Gruczoly dokrewne

• Przysadka (hypophysis, glandula pituitaria)

• Nadczynność przysadki (hyperpituitarismus) – nadczynność przedniego płata w większości przypadków wiąże się z obecnością gruczolaka. Rzadziej pojawia się rozrost, rak hormonalnie czynny lub zaburzenia powzgórza.

• Gruczolaki przysadki (adenoma hypophysis) – gruczolaki przysadki dzielimy na czynne i nieczynne hormonalnie. Gruczolaki nieczynne hormonalnie rozrastając się uszkadzają pozostałe tkanki, powodując ich uszkodzenie i niedoczynność. Natomiast gruczolaki czynne hormonalnie zbudowane są zwykle z 1 rodzaju komórek i wydzielają najczęściej jeden hormon (rzadziej mogą składać się z wielu kom. -> adenoma mixtum i/lub wydzielać 2 rodzaje hormonów)

Gruczolaki przysadki stanowią ok 10% nowotworów wewnątrzczaszkowych, najczęstsze u kobiet między 30-60 r.ż. Gruczolaki czynne hormonalnie wykrywane są zwykle szybciej niż nieczynne. Większość jest pochodzenia monoklonalnego.

Morfologia

Typowy gruczolak jest miękki, dobrze odgraniczony. Najczęściej ogranicza się tylko do siodła tureckiego, rzadziej szerzy się do okolicy nadsiodełkowej i uciska na skrzyżowanie wzrokowe, zatoki jamiste i klinowe oraz inne struktury.

Niekiedy (30%) gruczolaki nie mają torebki, naciekają okoliczne kości i oponę twardą, rzadziej mózg. Są to gruczolaki naciekające (inwazyjne).

W dużych gruczolakach spotyka się ogniska martwicy i krwotoków – rozległy wylew krwi do gruczolaka powoduje nagłe ujawnienie się kliniczne guza, co nazywamy udarem przysadkowym.

Histologicznie gruczolaki zbudowane są z podobnych do siebie, wielobocznych komórek ułożonych w gniazda i sznury. Jądra komórkowe mają regularne kształty, cytoplazma może być kwasochłonna, zasadochłonna lub chromofobna – w zależności od typu gruczolaka. Guzy mają skąpe podścielisko, stąd ich galaretowana konsystencja.

Na podstawie wyglądu histologicznego nie można przewidzieć stanu czynnościowego gruczolaka ani tego, jaki hormon wydziela. Do tego niezbędne są odczyny immunohistochemiczne.

Klinika

Objawy kliniczne gruczolaka zależą od ich czynności hormonalnej oraz miejscowych objawów wynikających z ucisku („efekt masy”) – częstym objawem wynikającym z ucisku na skrzyżowanie wzrokowe są zaburzenia widzenia typu niedowidzenia dwuskroniowego, najpierw na barwę czerwoną. Równie często pojawiają się niespecyficzne objawy wzrostu ciśnienia śródczaszkowego (ból głowy, nudności, wymioty). Może pojawić się niedoczynność pozostałej części przysadki wynikająca z ucisku. Często wcześnie obserwuje się zmiany radiologiczne w obrębie siodła tureckiego.

1. Gruczolaki kwasochłonne (adenoma eosinophilicum)

• Guz prolaktynowy (prolactinoma) – jest to najczęstszy typ gruczolaka przysadki (30-40%), rozpoznawany głównie u kobiet. Zwykle mają charakter mikrogruczolaka (do 1 cm średnicy).

Klinika

Stężenie prolaktyny we krwi zależy od wielkości guza. Nawet drobne gruczolaki mogą powodować znaczny wzrost poziomu prolaktyny we krwi.

Objawy kliniczne obejmują u kobiet mlekotok i zespół braku miesiączki, a u mężczyzn impotencję i zaburzenia libido. Z powodu zaburzeń miesiączkowania, guz ten jest znacznie szybciej wykrywany u kobiet w wieku rozrodczym. Objawy te wynikają z hipogonadyzmu prolaktynowego.

Inne przyczyny wzrostu poziomu prolaktyny:

- Ciąża i karmienie piersią

- Nowotwory i inne przyczyny uszkodzenia ośrodków dopaminergicznych (dopamina hamuje wytwarzanie prolaktyny)

- Hiperprolaktynemia polekowa – leki obniżające poziom dopaminy

- Niedoczynność tarczycy (TRH pobudza wydzielanie prolaktyny)

- Niewydolność nerek (Niedostateczne wydalanie)

- Marskość wątroby (hiperestrogenizm)

Leczenie obejmuje stosowanie leków dopaminergicznych (bromokryptyna), które zmniejszają masę guza, normują stężenie prolaktyny i przywracają funkcje gonad. Brak cech regresji jest wskazaniem do operacji.

