Choroby uwarunkowane genetycznie i wady rozwojowe
Wady rozwojowe - malformacje
Stanowią ok. 2% wszystkich urodzeń; najczęściej powstają w chwili zapłodnienia;
wśród martwo urodzonych i zgonów okołoporodowych stwierdza się je w 5,6-11,5-
25% przypadków;
ok. 60% poronień jaj płodowych stwierdza się obecność aberracji chromosomalnych;
ponad 80% chorób genetycznych zmiany są widoczne przy urodzeniu lub ujawniają
się w pierwszych latach życia dziecka;
Dziedziczność - przekazywanie cech z pokolenia na pokolenie
Genotyp - zasób informacji genetycznej zawarty w chromosomach jądra komórkowego w postaci zestawu genów
Chromosomy- struktury jądra komórkowego
- 46 chromosomów tworzących 22 pary ch. autosomalnych oraz 2 chromosomy płciowe (XX lub XY)
Gen - najmniejsza jednostka dziedziczności w łańcuchu DNA genomu
Genotyp - zestaw wszystkich genów danego osobnika
Fenotyp - ogół uzewnętrznionych cech morfologicznych, fizjologicznych, biochemicznych danego osobnika
1. Geny zlokalizowane są w chromosomach.
2. Chromosomy dzielą się na:
- autosomy (44), w których znajduje się przeważająca liczba genów oraz
- heterochromosomy (2), zwane chromosomami płci, w których znajdują się geny zwane genami sprzężonymi z płcią.
3. Chromosomy płciowe determinują płeć.
4. Geny występujące w jednym chromosomie stanowią jedną grupę sprzężeń.
Organizm posiada tyle grup sprzężeń ile wynosi haploidalna (pojedyncza) liczba chromosomów.
W 1956 roku po raz pierwszy policzono chromosomy człowieka. Towarzyszyło temu wielkie poruszenie wśród naukowców. Dlaczego?
Bo wcześniej przez 30 lat pisano, że mamy ich 48. Kiedy H. Tjio i A. Levan donieśli, że jest ich zaledwie 46, nikt im początkowo nie wierzył.
Dnia 14 kwietnia roku 2003 opublikowano dokument stwierdzający zakończenie sekwencjonowania 99% genomu człowieka z trafnością 99,99%.
Zygota, która powstaje przy zapłodnieniu, otrzymuje po 1 chromosomie z każdej pary od
matki i ojca
Głównym składnikiem chromosomów jest DNA.
Spełnia ono 2 funkcje
stale odtwarza się wg identycznego wzoru
stanowi informację dla syntezy białek enzymatycznych, dzięki czemu kontroluje
wszystkie procesy przemian komórkowych
MUTACJA RECESYWNA:
- aby objawiła się choroba musi być wywołana zmianami obu genach tworzących parę alleli (w obu kopiach danego genu na chromosomach homologicznych - np. aa)
MUTACJA DOMINUJĄCA:
- jeśli dla objawienia się choroby wystarczy, że tylko jedna kopia genu z pary alleli ulegnie zmianie w wyniku mutacji (np. Aa)
Oba rodzaje mutacji wywołujących choroby mogą być umiejscowione na:
autosomach - gen autosomalny
chromosomach płci - gen sprzężony z płcią
Choroby związane z mutacjami genowymi na 22 autosomach
Większość takich chorób wywoływana jest przez mutacje recesywne - czyli zmutowane muszą być oba geny aby pojawiły się objawy choroby inaczej mówiąc organizmowi wystarczy jeden poprawnie działający gen z pary alleli aby ilość produktu którego powstawanie koduje była wystarczająca do spełnienia funkcji organizmu
Osobnik heterozygotyczny będzie wyłącznie nosicielem
Fenyloketonuria
Powoduje nagromadzenie się w organizmie kwasu fenylopirogronowego;
Objawy: neurologiczne — niedorozwój umysłowy i fiz., napady padaczkowe, drgawki, pocenie się, charakterystyczny "mysi" zapach, jasna karnacja skóry, niebieskie zabarwienie tęczówek oraz częste występowanie wysypek
Takie objawy występują TYLKO przy NIELECZONEJ fenyloketonurii
Leczenie: stosowanie diety ubogiej w fenyloalaninę. Gdy jest przestrzegana, dziecko nie będzie się niczym różniło od swoich rówieśników.
