Choroby
uwarunkowane
genetycznie

choroby jednogenowe (monogenopatie)- ok. 3%
żywych urodzeń

aberracje chromosomowe (chromosomopatie)- ok. 0,6-
1% żywych urodzeń

choroby wieloczynnikowe:



wrodzone wady rozwojowe- ok. 50%



choroby przewlekłe dorosłych- ok. 50%

Ogólne zasady dziedziczenia

jednogenowego

Geny występują parami- jeden gen dziedziczony od ojca
drugi od matki

Geny jednej pary mogą występować w dwóch formach
(allelach), które funkcjonują w sposób dominujący lub
recesywny

W trakcie mejozy geny ulegają segregacji- każda gameta
otrzymuję jeden gen z pary

Allele

różnych loci segregują się niezależnie

Dziedziczenie autosomalne

dominujące

nieprawidłowy allel znajduje się na autosomach

ryzyko zachorowania takie samo u obu płci

cecha ujawnia się już u heterozygot (Aa), układ AA jest
zazwyczaj letalny

Aa+ aa: 50% potomstwa (Aa) jest chora, 50%
potomstwa (aa) jest zdrowa

Aa+ Aa: 25% potomstwa to chore homozygoty (AA),
50% chore heterozygoty (Aa), 25% potomstwa to
zdrowe homozygoty (aa)

Dziedziczenie autosomalne

dominujące c.d.

„pionowe” przekazywanie cechy (choroby) z pokolenia
na pokolenie (wysokie ryzyko dla potomstwa osób
chorych)

ryzyko przekazania choroby jest stałe- nie zależy od
liczby posiadanych zdrowych i/lub chorych dzieci

występowanie choroby może być wynikiem mutacji
genu de novo (wiek ojca)- nie ma podwyższonego ryzyka
że kolejne dziecko będzie chore

Dziedziczenie autosomalne

dominujące c.d.

Obecność lub brak cech klinicznych zależy od:



stopnia penetracji genu patologicznego



niepełna penetracja genu dominującego- zjawisko
„wyciszania” typowych objawów chorobowych; może
wystąpić dziedziczenie z przeskokiem pokoleniowym
(chorują dziadkowie i wnuki)



stopień penetracji genu zależny od wieku



zmiennej ekspresji genu

Dziedziczenie autosomalne

dominujące c.d.

nasilenie objawów choroby może zależeć od płci
chorego rodzica przekazującego zmutowany gen

niektóre choroby monogenowe mogą ujawnić się
dopiero w późniejszym wieku

Choroby dziedziczone w sposób

autosomalny dominujący

rodzinna
hipercholesterolemia

nerwiakowłókniakowatość

achondroplazja

zespół Marfana

zespół Ehlersa- Danlosa typ
I, II, III, IV, VIII

wrodzona łamliwość kości
typ I i IV

pląsawica Huntingtona

retinoblastoma

zespół Alagille'a

zespół Aperta

Rodzinna

hipercholesterolemia(

familial

hypercholesterolemia

, FH)

mutacja genu receptora LDL: brak receptorów LDL lub
nieprawidłowe ich funkcjonowanie

częstość występowania- postać homozygotyczna: 1
osoba/100 000, postać heterozygotyczna: 1/ 500; ok.
76 tys. chorych w Polsce; różnice regionalne lub
populacyjne: francuscy Kanadyjczycy mieszkających w
Quebec 1 heterozygota FH przypada na 270 osób,
wśród libańskich chrześcijan na 170 osób, a w Afryce
Południowej na 100 Afrykanów, u śydów
aszkenazyjskich (pochodzących z Afryki) 1 osoba na 67

receptor LDL determinuje wychwytywanie cząsteczek
LDL w wątrobie. Podstawowym ligandem dla
receptora LDL jest apolipoproteina (apo) B-100.
Receptor LDL może również wiązać inne ligandy, jak
np. apo E, która występuje w chylomikronach,
cząsteczkach VLDL i HDL.

brak lub nieprawidłowe funkcjonowanie receptorów
LDL powoduje, że wzrasta stężenie LDL-C w
surowicy. Jednocześnie zwiększa się synteza
cholesterolu w hepatocytach, zaburzenie mechanizmu
sprzężenia zwrotnego.

