chorobie wrzodowej i 12-stnicy

• ranitydyna, famotydyna, cymetydyna (cimetydyna)

• bardzo popularna grupa leków, często stosowane. Bardzo szybko działają, i są skuteczne,

• Cymetydyna - ma najwięcej działań niepożądanych - efekty ośrodkowe: bełkotliwa mowa, omamy, śpiączkę, ginekomastia, mlekotok u kobiet

SEN

• zjawisko fizjologiczne związane z utratą świadomości, zmniejszeniem napięcia

mięśniowego. Sen składa się z dwóch faz - faza SEM - sen głęboki, wolne ruchy gałek ocznych i fazy REM - sen parodoksalny, szybkie ruchy gałek ocznych, marzenia senne. Na 8 godzin snu 5 i ½ SEM 2 i ½ REM

Pochodne kw. barbiturowego

• powodują senność, uspokojenie, wywołują tolerancję - indukcja enzymatyczna

(nasilenie metabolizmu i trzeba podawać większe dawki) nasilają tez metabolizm

różnych leków.

• Działają na receptor GABA na kanał chlorkowy. Łatwo można przedawkować - utrata świadomości, śpiączka, bezdech, zwężenie źrenic, arytmie

• LECZENIE: płukanie żołądka + węgiel, śr. moczopędne + duża ilość wody, środki

alkalizujące.

• Stosowanie przewlekłe - uzależnienia. Zespół abstynencyjny - drżenia mięśni, drgawki.

• Długotrwałe stosowanie powoduje uszkodzenie wątroby, nerek, szpiku kostnego.

PODZIAŁ ze względu na szybkość

działania:

• 1) krótki czas działania (wprowadzenie do znieczulenia) tiopental, heksobarbital

• 2) średni czas działania (uspokajająco i nasennie) allobarbital, cyklobarbital,

pentobarbital,

• 3) długi czas działania (głównie w leczeniu padaczki) fenobarbital Pochodne benzodiazepiny

• Charakteryzują się one silnym działaniem przeciwlękowym (znoszą niepokój, napięcie, agresję) i uspokajającym, co częściowo ma wpływ na ich działanie nasenne.

• Oprócz tego benzodiazepiny mają również działanie przeciwdrgawkowe, (padaczki i napadów drgawkowych) clonazepam, diazepam, nitrazepam.

Clonazepam

• Najczęściej używany - wykorzystywany jest do leczenia wszelkich postaci padaczki zarówno u dorosłych jak i u dzieci. Jest lekiem drugiego rzutu w leczeniu napadów nieświadomości.

Tetrazepam (myolastan)

• Działanie miorelaksacyjnym posiadający wyjątkowo silne działanie zwiotczające

mięsnie szkieletowe, co znosi napięcie i ból. Stosowany w ortopedii i traumatologii

ułatwia rehabilitację ruchową.

• W przypadku całej grupy leków poszczególne pochodne różnią się stopniem nasilenia poszczególnych efektów. Można jednak wyodrębnić preparaty których wpływ jest względnie zrównoważony (chlordiazepoksyd, diazepam), oraz takie w których przeważa jeden z kierunków działania (nitrazepam - działanie nasenne, klonazepam - działanie przeciwdrgawkowe).

Mechanizm działania:

• Benzodiazepiny zwiększają powinowactwo kwasu -aminomasłowego do receptorów GABA-ergicznych i powodują otwarcie kanału chlorkowego. Prowadzi to do wzrostu przewodnictwa w neuronach GABA-ergicznych, które w większości

działają hamująco (GABA działa jak bufor).

• Zależność lekowa wytwarza się po czterech miesiącach nieprzerwanego stosowania w przeciętnych dawkach leczniczych.

• Nagłe odstawienie powoduje objawy abstynencji objawiające się pobudzeniem psychoruchowym, napadami lęku, bezsennością, drżeniami mięśniowymi.

•Przykłady: nitrazepam, lorazepam, midazolam, Alprazolam (xanax) - silnie uzależnia.

• Objawy abstynencji: bezsenność, drżenia mięsni, zawroty głowy

•NOWE LEKI - ZOPIKLON, ZOLPIDEM (stilnox) na receptory omega benzodiazepinowe Przeciwwskazania do stosowania benzodiazepin

BEZWZGLĘDNE

Stany śpiączki spowodowane intoksykacją lekami psychotropowymi lub alkoholem

Stany wstrząsu i zapaści krążenia Zaburzenia oddychania pochodzenia ośrodkowego Miastenia

WZGLĘDNE

Ciąża (zwłaszcza I trymestr)

Karmienie piersią

Poważne uszkodzenia nerek i wątroby

Niewydolność krążenia

Działania niepożądane benzodiazepin

• Nadmierne zahamowanie ruchowe i senność (4%)

• Osłabienie siły mięśniowej i znużenie (0,3%)

• Zaburzenia koordynacji ruchów

• Spadek ciśnienia

• Przyspieszenie akcji serca

Reakcje paradoksalne (zaburzenia świadomości, depresji, zespoły omamowo-urojeniowe, zachowania impulsywne, agresja, podniecenie)

Inne leki

• leki roślinne, liść melisy, szyszki chmielu, owoce głogu, kwiaty lawendy, kozłek lekarski - nie wywołują uzależnień.

•BROMKI - KBr, NaBr, - wypierają z kom. Jony Cl- a tym samym zakłócają czynność oun. Mogą być przyczyną zatruć, tzw. bromica, nudności,

wymioty, w leczeniu zatruć podaje się NaCl

Metanol

• Spirytus drzewny, toksyczny, toksyczne metabolity metanolu - kwas mrówkowy

(ślepota) i aldehyd mrówkowy (uszkodzenie wątroby, nerek, serca)

• Etanol 5 - 15% jako odtrutka - bo zwalnia metabolizm etanolu.

ETANOL

• Zastosowanie: działanie odkażające, rozszerza naczynia krwionośne - nacieranie w odleżynach - wywołuje przekrwienie skóry (70%), stosowany jako rozpuszczalnik recepturowy,

• Metabolizm- EtOH dehydrogenaza alkoholowa aldehyd octowy dehydrogenaza aldehydowa kwas octowy

• Aldehyd octowy - silne działanie toksyczne, zaburzenia rytmu serca, nudności wymioty,

• Działanie ośrodkowe etanolu:

• Uspokajająco, p/lękowo, nasennie, hamuje procesy uczenia się i pamięci, poraża ośrodek oddechowy,

Obwodowe:

• powoduje awitaminozy, zapalenie żołądka, wrzody, uszkodzenie mięśnia sercowego.

• Psychozy alkoholowe: Encefalopatia Wernickiego - objawy: zaburzenia świadomości, oczopląs, porażenia mięśni oczu oraz niezborność.

Leczenie: duże dawki witaminy B1

• psychoza Korsakowa - charakteryzuje się ona brakiem krytycyzmu, niezdolnością do nawiązywania kontaktów z otoczeniem, niemożnością zapamiętywania faktów bieżących (aktualnych wydarzeń, nowych informacji) oraz

konfabulacjami), dodatkowo, iluzje, halucynacje, lęk dezorientacja. Paranoja alkoholowa - zespół Otella.

LECZENIE

• naloxon, naltrexon, flumazenil, esperal, bromokryptyna, terapia psychospoleczna.

• Interakcje: potęguje działanie depresyjne leków na oun, z fenytoiną obniża działanie p/drgawkowe, leki p/cukrzycowe - hipoglikemia, kwasica

---