Morfologia

Większość tego typu gruczolaków utworzona jest ze słabo kwasochłonnych lub chromofobnych komórek.

• Gruczolak somatotropowy (somatotropinoma) – podobnie jak guz prolaktynowy powstaje na skutek monoklonalnej proliferacji komórek kwasochłonnych produkujących h. wzrostu. Jest drugi co do częstości po prolactinoma.

Klinika

W momencie wykrycia zwykle jest duży – nadmiar GH daje znikome objawy. Utrzymująca się długotrwale nadmierna sekrecja GH powoduje wzrost wydzielania IGF-1 w wątrobie, który jest przyczyną objawów klinicznych. Gruczolaki pojawiające się przed zakończeniem procesów kostnienia są przyczyną gigantyzmu, zaś po zakończeniu – akromegalii (jest częstsza, ponieważ guzy te występują zwykle między 30-50 r.ż).

• Gigantyzm i akromegalia

Dominującym objawem gigantyzmu jest znaczne przyśpieszenie wzrastania oraz bardzo wysoki wzrost, powyżej 190 cm. W akromegalii rozrost dotyczy skóry, tkanek miękkich i narządów wewnętrznych (splanchnomegalia) oraz kości twarzy, dłoni i stóp (acromegalia). Zwiększa się gęstość kości kręgosłupa i obręczy biodrowej. Żuchwa ulega wysunięciu (prognathia), poszerza się dolna część twarzy, przez co zęby ulegają rozsunięciu. Głos staje się niski i zachrypnięty, dłonie i stopy powiększają się.

W znacznej części przypadków rozwija się jednocześnie gigantyzm i akromegalia – objawy bywają nieuchwytne i często zaburzenia diagnozowane są zbyt późno.

W schorzeniach tych obserwuje się także szereg innych objawów, np.: dysfunkcja gonad, cukrzyca, nadciśnienie, osłabienie mięśni, niewydolność serca, zwiększone ryzyko nowotworów przewodu pokarmowego.

Leczenie jest operacyjne, także napromieniowanie lub leki. Po przywróceniu prawidłowego poziomu GH nadmierny rozrost tkanek ulega zmniejszeniu, a zaburzenia metaboliczne normalizacji.

Morfologia

Podobnie jak prolactinoma, zbudowany jest z komórek o kwasochłonnej lub chromofobnej cytoplazmie.

1. Gruczolaki zasadochłonne (adenoma basophilicum)

• Gruczolak produkujący ACTH – w momencie rozpoznania zwykle ma postać mikrogruczolaka. Składa się z komórek zasadochłonnych lub chromofobnych barwiących się PAS +. Nadmiar ACTH powoduje wydzielanie kortyzolu przez korę nadnerczy, co doprowadza do rozwoju zespołu Cushinga (por. niżej). Niekiedy pojawia się zespół Nelsona – w wyniku usunięcia nadnerczy z powodu zespołu Cushinga następuje nadmierny rozrost microadenoma produkującego ACTH (brak hamowania ze strony kortykosteroidów) – nie powoduje to rozwoju hiperkortyzolemii, ale występują objawy miejscowe z ucisku oraz nadmierna pigmentacja skóry i błon śluzowych (oddziaływanie ACTH na melanocyty).

• Gruczolak produkujący gonadotropiny – stosunkowo rzadki, 10-15% gruczolaków przysadki; zwykle trudne do wykrycia, gdyż produkują niewielką ilość hormonów i nie powodują objawów klinicznych. Rozpoznawane u osób w średnim wieku, gdy są już duże i powodują typowe objawy z ucisku. Może dodatkowo wystąpić niedobór LH (brak libido, brak miesiączki)

• Gruczolak produkujący TSH – rzadki; 1% gruczolaków przysadki. Bardzo rzadka przyczyna nadczynności tarczycy.