w przypadku całkowitego braku receptorów LDL
(homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia)
obserwuje się bardzo wysokie stężenie cholesterolu
całkowitego, najczęściej 700–1 200 mg/dl (18–31
mmol/l) [norma:< 200 mg/dl, <5,2 mmol/l]

u pacjentów z postacią heterozygotyczną FH stężenia
cholesterolu są na poziomie 350–500 mg/dl (9–13
mmol/l)

Wyniki badań laboratoryjnych

Objawy kliniczne

w postaci homozygotycznej FH ciężka miażdżyca dotyczy
tętnic wieńcowych szyjnych, kończyn dolnych i jamy
brzusznej

ciężkie zdarzenia wieńcowe, tj. nagłe zgony sercowe lub
zawały serca, mogą występować już u 1–2-letnich dzieci

cholesterol może gromadzić się na zastawkach serca,
powodując ciężkie wady.

chorzy dotknięci postacią homozygotyczną FH zwykle nie
dożywają 30. roku życia, chyba że leczeni są wysoko
specjalistycznymi metodami, takimi jak np. transplantacja
wątroby

osoby z postacią heterozygotyczną FH objawy choroby
tętnic wieńcowych ujawniają się u mężczyzn w czwartej
dekadzie życia, a u kobiet 10–15 lat później.

podobnie jak w postaci homozygotycznej, wywiad
rodzinny w kierunku hipercholesterolemii i
przedwczesnej choroby niedokrwiennej serca jest
pozytywny

Hipercholesterolemia rodzinna jest bardzo silnym
czynnikiem ryzyka przedwczesnej choroby
niedokrwiennej serca (ChNS)!

Leczenie niefarmakologiczne

Dieta- ograniczenie spożycia nasyconych kwasów
tłuszczowych (NKT) <7 proc. ogółu energii, a
cholesterolu pokarmowego <200 mg/dobę. Wskazane jest
również zwiększone spożycie warzyw, owoców i
produktów strączkowych, ze względu na zawartość
rozpuszczalnych frakcji błonnika, które zmniejszają
stężenie cholesterolu. Pomocne w leczeniu mogą być
również sterole i stanole roślinne, których mechanizm
działania polega na hamowaniu wchłaniania cholesterolu
pokarmowego.
Sterole i stanole dodawane są zwykle do margaryn bądź
jogurtów, co umożliwia ich zastosowanie w diecie
leczniczej.

Achondroplazja (chondrodystrofia,

karłowatość chondrodystroficzna)

najczęściej występująca postać karłowatości

częstość występowania: 1: 15 000- 1: 17 000

mutacja genu receptora czynnika wzrostu fibroblastów
(FGFR3-

F

ibroblast

G

rowth

F

actor

R

eceptor 3

), gen

zlokalizowany na chromosomie 4 (4p16.3)

tranzycja G

A lub transwersja GC w nukleotydzie

1138

 zmiana glicyny na argininę

Objawy

skrócenie kończyn

małe dłonie (mikromelia)

szpotawe kolana

nadmierna lordoza lędźwiowa

duża głowa

charakterystyczna twarz- wypukłe
czoło, zapadnięta nasada nosa

wzrost: mężczyźni: ok. 130 cm,
kobiety ok. 120 cm

rozwój umysłowy prawidłowy

W obrazie rtg

małe sześcienne trzony kręgów

lordoza lędźwiowa, kifoza piersiowo-
lędźwiowa

wąski kanał kręgowy

małe talerze biodrowe

śmiertelność osób z achondroplazją wzrasta od

urodzenia do 4 roku życia, później w 4- 5
dekadzie

homozygoty dominujące umierają w 1 roku
życia

Nerwiakowłókniakowatość

(Neurofibromatosis- NF, choroba

von Recklinghausena)

Heterogenna grupa
dziedzicznych zaburzeń,
predysponujących do
łagodnych nowotworów

Dwa geny:

