CECHY I CHOROBY UWARUNKOWANE POLIGENOWO, WIELOCZYNNIKOWO.

Wieloczynnikowe cechy mogą być:

• jakościowe - z określonym genotypem, np. cukrzyca;

• ilościowe - bez określonego fenotypu, np. wzrost;

Każda z tych 2 rodzajów cech uwarunkowana jest wzajemnym oddziaływaniem pewnej liczby genów zajmujących różne loci, cechujących się, każdy z osobna i łącznie z czynnikami środowiskowymi - małym, lecz sumującym się efektem.

• dla cech jakościowych - ryzyko zwiększone niż w populacji ogólnej:
  → dla określonej rodziny jest ono niższe niż dla cech mendlowskich (monogenowych), a wśród dalszych krewnych b. wyraźnie się zmniejsza (zbliżając się do wartości ryzyka dla populacji ogólnej)

→ probant z wieloczynnikową cechą jakościową jest często jedyną osobą chorą w danej rodzinie!

→ analiza rodowodu nie pozwala na udowodnienie dziedziczenia wieloczynnikowego i niezbędne są badania korelacji rodzinnych i bad. nad zgodnością u bliźniąt

Badania nad zgodnością u bliźniąt:

• bliźnięta monozygotyczne - genetycznie jednakowe → powstają z jednej zygoty, która dzieli się na 2 zarodki podczas pierwszych 13 dni ciąży - przed utworzeniem się smugo pierwotnej, częstość: 3-4:1000 urodzeń; u 75% - obecna pojedyncza kosmówka (u pozostałych 25% - podwójna);

• bliźnięta dizygotyczne - rozwijają się z 2 komórek jajowych, zapłodnionych przez 2 plemniki → mają po połowie genów wspólnych - genetycznie nie różnią się od zwykłego rodzeństwa, częstość: 9-20:1000 urodzeń; mają po 2 owodnie i 2 kosmówki, które mogą ulegać wtórnej fuzji, ale układy krążenia w każdej części łożyska są oddzielnie;

• określanie zgodności:

• zgodność - gdy oba bliźnięta wykazują określoną cechę jakościową;

• niezgodność - jeśli cechę ma tylko jedno z nich;

• przy cechach ilościowych (np. wzrost) - przeprowadzamy bezpośrednie porównanie bliźniąt pod względem wartości, które daną cechę określają;

• ocena względnego udziału cech środowiskowych i genetycznych, może być trudna bo bliźnięta przebywają zazwyczaj w tym samym środowisku rodzinnym → dużą wartość mają badania takich bliźniąt monozygotycznych, które zostały adoptowane i od wczesnego dzieciństwa wychowywały się oddzielnie!

• wyniki badań bliźniąt:

Zaburzenie:	Zgodność u bliźniąt:
	Monozygotycznych	Dizygotycznych
Monogenowe	100%	Jak u rodzeństwa
Chromosomowe	100%	Jak u rodzeństwa
Wieloczynnikowe	<100% ale > niż u rodzeństwa	Jak u rodzeństwa
Genetyczne dotyczące komórek somatycznych	Jak u rodzeństwa	Jak u rodzeństwa
Mitochondrialne	100%	100%
Niegenetyczne	Jak u rodzeństwa	Jak u rodzeństwa

• wartości współczynnika zgodności (w %) dla bliźniąt odzwierciedlają odziedziczalność danej cechy → im wyższa wartość współczynnika zgodności tym większy udział czynników genetycznych i wyższa wartość odziedziczalności!

Badanie korelacji u rodzin:

• osoby spokrewnione mają część wspólnych genów → gdy dana cecha uwarunkowana jest wieloczynnikowo - osoby spokrewnione powinny wykazywać ją w proporcji odpowiedniej do ich genetycznego podobieństwa;

• pomiar korelacji podaje się w skali 0 - 1 → 1 = identyczność;

• im większe podobieństwo - tym wyższe powinny być wartości korelacji dla cechy uwarunkowanej genetycznie;

• jeśli rodzice nie są spokrewnieni - należy oczekiwać, że są w tym samym stopniu podobni gentycznie do siebie jak losowo dobrani przedstawiciele populacji → korelacje dotyczące cech uwarunkowanych genetycznie powinny być dla nich tylko takie, jak przeciętne dla populacji ogólnej;