Powszechne wykonanie w trzecim dniu po urodzeniu testu Guthriego wyklucza albo potwierdza wystąpienie u dziecka PKU. Choremu dziecku w ciągu 2 tygodni od urodzenia wprowadza się dietę niskofenyloalaninową (niskobiałkową z dużą ilością tyrozyny), która powoduje wyeliminowanie szkodliwego wpływu fenyloalaniny na mózg.
Mukowiscydoza
Objawia się nieprawidłową sekrecją gruczołów wydzielania zewnętrznego (np.. Ich ujścia zatykają się, niedrożność, stany zapalne, zwłóknienia i torbiele płuc, trzustki, wątroby) - zwłóknienie torbielowate
Mutacja punktowa w genie (na 7 chromosomie) odpowiadającym za transport jonów chlorkowych
Choroba b. ciężka; rozpoznanie powinno nastąpić przed 3 mies. życia;
Dzięki wczesnemu rozpoznaniu, wprowadzeniu leków rozcieńczających wydzielinę, preparatów trzustki, antybiotyków hamujących rozwój zakażeń, drenowania przewodów odprowadzających, coraz więcej dzieci z mukowiscydozą dożywa wieku dorosłego
Albinizm (bielactwo)
Choroba recesywna autosomalna
Jest dziedziczny. Związany z występowaniem genu recesywnego zamiast genu lub genów warunkujących wytwarzanie ciemnych barwników, melanin — u człowieka i zwierząt
Skóra ludzi i zwierząt dotkniętych albinizmem (albinosów) jest biała lub bladoróżowa, włosy białe, tęczówka bladoróżowa, źrenica czerwona.
Osoby chore mają z reguły zdrowych rodziców, będących bezobjawowymi nosicielami,
Choroba dotyka osoby obu płci,
Ryzyko wystąpienia choroby gdy poprzednie dziecko jest chore wynosi z reguły 1:4 (25%).
Choroby genetyczne autosomalne dziedziczone w sposób dominujący wywołane są zmianami mutacyjnymi tylko w jednym z pary genów
Objawy chorobowe występują więc nawet u heterozygot;
Tylko homozygota recesywna będzie zdrowa
Nie ma tu nosicielstwa - tylko osoba chora może przekazać tą chorobę
Choroba Huntingtona (pląsawica przewlekła)
Przyczyną jest mutacja genu, który znajduje się w czwartym chromosomie i odpowiada za syntezę białek występujących w mózgu
Objawia się występowaniem szybkich ruchów mimowolnych w różnych częściach ciała (np. mięśni twarzy, tułowia, kończyn)
Pląsawica przewlekła jest dziedziczna, chorują na nią ludzie w średnim wieku, w wyniku zmian zwyrodnieniowych zanikowych komórek jąder podkorowych kory mózgowej
Choroby sprzężone z płcią
CHOROBY GENETYCZNE WYWOŁANE PRZEZ ZMUTOWANY GEN RECESYWNY ZNAJDUJĄCY SIĘ NA CHROMOSOMIE PŁCI (X) TO:
- Hemofilia
- Daltonizm
Aby zachorowała kobieta (XX) musi mieć na obu chromosomach zmutowane geny (bo są one recesywne) co zdarza się rzadko
W wypadku gdy u kobiety tylko jeden gen będzie zmutowany , będzie ona nosicielką danej choroby, nie zachoruje ale może go przekazać dzieciom
HEMOFILIA - krwawiączka, (choroba królów) zaburzenie krzepnięcia krwi wskutek zahamowania wytwarzania białek osoczowych niezbędnych do prawidłowego krzepnięcia krwi;
Choroba recesywna sprzężona z chromosomem X
Chorzy mężczyźni są zwykle dziećmi zdrowych rodziców. Matka jest zwykle nosicielem i może mieć chorych krewnych;
Kobiety mogą być chore gdy chory jest ojciec a matka jest nosicielem
Wszyscy synowie chorego mężczyzny będą z reguły zdrowi, a córki będą nosicielkami.
Ryzyko, że córka kobiety nosicielki będzie nosicielką wynosi 100%, a że syn będzie chory 50%.