NF1- choroba von

Recklinghausena

NF2

Gen NF1

locus genu na chromosomie 17, mutacje predysponują
do obwodowej nerwiakowłókniakowatości

koduje neurofibrominę- główny regulator Ras w
komórkach Schwanna osłonek nerwowych

znanych jest ponad 200 mutacji NF1- tylko nieliczne
pojawiają się wiele razy, większość powstaje de novo

delecje występują z jednakową częstością u mężczyzn i
kobiet

mutacje de novo najczęściej pochodzenia ojcowskiego

Choroba von Recklinghausena

mutacja genu NF1

częstość występowania: 1: 3500 urodzeń

zmiany barwnikowe na skórze koloru „kawy z
mlekiem”

zmiany tęczówki- guzki Lischa

włókniaki, nerwiakowłókniaki oraz glejaki nerwu
wzrokowego

3% przypadków- złośliwa transformacja
nerwiakowłókniaków, oraz dodatkowe nowotwory np.
nadnerczy

u 50% pacjentów upośledzenie uczenia się

niedorozwój umysłowy, padaczka

u 5% pacjentów skrzywienie kręgosłupa

Typ II (NF2)

nerwiakowłókniakowatości

gen NF2 występuje na chromosomie 22 (22q12.2)

częstość występowania choroby wynosi
1: 35 000- 1: 40 000 urodzeń

produktem genu NF2 jest merlina- białko cytoszkieletu

mutacja prowadzi do rozwoju nerwiaków osłonkowych
nerwu słuchowego i oponiaków rdzenia, zmętnienie
soczewek

pierwsze objawy pojawiają się w okresie dojrzewania
lub w drugiej dekadzie życia

Zespół Marfana (arachnodaktylia)

częstość występowania: 1: 10 000

gen FBN1- gen fibryliny, chromosom 15 (15q21.11)

25% przypadków choroby w wyniku mutacji de novo

fibrylina- białko macierzy pozakomórkowej,
mikrofibryla adhezyjna

skutkiem mutacji genu FBN1 jest defekt tkanki
mezenchymalnej

 zmiany w układzie kostno-

stawowym, układzie krążenia, gałkach ocznych

przyczyną zespołu Marfana jest uszkodzenie włókien
sprężystych, zaburzenie w tworzeniu łańcuchów α
kolagenu oraz substancji podstawowej tkanki łącznej

nieproporcjonalnie długie kończyny

smukła sylwetka

wąska, długa czaszka

zaburzenia oczne: przemieszczenie soczewek,
spłaszczenie rogówki, krótkowzroczność

nadmiernie elastyczna skóra

choroby układu krążenia: uszkodzenie zastawki
aortalnej, rozwarstwienie aorty, tętniaki aorty

zdeformowana klatka piersiowa (kształt „kurzy” lub
„lejkowaty”)

wydłużone palce rąk i stóp

Zespół Ehlersa- Danlosa (EDS)

mechanizm zaburzeń polega głównie na
nieprawidłowej biosyntezie kolagenu

choroba dziedziczna, w większości typów mutacja
autosomalna

Objawy:

nadmierna rozciągliwość skóry

upośledzone gojenie się ran- brak tworzenia blizn

nadmierna ruchomość stawów- skłonność do
przemieszczeń

skrzywienie kręgosłupa

zaburzenia żołądkowo- jelitowe

mutacje w genach COL1A1 i COL1A2.
Produktami tych genów są łańcuchy α1 i α2
wchodzące w skład kolagenu typu I

zmniejszona biosynteza kolagenu typu I z
jednoczesnym zwiększeniem syntezy kolagenu
typu III

Wrodzona łamliwość kości
(Osteogenesis imperfecta, OI)

Choroba dziedziczona w sposób autosomalny
dominujący- typ I i IV lub recesywny typ II i III

Opisano ok. 200 mutacji dotyczących omawianych
genów.

Przeważającą większość (ok. 85%) stanowią mutacje
punktowe, prowadzące do zastąpienia glicyny przez inne
aminokwasy .

Występuje stosunkowo rzadko (1 przypadek na ok. 30
tys. urodzeń)

osteopenia

łamliwość kości

deformacja szkieletu

zahamowanie wzrostu

przewlekłe bóle kostne

ograniczenie sprawności
motorycznej

Objawy

Osteogenesis imperfecta typ I

defekt na poziomie transkrypcji łańcuchów
polipeptydowych α

1

(I) i α

2

(I)

zmniejszony poziom mRNA dla łańcucha α

1

(I),

zwiększony poziom mRNA dla łańcucha α

2

(I)

najczęściej występująca postać OI

postać klinicznie łagodna, niewielka ilość złamań

niebieska twardówka

zaburzenia słuchu

niedobór wzrostu

późne wystąpienie pierwszych złamań

Osteogenesis imperfecta typ IV

zaburzenia w kodowaniu łańcuchów
pro-α

2

(I)