1. Gruczolaki niehormonalne - tzw. „null cel adenoma”. Stanowią 20% gruczolaków; Posiadają cytoplazmę kwasochłonną lub chromofobną. W odróżnieniu od hormonalnie czynnych gruczolaków, ziarnistości cytoplazmatyczne pochodzą od dużej ilości mitochondriów, a nie od ziarnistości sekrecyjnych. Gruczolaki tego typu powodują objawy uciskowe oraz niedoczynność hormonalną z powodu ucisku innych rejonów przysadki.

• Raki przysadki – bardzo rzadkie; w większości nieczynne hormonalnie. Mają różnorodną budowę – od atypowych gruczolaków do nisko zróżnicowanych raków. Dają przerzuty do węzłów chłonnych, kości, wątroby i innych narządów.

• Niedoczynność przysadki (hypopituitarismus) – zespół objawów związanych z brakiem lub zmniejszeniem wydzielania jednego lub większej ilości hormonów przysadki, spowodowany schorzeniem podwzgórza lub samej przysadki. Objawy niedoczynności rozwijają się, gdy uszkodzeniu ulegnie 75% miąższu. Objawy mogą pojawić się nagle (np. zespół Sheehana) lub Glińskiego-Simmondsa.

Przyczyny niedoczynności przysadki:

• Nowotwory i zmiany guzowate powodujące ucisk: gruczolaki, n-ry złośliwe, torbiele.

• Zabiegi operacyjne i napromieniowanie z powodu n-ru przysadki (mogą uszkodzić pozostałą część miąższu)

• Torbiele kieszonki Rathkego – wysłane urzęsionym nabłonkiem sześciennym z komórkami kubkowymi i kom. Przedniego płata przysadki, wypełnione płynem białkowym

• Wylewy krwi do przysadki (udary) – częsty na terenie gruczolaka; pojawia się silny ból głowy, podwójne widzenie.

• Martwica niedokrwienna przysadki i zespół Sheehana (uszkodzenie >75%)

• Zmiany zapalne – gruźlica, sarkoidoza, ziarniniak Wegenera, zapalenie limfocytowe.

• Zaburzenia rozwojowe (hipoplazja, aplazja)

• Niedobór podwzgórzowych czynników uwalniających

Objawy niedoczynności przysadki zależą od stopnia uszkodzenia, zakresu niedoborów hormonalnych i wieku chorego. Są to objawy wynikające głównie z niedoczynności tarczycy i nadnerczy. Dodatkowymi objawami jest bladość (niedobór MSH), zanik narządów płciowych -> zanik miesiączek, impotencja, utrata libido, utrata owłosienia łonowego i pachowego. W wieku dziecięcym niedoczynność przysadki prowadzi do karłowatości przysadkowej (nanosomia pituitaria) oraz niedorozwoju płciowego – rozwój intelektualny jest prawidłowy.

• Zespół Sheehana – poporodowa martwica niedokrwienna przedniego płata przysadki.

Najbardziej charakterystycznym objawem jest brak laktacji w wyniku nagłego zmniejszenia stężenia prolaktyny. Inne objawy (rozwijają się po paru miesiącach): brak powrotu miesiączki po porodzie, wtórna niedoczynność nadnerczy i tarczycy.

Patogeneza: podczas ciąży przedni płat przysadki powiększa się, czemu nie towarzyszy wzrost ukrwienia – jest on więc w stanie względnego niedokrwienia. W sytuacji krwotoku poporodowego lub wstrząsu niedotlenienie pogłębia się i może dojść do martwicy niedokrwiennej. Tylny płat przysadki ze względu na inne unaczynienie jest znacznie mniej podatny na niedokrwienie.

Martwica niedokrwienna p.płata przysadki może powstać także w innych okolicznościach:

- DIC

- Anemia sierpowata

- Wzrost ciśnienia śródczaszkowego

- Uraz mechaniczny

- Wstrząs

Martwiczo zmieniona przysadka jest miękka, blada, z wylewami krwawymi. Po pewnym czasie martwicze tkanki ulegają resorpcji i na ich miejsce pojawia się tkanka włóknista. W badaniach obrazowych stwierdza się zespół pustego siodła.

• Zespół pustego siodła (syndroma sellae vaculae) – prowadzi do niego każdy proces doprowadzający do całkowitego lub częściowego zniszczenia przysadki.

1. Pierwotny – pajęczynówka wraz z PMR wnika w obszar siodła przez uszkodzoną lub niecałkowicie wykształconą przeponę siodła, wtórnie je poszerza i uciska na przysadkę. Typowo zespół ten dotyczy otyłych wieloródek. Typowo pojawiają się bóle głowy, objawy nerwicowe, zaburzenia pola widzenia. Rzadziej zaburzenia endokrynologiczne, np. nadmiar prolaktyny, niedoczynność przysadki.