DALTONIZM
Ślepota barw, wrodzone dziedziczne nie rozpoznawanie niektórych barw, najczęściej czerwonej zielonej;
Termin daltonizm pochodzi od nazwiska ang. fizyka J. Daltona, który rozpoznał to schorzenie u siebie i pierwszy je opisał (1794);
Jest również mutacją recesywną i dlatego objawia się głównie u chłopców (ok. 5% mężczyzn i 0,5% kobiet)
Podobnie jak w hemofilii odpowiedzialne za nią są geny recesywne sprzężone z płcią leżące na chromosomie X
Mutacje chromosomowe
Mogą dotyczyć:
Struktury - to zmiana kolejności genów w chromosomie: deficiencja, duplikacja, translokacja, inwersja
Liczby - to nabycie lub utrata jednego lub więcej chromosomów = aneuploidy
Zwykle powstają w gametach rodziców, ale mogą być też dziedziczone
Przykłady chorób chromosomowych
Anomalie liczbowe (dodatkowy chromosom - trisomia)
zespół Downa - 47 (21)
Zespół Edwardsa - 47 (18)
Zespół Patou - 47(13)
zespół Klinefeltera (XXY)
zespół „supersamicy” (XXX)
zespół „supersamca” (XYY)
Anomalie liczbowe (brak chromosomu - monosomia)
Zespół Turnera - 45X
Dodatkowe chromosomy X powodują występowanie zaburzeń poznawczych
Mężczyźni XYY mają mniej problemów poznawczych niż mężczyźni XXY
ZESPÓŁ DOWNA
(dawniej nazywany mongolizmem) - najbardziej rozpowszechniona wada genotypu człowieka, która spowodowana jest trisomią (obecnością dodatkowego trzeciego chromosomu) chromosomu 21.
Przyczyną tej aberracji chromosomowej jest niepoprawne rozdzielenie się chromosomów podczas podziału mejotycznego (powstawania komórek rozrodczych)
Kobiety z zespołem Downa mogą być matkami (jednak ich dzieci będą upośledzone umysłowo), mężczyźni zaś z reguły są niepłodni.
Hipotonia mięśniowa 100%
Niedorozwój umysłowy 100%
Wrodzone wady serca (ubytki międzyprzedsionkowe, międzykomorowe 40%
Częste infekcje
Atrezja dwunastnicy, choroba Hirsprunga 5%
Choroba Alzheimera po 3 dekadzie życia 100%
20-krotny wzrost zachorowania na białaczkę (gł. AML)
Niepłodność u mężczyzn, zmniejszenie płodności u kobiety (ryzyko urodzenia chorego potomstwa 50%
Długość życia: 50-60 lat
Częste odczyny białaczkowate
Zespół Edwardsa (ang. Edwards' syndrome, trisomy 18) jest to trisomia chromosomu 18 (47,XX,+18 albo 47,XY,+18).
Przyczyną jest nondysjunkcja tego chromosomu, czyli niezdolność do podziału w I lub II podziale mejotycznym;
Częstość występowania
Występuje 1 na 3000 żywych urodzeń
Związek z wiekiem matki
Cechy kliniczne
Masa ciała niska
Dysmorfia:
Charakterystyczny kształt czaszki z małą bródka wypukłą potylicą
Nisko osadzone i zniekstałcone małżowiny uszne
Zaciśnięte w pięści dłonie
Trisomia 13 (zespół Patau)
Cechy:
- rozszczep wargi,
małe, nieprawidłowo rozwinięte oczy,
wady rozwojowe ośrodkowego układu nerwowego
90% noworodków nie przeżywa jednego roku
Częstość występowania:
Występuje 1 na 5000 żywych urodzeń
Zależy od wieku matki
Cechy:
- rozszczep wargi,
małe, nieprawidłowo rozwinięte oczy,
wady rozwojowe ośrodkowego układu nerwowego
90% noworodków nie przeżywa jednego roku
Częstość występowania:
Występuje 1 na 5000 żywych urodzeń
Zależy od wieku matki
Stwierdzono zależność między wiekiem matki a częstością występowania dzieci z zespołem Pataua.
Około 70% dzieci z zespołem Patau umiera w ciągu pierwszego półrocza życia, 5% dożywa 3 lat.
ANOMALIE LICZBOWE CHROMOSOMÓW PŁCIOWYCH
ZESPÓŁ TURNERA
Przyczyną tej choroby genetycznej jest monosomia (45X), aberracja chromosomowa polegająca na występowaniu jednego chromosomu X, U człowieka występuje u 5% zygot, ale tylko jedna na 40 rozwija się dalej. Zespół Turnera dotyka 1 na 3000 kobiet - występuje częściej, gdy matka jest w młodszym wieku.