• w rzeczywistości u wielu rodziców - korelacja pod względem takich cech jak wzrost i inteligencja, przekracza nieco wartości przeciętne (kojarzenie selektywne);

Stopień pokrewieństwa:	Przykłady:	Proporcja wspólnych genów:
Pierwszy	rodzice → w stosunku do dziecka, członkowie rodziny → do siebie	½
Drugi	dziadkowie → do wnuków, siostrzeniec/siostrzenica → do ciotki lub wuja/stryja	¼
Trzeci	- kuzynostwo I stopnia	1/8

• badania zgodności bliźniąt i korelacji rodzinnych dostarczają argumentów przemawiających za uwarunkowaniem wieloczynnikowym - cech ilościowych i jakościowych;

• częstości obserwowane u osób spokrewnionych stanowią także podstawę poradnictwa genetycznego w zaburzeniach wieloczynnikowych (wartości ryzyka empirycznego);

Cechy wieloczynnikowe ILOŚCIOWE (ciągłe):

• cechy te z definicji wykazują gradację typową dla rozkładu ciągłego - zgodnego z krzywą Gaussa, gdzie większość osób grupuje się wokół średniej (rozkład Gaussa - charakterystyczny);

• wykazujący gradację rozkład, spowodowany wzajemnym oddziaływaniem pewnej liczby loci, można łatwo przedstawić jako zakres różnych odcieni powstałych na skutek interakcji par alleli warunkujących kolor skóry dla 1, 2 czy 3 hipotetycznych miejsc genowych → rozkład ciągły może być uwarunkowany stosunkowo niewielką liczbą loci;

• przykłady cech wieloczynnikowych ilościowych:

• wzrost,

• masa ciała,

• inteligencja,

• całkowita liczba listewek,

• wielkość krwinek czerwonych,

• ciśnienie krwi,

• barwa skóry;

• czynniki środowiskowe są także ważne i mało prawdopodobne jest wystąpienie u dziecka (wysokich rodziców, wyższego niż przeciętna, ale niższego od rodziców) takiej samej kombinacji czynników środowiskowych i genetycznych, jak poprzednio u obojga rodziców → tendencja do regresji w kierunku średniej wartości

Cechy wieloczynnikowe JAKOŚĆIOWE:

• ponad 20 cech opisano, najważniejsze:

1. Wady wrodzone:

• rozszczep wargi i podniebienia,

• wrodzona wada serca,

• wada cewy nerwowej,

• zwężenie odźwiernika.

1. Częste choroby u dorosłych:

• gościec przewlekły postępujący,

• padaczka,

• schizofrenia,

• chorobna afektywna dwubiegunowa,

• stwardnienie rozsiane,

• cukrzyca,

• przedwczesna miażdżyca naczyń,

• nadczynność tarczycy,

• stopa końsko-szpotawa,

• choroba Hirschprunga,

• wrodzone zwichnięcie stawu biodrowego.

• dla cech jakościowych krytyczne znaczenie ma stan równowagi między liczbą genów o upośledzonej funkcji i liczbą genów funkcjonujących prawidłowo;

• wada wystąpi tylko wówczas - gdy równowaga ta zostanie naruszona w takim stopniu, że pewien próg zostanie przekroczony, a jej nasilenie tym większe - im dalsze będzie wyjście poza ten próg;

• etiologia wad wrodzonych:

• malformacje - powstają na skutek zaburzenia budowy (rozwoju) jakiegoś narządu lub części ciała;

• deformacje - nieprawidłowa budowa, kształt, położenie części ciała w wyniku przyciśnięcia w macicy;

• destrukcje (dysplazje) - wynikają z zaburzenia rozwoju prawidłowo rozwijającego się do tej pory narządu;

• teratogeny - każdy związek chemiczny, lek, zjawisko fizyczne, niedobór hormonalny lub żywieniowy, który oddziałując na płód może doprowadzić do zaburzenia morfologii, a w konsekwencji czynności np. narządu; np. promieniowanie X, jonizujące

• wpływ czynników teratogennych zależy od stadium rozwoju w momencie ekspozycji !!!

• niektóre cechy jakościowe charakteryzują się nierówną proporcją płci np. zwężenie odźwiernika u chłopców 5:1000, a u dziewcząt 1:1000;

---