2. Wtórny – na skutek zabiegów, napromieniowania i inne procesy prowadzące do zaniku przysadki (por. wyżej).

3. Genetyczny – wrodzony deficyt jednego lub kilku hormonów przysadki.

• Niedobór podwzgórzowych czynników uwalniających – przyczyny tego stanu mogą być różne, począwszy od nowotworów (przerzuty raka sutka, oskrzela, craniopharyngoma), procesy zapalne (gruźlica, sarkoidoza, zapalenie opon m-r), po radioterapię.

• Zespoły związane z tylnym płatem przysadki

• Moczówka prosta (diabetes insipidus) – schorzenie spowodowane niedoborem ADH. Manifestuje się poliurią spowodowaną niezdolnością do prawidłowej resorpcji zwrotnej wody przez nerki. Moczówkę prostą może wywołać uszkodzenie każdego piętra układu wydzielającego ADH – jądra nadwzrokowego, drogi nadwzrokowo-przysadkowej, części nerwowej przysadki. Przyczyny uszkodzeń są różnorodne – uraz głowy, nowotwór, procesy zapalne, zabiegi chirurgiczne. Ponadto może powstać samoistnie.

Objawem jest oddawanie dużej ilości (3-25 l) rozcieńczonego moczu o małej gęstości względnej. Na skutek odwodnienia wzrasta osmolarność osocza i pojawia się polidypsja. Może dojść do zagrażającego życiu odwodnienia. Istnieje także postać nerkowa moczówki prostej. Jej przyczyną są różne czynniki upośledzające czynność receptorów wazopresynowych w nerkach (receptor V2) – podanie ADH nie zmniejsza ilości wydalanego moczu.

• Zespół nieadekwatnego wydzielania ADH /zespół Schwarza i Barttera/- syndroma nimiae secretionis hormoni antidiuretici; SIADH - Niewłaściwe stężenie ADH w stosunku do osmolarności osocza – jest przyczyną zwiększonej retencji wody z prawidłowym wydalaniem sodu, czego skutkiem jest hiponatremia, hipoosmolarność osocza i duża osmolarność moczu. Najczęstszą przyczyną schorzenia jest nadmiar ADH związany z wydzielaniem ektopowym (szczególnie drobnokomórkowy rak oskrzela, schorzenia zapalne płuc: gruźlica, zapalenie kropidlakowe, ropień płuca). Rzadziej jest nią miejscowe uszkodzenie podwzgórza lub tylnego płata przysadki.

Objawy kliniczne – dominują te spowodowane przez hiponatremię: głównie obrzęk mózgu i związane z nim objawy neurologiczne. Pomimo wzrostu całkowitej objętości wody w organizmie, objętość krwi jest prawidłowa i nie dochodzi do obrzęków obwodowych.

• Nadsiodełkowe guzy podwzgórza – najczęściej występują glejaki i czaszkogardlaki (craniopharyngoma). Nowotwory w tej lokalizacji mogą powodować objawy zarówno nadczynności jak i niedoczynności, moczówkę prostą lub kombinację tych objawów.

Craniopharyngoma – czaszkogardlak – guz wolnorosnący, rzadki (5% guzów wewnątrzczaszkowych); pojawia się głównie u dzieci, a manifestacja ok. 20 r.ż. Objawia się zahamowaniem wzrostu, zaburzeniami widzenia, moczówką prostą i niedoczynnością przysadki.

Ma 3-4 cm średnicy, rośnie w 2 postaciach histologicznych:

1. Postać podobna do szkliwiaka – odmiana torbielowata, z licznymi zwapnieniami; Utworzona z wysp i sznurów nabłonka wielowarstwowego płaskiego zatopionego w łącznotkankowym podścielisku. Częste rogowacenia z centralnymi zwapnieniami.