indywidualna zmienność przebiegu choroby dotycząca
częstości złamań

twardówka normalna lub niebieska przy urodzeniu

niskorosłość u większości chorych

Siatkówczak- postać dziedziczna

(Retinoblastoma)

częstość występowania: 1: 20 000

nowotwór gałki ocznej występujący u dzieci

nowotwór jedno lub obustronny

mikrodelecja w regionie 13q14.1 lub mutacja genu Rb

siatkówczak rozwija się u osób, które odziedziczyły
mutację tylko wtedy gdy dochodzi do inaktywacji bądź
utraty drugiego allela genu Rb; komórki nowotworowe
zawierają dwa zmutowane allele (mutacja drugiego allela
jest mutacją somatyczną)

Choroba Huntingtona

częstość występowania: 4- 7: 100 000

gen HD zlokalizowany na chromosomie 4 (4p16.3)

gen HD koduje białko- huntingtynę

choroba jest wynikiem występowania niestabilnej liczby
powtórzeń (CAG)

n

na końcu 5’ genu (prawidłowa

liczba powtórzeń: 10- 35, choroba: 40- 150)

Antycypacja- choroba występuje w coraz młodszym
wieku i z coraz cięższym przebiegiem w kolejnych
pokoleniach

początek zwykle w 4-tej dekadzie życia

choroba neurodegeneracyjna- zanik małych neuronów
w jądrze ogoniastym i w skorupie, oraz dużych
neuronów gałki bladej, zanik komórek kory mózgowej

niekontrolowane ruchy- pląsawica, zaburzenia mowy,
otępienie umysłowe

w czasie snu objawy ustają

śmierć w ciągu 10- 15 lat od momentu wystąpienia
pierwszych objawów

Ogólne cechy dziedziczenie

autosomalnego recesywnego

cecha (choroba) ujawnia się jedynie u homozygot
recesywnych (aa)

heterozygoty (Aa) są zdrowymi nosicielami

prawdopodobieństwo wystąpienia choroby jest takie
samo dla obu płci

ze związku heterozygot (Aa) 25% potomstwa będzie
zdrowe, 50% będzie nosicielami choroby, 25% będzie
chore

choroby występują głównie u rodzeństwa (poziomy
rodowód dziedziczenia)

w przypadku małżeństwa krewniaczego ryzyko
urodzenia dziecka z chorobą wzrasta

choroby dziedziczone autosomalnie recesywnie są
najczęściej wynikiem mutacji genów strukturalnych,
kodujących białka enzymatyczne

 zaburzenia szlaków

metabolicznych

ponad 150 wrodzonych bloków metabolicznych

Choroby dziedziczone

autosomalnie recesywnie

fenyloketonuria

mukowiscydoza

galaktozemia

alkaptonuria

fruktozemia

albinizm

niedokrwistość
sierpowatokrwinkowa

zespół Smitha-Lemliego-
Opitza

Xeroderma pigmentosum

choroba Tay- Sachsa

choroba Friedreicha

rdzeniowy zanik mięśni
(SMA)

Fenyloketonuria (PKU)



częstość występowania: 1: 10 000 do 1: 20 000 żywych
urodzeń



brak hydroksylazy fenyloalaninowej (gen położony na
chromosomie 12 (12q21.1))



częściowa delecja genu i mutacje punktowe

Wspólny szlak metaboliczny fenyloalaniny i tyrozyny

Tyrozyna wykorzystywana do syntezy amin biogennych,
hormonów tarczycy, melanin

Ze względu na stężenia Phe w

surowicy wyróżnia się:

klasyczną PKU, w której stężenie Phe przekracza
wartość 20 mg/dl (1200 mol/l),

łagodną PKU, w której stężenie Phe znajduje się
pomiędzy 10 i 20 mg/dl (600-1200 µmol/l) oraz

hiperfenyloalaninemię (non-PKU HPA), w której
stężenie Phe wynosi 6 - 10mg/dl (360-600 µmol/l)