Osoby z tą chorobą posiadają na ciele liczne znamiona barwnikowe. Charakteryzują się również niższym wzrostem, szerokim karkiem i niedorozwojem drugorzędowych cech płciowych (niewykształcone piersi, brak owłosienia łonowego); są bezpłodne.
Nie ma upośledzenia umysłowego
Specyficzne cechy morfologiczne (tak zwane stygmaty zespołu Turnera).
dysmorfia (zniekształcenia) twarzy,
płetwistość szyi,
obrzęki rąk i nóg,
niska linia włosów na karku, skrócenie IV kości śródręcza, smukłość palców, niskie osadzenie i (lub) odstawanie małżowin usznych szeroki rozstaw brodawek sutkowych, puklerzowata klatka piersiowa itp.
Trisomia chromosomu X 47, XXX
nie niesie ze sobą bardzo poważnych konsekwencji zdrowotnych, ale część kobiet jest bezpłodna,
15-20% ma cechy upośledzenia umysłowego w stopniu lekkim
większa część przypadków wynika z nieprawidłowości u matki i zwiększa się wraz z wiekiem
zdarzają się kobiety z czterema, pięcioma, a nawet większa liczbą X, każdemu dodatkowemu towarzyszy zwiększony stopień upośledzenia umysłowego i nieprawidłowości fizycznych
Trisomia 47, XXY (Zespół Klinefeltera)
Częstość występowania
Występuje 1 na 1000 urodzeń chłopców
Zależy od wieku matki
Cechy kliniczne
Najczęstszą przyczyną hipogonadyzmu i bezpłodności u mężczyzn
Dysmorfia:
Jądra są małe
Testosteron poniżej poziomu
PORADNICTWO GENETYCZNE
1. Badanie nosicielstwa - badanie materiału genetycznego rodziców lub starszych pokoleń rodziny, w której występowały choroby dziedziczne
Może ono określić czy dana osoba nie ma w swym genotypie zmutowanych genów recesywnych. Może, bowiem wtedy je tylko przenosić (jeśli jeden z pary alleli jest recesywny a drugi dominujący) bez manifestowania się objawów choroby.
W wypadku mukowiscydozy co 25 osoba w Europie jest posiadaczem zmutowanego recesywnego genu tej choroby i może go przekazać swemu potomstwu. Jeżeli drugi z rodziców będzie miał taki sam jeden gen recesywny to prawdopodobieństwo zachorowania ich potomstwa wyniesie 50%
2. Badania genu powodującego wystąpienie choroby, na którą nie ma lekarstwa:
W wypadku choroby Huntingtona - będącej chorobą genetyczną autosomalnie dominującą wystarczy jeden zmutowany gen aby się ona objawiła w wieku ok. 40 lat.
Prawdopodobieństwo, że osoba chora przekaże ją swemu dziecku powstającemu w związku z osobą zdrową wynosi 50%
Jeśli ktoś ma rodziców chorych na tę dolegliwość to aby przekonać się czy sam zachoruje i czy może przekazać tę chorobę swemu potomstwu musi przeprowadzić badania DNA.
W przypadku choroby genetycznej z mutacją dominującą nie może, bowiem występować nosicielstwo!
ANALIZA RODOWODOWA
Badania rodowodowe chorób występujących w danym rodzie pozwalają określić czy:
dana choroba jest dziedziczna czy nie,czy jest autosomalna czy sprzężona z płcią, czy jest wywołana mutacją recesywną czy dominującą
Analiza rodowodów to prześledzenie drzewa genealogicznego w aspekcie występowania i przekazywania danej choroby.
ROLA PORADNICTWA GENETYCZNEGO
pomoc w podjęciu decyzji o przeprowadzeniu badań genetycznych tak prenatalnych jak i na nosicielstwo i występowanie zmutowanego genu dominującego
wyjaśnienie konieczności przeprowadzania badań, tłumaczenie na czym one polegają i jakie mają znaczenie
wyjaśnianie mechanizmu chorób
interpretacja wyników badań ( co jest pewne a czego się można spodziewać)
poradnictwo psychologiczne
uświadamianie że wczesne wykrycie osób mających zmutowany gen może pozwolić na ograniczenie możliwości powstania choroby (np. rak tarczycy)