2. Odmiana brodawkowata – brak torbieli, rogowacenia i wapnienia.

• Tarczyca

• Nadczynność tarczycy (hyperthyreosis, thyreotoxicosis) – jest to stan chorobowy, w którym na organizm działa nadmierna ilość hormonów tarczycy. Nadczynność może być pierwotna (tarczycowa) lub wtórna (przysadkowa, podwzgórzowa). Radziej pojawia się nadczynność z ektopowej produkcji hormonów przez potwoeniaka jajnika (struma ovarii). Niezależnie od tego objawy są podobne:

• Nadmierna pobudliwość nerwowa

• Niezdolność do koncentracji

• Bezsenność

• Przyspieszone tętno, palpitacje – zwiększona kurczliwość serca, większe zapotrzebowanie na tlen

• Kardiomegalia – ogniskowe nacieki limfocytarne, niewielkie włóknienie podścieliska, stłuszczenie komórek mięśniowych, wzrost liczby i wielkości mitochondriów

• Zaburzenia rytmu serca – głównie migotanie przedsionków

• Męczliwość

• Słabość mięśniowa – zanik i stłuszczenie mięśni szkieletowych, niewielkie nacieki limfocytarne

• Utrata wagi

• Biegunka

• Ciepła, wilgotna skóra

• Obrzęk przedgoleniowy (tylko w ch. Gravesa-Basedowa)

• Nietolerancja wysokiej temperatury

• Drżenie kończyn

• Zmiany oczne:

• Lśniący wygląd gałek ocznych

• Rzadkie mruganie (objaw Stellwaga)

• Nadmierne rozszerzenie szpary powiekowej

• Opóźnienie powiek przy ruchu gałek ocznych w dół (objaw Graafego)

• Osłabienie mięśni oka (objaw Moebiusa – zbliżanie palca do nosa – w pewnym momencie jedno z oczu „odskakuje” na bok)

• Ophthalmopatia progressiva -> wytrzeszcz

• Powiększenie tarczycy – wole (struma)

• Niewielkie stłuszczenie wątroby z włóknieniem okołowrotnym i naciekami z limfocytów

• Osteoporoza

• Uogólniony rozrost tkanki limfatycznej z limfadenopatią

Wszystkie objawy pochodzą od nadmiernej przemiany materii oraz pobudzenia układu współczulnego.

• Niedoczynność tarczycy (hypothyreosis) – stan, do którego dochodzi na skutek deficytu hormonów tarczycy. Obraz kliniczny zależy od wielkości niedoboru oraz wieku pacjenta. Podobnie jak nadczynność, dzieli się na pierwotną (tarczycową) i wtórną (związaną z zaburzeniami w osi podwzgórze-przysadka).

Do najczęstszych przyczyn niedoczynności tarczycy należą:

• Niewydolność miąższu tarczycy

• Zapalenie przewlekłe typu Hashimoto

• Usunięcie chirurgiczne tarczycy – częściowe lub całkowite

• Uszkodzenie popromienne

• Aplazja/hipoplazja/ektopia tarczycy

• Choroby takie jak: hemochromatoza, amyloidoza, sarkoidoza.

• Zaburzenia syntezy hormonów

• Niedobór jodu

• Pierwotna idiopatyczna niewydolność tarczycy

• Wrodzony defekt syntezy hormonów

• Leki p-tarczycowe

• Zaburzenia pozatarczycowe

• Uszkodzenia przysadki (wtórna niedoczynność tarczycy)

• Uszkodzenia podwzgórza (trzeciorzędowa/centralna niedoczynność)

Do typowych objawów niedoczynności tarczycy należą 2 schorzenia: kretynizm (cretinismus) i obrzęk śluzowaty (myxoedema).

Kretynizm (cretinismus) – rozwija się u dzieci poniżej 2 roku życia najczęściej w następstwie niedoboru jodu (rzadziej kretynizm sporadyczny jako wynik błędu metabolicznego oraz niszczenie tarczycy płodu przez proces autoagresywny u matki). Klinicznie stwierdza się:

• Ciężki niedorozwój umysłowy (jego obecność zależy od tego na jakim etapie nastąpił niedobór)

• Niski wzrost

• Grube rysy twarzy

• Wystający język (macroglossia)

• Przepuklina pępkowa

• Skóra blada, sucha, łuszcząca się, zimna

Obrzęk śluzowaty (myxoedema) - rozwija się u starszych dzieci i dorosłych. Obraz kliniczny zależy od wieku. Objawy kliniczne u dzieci częściowo przypominają kretynizm, a częściowo postać dorosłych. Klinicznie stwierdza się:

• Umysłowe i fizyczne spowolnienie

• Uogólnione zmęczenie, apatia (przypomina depresję)

• Spowolnienie mowy i sprawności intelektualnej

• Skłonność do tycia

• Złe tolerowanie zimna

• Spadek wydolności

• Skóra blada, zimna

• Obrzęk skóry i tkanki podskórnej: pogrubienie rysów twarzy, powiększenie języka, obniżenie głosu.