PKU- objawy

zaburzenia umysłowe

jasne włos, jasna karnacja

wymioty

charakterystyczny „mysi” zapach moczu (kwas hydroksy-
fenylooctowy)

zwiększone napięcie mięśniowe, trudności w chodzeniu i
mówieniu

napady padaczkowe

kiwanie tułowia do przodu i do tyłu

małogłowie w 68- 94% przypadków

Objawy u dzieci chorych na PKU

matek

opóźnienie rozwoju umysłowego i fizycznego

wady wrodzone

małogłowie

niska waga urodzeniowa

Leczenie

Dieta: ograniczenie spożycia fenyloalaniny; mieszanina
pozbawiona fenyloalaniny, wzbogacona w tyrozynę,
węglowodany, lipidy, składniki mineralne

Zawartość fenyloalaniny w produktach:
Owoce: 2,7%
Warzywa: 3,5- 5%
Mleko i produkty mleczne: 5- 5,5%
Chleb, produkty zbożowe: 5,6%
Mięso: 4,6%

Albinizm

częstość występowania:
1: 10 000

blok metaboliczny przemiany tyrozyny: mutacja genu
kodującego monooksygenazę monofenolową i oksydazę
katecholową

zahamowanie syntezy melanin

różowoczerwona skóra

białe włosy

niebieskie lub różowe tęczówki

światłowstręt

Alkaptonuria

częstość występowania: 1: 200 000 żywych urodzeń

brak 1,2 dioksygenazy homogentyzynianowej- kwas
homogentyzynowy nie ulega przemianom,
niezmieniony jest wydalany z moczem

mocz po zetknięciu z powietrzem ciemnieje

objawy w drugiej, trzeciej dekadzie życia

stany zapalne i zmiany zwyrodnieniowe stawów

Mukowiscydoza

(cystic fibrosis CF)

najczęstsza choroba dziedziczna: średnio 1: 2500
żywych urodzeń

4% społeczeństwa europejskiego jest nosicielem
mutacji

rasa czarna: 1: 17 000

rasa żółta: 1: 90 000

gen CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator
gene) znajduje się na chromosomie 7 (7q31-q32)

białko CFTR- pełni funkcje kanału chlorkowego
zależnego od cAMP, mutacja powoduje zaburzenie
transportu jonów Cl

-

znanych jest ok. 550 mutacji i polimorfizmów genu
CFTR

Mutacja ∆F

508

- delecja fenyloalaniny w pozycji 508- 70%

przypadków mukowiscydozy, zaliczana do mutacji klasy
II

ogólnoustrojowa choroba: nawracające infekcje dróg
oddechowych, zaburzenia procesów trawienia, u
mężczyzn niepłodność

przyczyny zgonów: niewydolność oddechowa,
niewydolność trzustki, zaburzenia termoregulacji,
uszkodzenie wątroby

Objawy kliniczne- układ oddechowy

przewlekły i napadowy kaszel

nawracające i przewlekłe zapalenia płuc, zapalenia
oskrzelików, obturacyjne zapalenia oskrzeli

krwioplucie

przewlekłe zakażenie pałeczką ropy błękitnej i(lub)
gronkowcem złocistym

zmiany w RTG - nawracająca niedodma, rozdęcie,
rozstrzenie oskrzeli

polipy nosa

przewlekłe zapalenie zatok obocznych nosa

Objawy kliniczne- układ pokarmowy

przedłużająca się żółtaczka noworodków

cuchnące, tłuszczowe, obfite stolce

objawy zespołu złego wchłaniania

wypadanie śluzówki odbytnicy

marskość żółciowa wątroby

kamica żółciowa u dzieci

nawracające zapalenie trzustki u dzieci

skręt jelit w okresie płodowym

Inne objawy choroby

występowanie rodzinne mukowiscydozy

niedobór wzrostu i masy ciała

"słony pot”

palce pałeczkowate

odwodnienie hiponatremiczne i zasadowica
hipochloremiczna o niejasnej etiologii

nawracające obrzęki ślinianek przyusznych

hipoprotrombinemia po okresie noworodkowym

inne objawy niedoboru witamin rozpuszczalnych w
tłuszczach

azoospermia/oligospermia

Diagnostyka

kryterium kliniczne (występowanie jednego lub więcej
charakterystycznych objawów klinicznych choroby)

kryterium laboratoryjne



test potowy: wysokie wartości chlorków w pocie (>60
mmol/l)



testy genetyczne- wykrycie mutacji

Niedokrwistość

sierpowatokrwinkowa

hemoglobinopatia

hemoglobina S (HbS)