Histologicznie stwierdza się nagromadzenie GAG i kwasu hialuronowego w tkance podskórnej i narządach wewnętrznych.

W niedoczynności stężenie T3 i T4 jest obniżone, natomiast TSH może być podwyższone (niedoczynność pierwotna) lub obniżone (niedoczynność wtórna).

• Zapalenia tarczycy (thyreoiditis)

• Zapalenie infekcyjne – ostre i podostre- zdarza się bardzo rzadko; ostre powodują gronkowce, paciorkowce, pałeczki jelitowe, a przewlekłe pierwotniaki, grzyby i prątki gruźlicy. Objawiają się bólem w okolicy szyi i typowymi symptomami stanu zapalnego. Zwykle nie wpływa na funkcję tarczycy, nie pozostawia też śladów prócz drobnych zbliznowaceń.

• Choroba Hashimoto – przewlekłe limfocytowe zapalenie tarczycy (thyroiditis Hashimoto, thyroiditis lymphocytica chronica) – jest to najczęstsza przyczyna niedoczynności tarczycy w rejonach, gdzie nie ma niedoboru jodu. Choroba polega na autoimmunologicznym niszczeniu tarczycy. Najczęstsza u kobiet w wieku 45-65 lat.

Klinika

Na początku choroby mogą pojawić się symptomy lekkiej nadczynności tarczycy. Jednak proces niszczący stopniowo doprowadza do niedoczynności. Typowym objawem jest nieznaczne powiększenie tarczycy, symetryczne z objawami niewielkiej niedoczynności. Niekiedy początkowo pojawiają się symptomy niewielkiej tyreotoksykozy (niszczenie pęcherzyków tarczycy i uwalnianie zapasów T3 i T4).

W patogenezie choroby biorą udział:

• Zmniejszona aktywność limfocytów Ts -> aktywacja tarczycowo specyficznych Th które aktywują limfocyty B do produkcji p-ciał p-tarczycowych.

• Należą do nich p-ciała p-tyreoglobulinowe, p-peroksydazowe oraz p-receptorom dla TSH. P-ciała dla receptorów TSH mają działanie blokujące ten receptor (w przeciwieństwie do ch. Gravesa-Basedowa, w której podobne przeciwciała aktywują receptor dla TSH). Przeciwciała p-tyreoglobulinowe i p-peroksydazowe nie są specyficzne – pojawiają się w wielu schorzeniach tarczycy.

• Wiele przeciwciał przeciwtarczycowych może aktywować dopełniacz, co wzmaga cytotoksyczność komórkową.

• IL-1 beta która obficie występuje w chorobie Hashimoto, aktywuje szlak Fas-FasL co powoduje indukcję apoptozy.

Morfologia

Tarczyca jest powiększona, zwykle równomiernie. Torebka jest niezmieniona. Przekrój tarczycy jest blady, szaro-brązowowawy, twardy, nieznacznie guzkowany. Histologicznie stwierdza się nacieki z limfocytów i plazmocytów z tworzeniem grudek chłonnych z centrami odczynowymi. Pęcherzyki tarczycy są małe, wysłane komórkami o obfitej, kwasochłonnej cytoplazmie (komórki Hurtle’a). Czasem stwierdza się obfite włóknienie nie wychodzące poza granicę torebki.

• Podostre ziarniniakowe zapalenie tarczycy (thyreoiditis subacuta granulomatosa) /zapalenie tarczycy de Quervain/ - znacznie rzadsze od choroby Hashimoto;

Klinika

Występuje częściej u kobiet po 30 roku życia w ścisłej korelacji z przebytą infekcją wirusową (grypa, odra, coxackie, echo, mononukleoza). Uważa się, że infekcja wirusowa powoduje powstanie antygenu wirusowego lub tarczycowego, który prezentowany jest dla układu immunologicznego i pobudza powstawanie cytotoksycznych limfocytów T, które uszkadzają komórki nabłonka pęcherzykowego tarczycy. Proces zapalny ustępuje samoistnie po 2-6 tygodniach. W tym czasie obecne są objawy niedoczynności, które podobnie jak w chorobie Hashimoto mogą być poprzedzone niewielkimi objawami nadczynności. W okresie choroby występuje ból tarczycy, zwłaszcza przy połykaniu, złe samopoczucie, gorączka, brak łaknienia.

Morfologia

Tarczyca ulega symetrycznemu powiększeniu, torebka jest nienaruszona. Zmiany są ogniskowe – na przekroju widoczne jako żółto-białawe grudki otoczone prawidłowym miąższem. Początkowo w miejscu uszkodzonych pęcherzyków pojawiają się mikroropnie z neutrofili, stopniowo ich miejsce zajmują nieserowaciejące ziarniniaki z komórkami wielojądrowymi, nabłonkowatymi, limfocytami i plazmocytami. W późniejszym okresie ogniska te zastępowane są przez tkankę łączną. W tym samym momencie można obserwować w tarczycy różne etapy zapalenia.

• Podostre limfocytowe zapalenie tarczycy /ciche, bezbolesne, poporodowe zapalenie tarczycy/ – (thyreoiditis lymphocytica subacuta/non dolorosa) – rzadka przyczyna nadczynności tarczycy;

Klinika

Schorzenie może występować w każdym wieku, głównie pojawia się jednak u kobiet w średnim wieku po przebytej ciąży; przyczyny nie są jasne, podobnie do Hashimoto choroba zalicza się do zapaleń autoimmunologicznych. Podwyższone są miana przeciwciał anty-TPO i anty-TG; niekiedy przechodzi po latach w chorobę Hashimoto. Czasem obserwuje się rodzinne występowanie obu tych chorób.

Głównym objawem jest przejściowa nadczynność tarczycy – objawy trwają zwykle do 2 miesięcy; potem następuje stadium eutyreozy, a następnie hipotyreozy, po którym poziom hormonów znowu może wrócić do normy.

Morfologia

Stwierdza się wieloogniskowe nacieki z małych limfocytów z ogniskowym niszczeniem pęcherzyków. Nie stwierdza się komórek plazmatycznych i centrów odczynowych, co odróżnia od choroby Hashimoto.

• Choroba Gravesa-Basedowa (morbus Graves-Basedowi, struma diffusa toxica, thyreotoxicosis autoimmunogenes) – choroba autoimmunologiczna tarczycy, w której autoantygenem jest receptor dla TSH.

Klinika

W chorobie tej przeciwciała przeciwko receptorom dla TSH pobudzają czynność komórek tarczycy, co prowadzi do charakterystycznych objawów:

• Nadczynność tarczycy (objawy por. wyżej), łącznie z rozległym jej powiększeniem

• Oftalmopatia naciekowa -> wytrzeszcz (exophtalmus) – pozagałkowa tkanka łączna oraz mięśnie zwiększają swoją objętość w następstwie procesu zapalnego z nagromadzeniem elementów macierzy pozakom. (proteoglikany, kwas hialuronowy). Zmiany te powodują wysunięcie gałek ocznych do przodu oraz zmieniają funkcje mięśni ocznych (objaw Grafeego, Moebiusa, niedomykanie powiek, owrzodzenia rogówki). Mięśnie oczne z czasem mogą włóknieć.

• Naciekowa dermatopatia – obrzęk przedgoleniowy (myxoedema praetibiale) – objaw u części chorych.

Choroba pojawia się głównie u kobiet 30-50 r.ż. Podstawową rolę w patogenezie odgrywa immunoglobulina IgG przeciwko receptorom TSH, która powoduje zwiększone wydzielanie hormonów tarczycy. Istnieją także immunoglobuliny dla receptorów TSH pobudzające tarczycę do rozrostu nabłonka pęcherzykowatego oraz immunoglobuliny hamujące bezpośrednio TSH.

Początek choroby jest nagły, niekiedy poprzedzony silnym wstrząsem psychicznym. Podobne objawy może dawać wole guzkowe nadczynne, z tymże początek choroby nie jest wyraźny, choroba narasta stopniowo i poprzedzona jest występowaniem guzków.

Morfologia

Tarczyca jest symetrycznie powiększona z powodu rozległego przerostu i rozrostu komórek pęcherzykowych. Osiąga wagę ponad 80g. Gruczoł jest gładki miękki, na przekroju przypomina mięsień, torebka jest nienaruszona.