mutacja punktowa genu HBB (11p15.5) kodującego
łańcuch β-globiny

u heterozygot dwa rodzaje hemoglobiny: HbA i HbS

Choroby sprzężone z

chromosomem X

gen recesywny lub dominujący zlokalizowany na
chromosomie X

kobieta: dwa chromosomy X (X

mat

X

pat

) jeden z

chromosomów X jest nieaktywny- dwie linie
komórkowe (mozaika)

mężczyzna: tylko jedna kopia każdego genu
sprzężonego z X (każdy allel w chromosomie X,
zmutowany lub prawidłowy ulega ekspresji)

córki otrzymują od ojca X, synowie otrzymują Y

Cechy dziedziczenia dominującego

sprzężonego z chromosomem X

choroba ujawnia się już u heterozygot

chorują kobiety i mężczyźni

chore kobiety heterozygoty przekazują cechę 50%
swojego potomstwa niezależnie od płci

chore kobiety homozygoty przekazują cechę wszystkim
sowim dzieciom

często mutacje letalne dla płci męskiej

Zespół Retta

częstość występowania: 1: 15 000 w Europie, 1: 20 000
w USA żywych urodzeń noworodków płci żeńskiej

chorują dziewczynki, dla męskich płodów wada letalna
(jeśli urodzi się chłopiec to zgon następuje w krótkim
okresie po urodzeniu)

mutacja genu MECP2 zlokalizowanego na
chromosomie X

Gen MECP2 koduje białko chromosomalne MeCP2
(ang. Methyl-CpG-binding protein 2), które wiąże się ze
zmetylowanymi ugrupowaniami CpG w genomowym
DNA.

MeCP2 małe białko składające się z dwóch funkcyjnych
domen.

Jedna jest domeną wiążącą zmetylowane CpG, a druga
jest domeną transkrypcyjnego represora (ang.
transcriptional repressor domain, TRD).

Ekspresja genu MECP2 zachodzi w większości tkanek i
jest szczególnie wysoka w mózgu.

Prawdopodobny udział białka MeCP2 w tworzeniu
synaps oraz obróbce mRNA

Utrata funkcji białka MeCP2 w niektórych komórkach,
szczególnie w neuronach, może prowadzić do
nadmiernej ekspresji niektórych genów i w rezultacie do
uszkodzenia systemu nerwowego podczas jego
dojrzewania.

Objawy

rozwój prawidłowy od urodzenia do 6-18 miesiąca życia

postępujące zaburzenia psychoruchowe: utrata
sprawności manualnej, ataksja, utrudnienia mowy

niski wzrost, mała głowa (wtórna mikrocefalia), małe
ręce

upośledzenie umysłowe

ataki paniki

napady padaczkowe

przykurcze mięśniowe, boczne skrzywienie kręgosłupa

Wrodzona hipoplazja skóry- Incontinentia

pigmenti

(zespół Blocha i Sulzberga)

częstość występowania: 1: 75 000 żywych urodzeń

chorują głownie dziewczynki, dla płodów męskich wada
letalna

po urodzeniu na skórze dziecka pojawiają się plamy
rumieniowe, zawierające pęcherzyki, które po kilku
tygodniach ulegają rogowaceniu a następnie przebarwieniu

30% chorych- upośledzenie umysłowe

wady układu kostnego wady serca, napady drgawek,
porażenia, zez

Zespół łamliwego chromosomu

X

(zespół Martina- Bella, fragile X

syndrome)

częstość występowania: 1: 1250 mężczyzn,
1: 2000 kobiet

niepełna penetracja genu

mutacje dynamiczne

zjawisko antycypacji

gen FMR1- 17 eksonów, w eksonie 1 znajduje się
sekwencja polimorficzna złożona z powtórzeń trójek
nukleotydów CGG

- u zdrowych osób liczba powtórzeń CGG wynosi od 6

do 52 (60)

- u nosicieli bezobjawowych: od 52 (60) do 200

(premutacja)

-

osoby chore: od 230 do 1500 (mutacji)

podczas przekazywania premutacji do następnych
pokoleń liczba powtórzeń wzrasta gdy przekazuje je
matka, gdy permutację przekazuje ojciec liczba
powtórzeń CGG zazwyczaj nie wzrasta

gen FMR1(Fragile X Mental Retardation 1) koduje
białko FMRP, które wiąże RNA

FMRP niezbędne do prawidłowego rozwoju synaps

brak lub obniżenie prawidłowego białka FMRP
prowadzi do wystąpienia objawów, które rozwijają się
od urodzenia do pełnego obrazu klinicznego w okresie
pokwitania

u nosicieli premutacji brak objawów chorobowych

kobiety z pełną mutacją wykazują upośledzenie
umysłowe w stopniu lekkim lub umiarkowanym

część kobiet z premutacją nie wykazuje objawów
chorobowych

mężczyźni z pełną mutacją wykazują najczęściej ciężki
stopień upośledzenia umysłowego (IQ ok. 30)

Cechy fenotypowe- płeć męska,

dzieci

niska waga urodzeniowa

mały obwód głowy

zwiększona objętość jąder

duże małżowiny uszne

hipotonia mięśniowa

objawy autyzmu

zaburzenia mowy

opóźnienie rozwoju psychoruchowego

Cechy fenotypowe- dorosły

mężczyzna

deformacje twarzoczaszki: zwiększony wymiar
podłużny, zmniejszony wymiar poprzeczny

duże, odstające małżowiny

duża żuchwa

wysokie podniebienie

bladoniebieskie tęczówki

zniekształcenie kręgosłupa

szerokie ręce, krótkie palce

Cechy dziedziczenia recesywnego

sprzężonego z chromosomem X

choroba występuje znacznie częściej u mężczyzn niż u
kobiet

kobiety chorują tylko w układzie homozygotycznym

kobiety heterozygoty są nosicielkami, choroba nie
występuje

prawdopodobieństwo przekazania zmutowanego genu
synom i córkom kobiety nosicielki wynosi 50%

wszystkie córki chorego mężczyzny są nosicielkami
zmutowanego genu

Dystrofie mięśniowe Duchenne’a

(DMD) i Beckera (BMD)

mutacje dotyczą genu dystrofiny (Xp21.2)

stanowi ponad 1% chromosomu X

10 form dystrofiny: m.in. mięśniowa, mózgowa,
komórek Purkiniego

białko strukturalne membran włókien mięśniowych

w dystrofiach stwierdza się niedobór białka- dystrofiny

mutacje genu dystrofiny: mutacje punktowe, delecje,
duplikacje

najczęstsze są delecje:

- ciężka, letalna postać- jeśli zmiana ramki odczytu

-

łagodna postać- jeśli ramka odczytu nie ulega zmianie

mutacje punktowe stanowią 30% obserwowanych w
DMD i BMD mutacji

Dystrofia Duchenne’a (DMD)

letalna postać

częstość występowania: 1: 3500 chłopców

objawy zauważalne w wieku 3- 5 lat

symetryczny zanik mięśni obręczy miednicy i barkowej

kardiomiopatia

kaczkowaty chód

przerost łydek

Dystrofia Beckera (BMD)

częstość występowania: 1: 20 000 urodzeń chłopców

łagodniejsza postać

objawy kliniczne pojawiają się później niż w przypadku
DMD

zanik mięśni kończyn dolnych a następnie górnych
pojawia się w drugiej dekadzie życia

nie ma dotychczas farmakologicznego leczenia lub
innego sposobu zahamowania postępu choroby.

podawanie środków farmakologicznych nie jest
dostatecznie uzasadnione nawet jako forma leczenia
objawowego. Można podawać witaminy z grupy B i
preparaty mono- i trójfosforanów ułatwiających
metabolizm mięśni

właściwa dieta zapewniająca podaż pełnowartościowego
białka roślinnego i zwierzęcego, a także naturalnych
witamin i składników mineralnych zawartych w owocach
i warzywach.

ograniczyć należy produkty mączne, z dużą zawartością
cukrów oraz tłuszcze.

Duże znaczenie dla przedłużenia sprawności chorych i ich
zdolności do samodzielnego poruszania się ma
postępowanie rehabilitacyjne i właściwe zaopatrzenie
ortopedyczne.

Właściwa rehabilitacja ruchowa polega na systematycznych
ćwiczeniach poszczególnych grup mięsni, które nie
powodują zmęczenia dziecka. Umożliwia ona opóźnienie
powstawania przykurczów, może także zwalniać proces
włóknienia i zaniku mięsni powodowany niedoczynnością.

Ćwiczenia oddechowe zapobiegają częstym infekcjom lub
wspomagają ich leczenie

Zabiegi ortopedyczne np. wydłużenie ścięgien Achillesa

Gorsety

Hemofilia A

częstość występowania:
1: 10 000- 1: 20 000

niedobór lub brak czynnika VIII krzepnięcia krwi

w ciężkiej postaci <1% aktywności

 krwawienia,

samoistne wylewy do stawów

postać umiarkowana: poziom czynnika VIII 1- 5%
normy

postać łagodna: poziom czynnika VIII> 5%

często przyczyną są nowe mutacje (najczęściej podczas
spermatogenezy): delecje i mutacje punktowe

Hemofilia B (choroba Christmasa)

częstość występowania: 1: 30 000 chłopców

brak czynnika IX krzepnięcia krwi

nosicielki: 25%- 50% normy czynnika IX

 objawy

skazy krwotocznej

Wylewy do stawów

Na skutek uszkodzenia kapilar w błonie maziowej
dochodzi do krwawienia. W przypadku ciężkiej postaci
hemofilii, dochodzi do tego bez szczególnej przyczyny.
Skutkiem krwawienia jest obrzęk oraz towarzyszący mu
ból.

Osoba chora na hemofilię czuje, kiedy rozpoczyna się
wylew. W miejscu, w którym dochodzi do
krwawienia, chory odczuwa wówczas mrowienie i
ciepło.

Krew wypełnia torebkę stawową. Pojawia się obrzęk i
ból oraz kłopoty z poruszaniem.

Bez leczenia ciśnienie nagromadzonej w stawie krwi
ostatecznie powstrzymuje krwawienie. Później
specjalne komórki usuwają zgromadzoną w stawie
krew.

Powtarzające się wylewy do stawów powodują, że
błona maziowa staje się nabrzmiała i krwawi bardzo
łatwo.

Po każdym krwawieniu w stawie pozostaje trochę krwi.
Błona maziowa przestaje wytwarzać maź.

Uszkodzenia gładkiej powierzchni chrząstki
stawowej

 staw staje się sztywny, pojawia się ból

podczas ruchu, mięśnie otaczające staw stają się słabe,
staw przestaje być stabilny

 w niektórych przypadkach

dochodzi do unieruchomienia stawu. Proces ten to
artropatią hemofilową.

Krwawienia domięśniowe

Do krwawień domięśniowych dochodzi, kiedy
uszkodzeniu ulegają naczynia kapilarne w mięśniu.

Podczas krwawienia mięsień staje się sztywny. Pojawia
się też ból, wyczuwalne jest miejscowe zwiększenie
ciepłoty ciała.

W przypadku niektórych głębszych krwawień
domięśniowych może dojść do ucisku nerwu albo
tętnicy







 drętwienie i mrowienie.

W reakcji obronnej mięsień napina się (skurcz
mięśniowy). Skutkiem wylewu do mięśnia jest utrata
prawidłowego zakresu ruchomości.

Ślepota barw (zaburzenie

rozpoznawania barw)

ślepota na barwę czerwoną- protanopia

ślepota na barwę zieloną- deuteranopia (daltonizm)

ślepota na barwę niebieską- tritanopia (dziedziczenie
autosomalne)

częściej występuje zjawisko częściowego niedowidzenia
barw

geny odpowiedzialne za widzenie barwy czerwonej i
zielonej znajdują się na chromosomie X

gen odpowiedzialny za widzenie barwy niebieskiej
położony jest na chromosomie 7

Zespół Lesch Nyhana

częstość występowania: 1: 380 000 urodzonych
chłopców

mutacja w genie HPRT1- koduje białko
fosforybozylotransferazę hipoksantynowo- guaninową-
enzym uczestniczący w metabolizmie puryn, katalizuje
przemianę hipoksantyny i guaniny, odpowiednio, w
inozyno-monofosforan (IMP) i guanozyno-
monofosforan (GMP), uczestniczy w odzyskiwaniu
puryn ze zdegradowanego DNA do ponownej syntezy
nukleotydów

samookaleczające zachowania (85% chorych)

zaburzenia w mowie, trudności uczenia się, opóźnienie
umysłowe

nadprodukcja kwasu moczowego(

 dna moczanowa)

mimowolne ruchy rąk, nóg, grymas twarzy