	Choroba Gravesa - Basedowa	Wole guzkowe nadczynne
Etiopatogeneza	P-ciała pobudzające czynność tarczycy	Autonomiczna produkcja hormonów przez guzki
Wiek chorych	30-50 rok życia	40-60 rok życia
Początek choroby	Nagły	Nieuchwytny
Wole	Rozlane	Guzkowe
Objawy oczne	Często obecne	Praktycznie nie występują
Obrzęk przedgoleniowy	Może wystąpić	Nie występuje

Histologicznie widoczny jest nadmiernie rozrośnięty nabłonek pęcherzykowy, który wpukla się do światła pęcherzyków w formie brodawek (nieunaczynionych), które niekiedy wypełniają całe światło pęcherzyków. Koloid jest blady i zwakuolizowany na obwodzie. Zmiany w nieleczonej postaci

Stosowanie jodu powoduje inwolucję nabłonka pęcherzykowego i nagromadzenie koloidu, zaś leki przeciwtarczycowe nasilają rozrost komórek nabłonka pęcherzykowego.

W innych tkankach stwierdza się uogólniony rozrost tkanki limfatycznej. Mięsień sercowy ulega przerostowi, pojawiają się zmiany niedokrwienne.

• Wole (struma) – wolem nazywamy każde powiększenie gruczołu tarczowego. Wole może być równomierne – miąższowe (struma parenchymatosa) i guzkowe (Struma nodosa). Wole jest skutkiem niedostatecznej produkcji hormonów tarczycy (T3 i T4). Dochodzi wtedy do zwiększonej produkcji TSH, który pobudza rozrost i przerost nabłonka pęcherzykowego tarczycy, w następstwie czego dochodzi do powiększenia narządu. Stopień powiększenia zależy od wielkości i czasu trwania niedoboru.

• Wole rozlane nietoksyczne /proste/ - struma parenchymatosa non toxica – rozlane powiększenie całej tarczycy bez guzków. Początkowo pęcherzyki wysłane są wysokimi, stłoczonymi komórkami, które mogą tworzyć wpuklenia do światła pęcherzyków. Pęcherzyki są wypełnione nadmiarem koloidu, stąd inna nazwa – wole koloidowe (struma colloides). Wole proste dzielimy na:

• Wole endemiczne – typowe dla rejonów w których mamy do czynienia z niedoborem jodu. Terminu tego używa się, gdy co najmniej 10% mieszkańców ma wole. Niedobór jodu skutkuje spadkiem syntezy T3 i T4 i wzrostem ilości TSH, który pobudza rozrost nabłonka pęcherzyków i w konsekwencji powstanie wola. Po latach może zamienić się w wole guzkowe. W patogenezie biorą udział także tzw. Substancje wolotwórcze zawarte m.in. w kapuście, brukselce, kalafiorze, rzepie. Jednostronne odżywianie tymi pokarmami może doprowadzić do powstania wola. Wole endemiczne cofa się wraz z ustaniem działania niedoboru.

• Wole sporadyczne – rzadsze, niż endemiczne. Najczęściej dotyczy młodych kobiet. Przyczyną jest nadmierne spożywanie pokarmów wolotwórczych lub wrodzony defekt enzymatyczny.

• Wole wieloguzkowe – struma nodosa – Nieregularne powiększenie tarczycy. Zwykle jego przyczyną są powtarzające się epizody rozrostu i inwolucji tarczycy. Wole takie może być toksyczne (z nadmiarem hormonów) lub nietoksyczne. Guzki mogą być zarówno mono- jak i poliklonalne. Dochodzi w nich do zmian wstecznych: martwicy, wylewów krwawych, wapnienia, powstawania torbieli. Wole guzkowe jest częstą przyczyną duszności w wyniku ucisku na tchawicę.

• Nowotwory tarczycy

Każdy pojedynczy, powiększający się guzek powinien być podejrzany o proces nowotworowy, pomimo że zmiany złośliwe stwierdzane są w <1% zmian. Zdecydowanie dominują zmiany łagodne, guzkowate rozrosty, torbiele, ogniskowe zapalenia. Częstość występowania guzków 2-4% w populacji. Szczególnie podejrzane o proces nowotworowy są guzki:

• Pojedyncze,

• Wiek <18 lat i >40

• U mężczyzn

• Scyntygraficznie zimne (nie wychwytujące jodu)

• Powstające po napromieniowaniu głowy i szyi

Dodatkowo wymienia się czynniki takie jak:

• Dodatni wywiad rodzinny w kierunku raka

• Szybkie powiększanie się guzka

• Towarzyszące mu powiększenie węzłów chłonnych

• Chrypka wynikająca z porażenia nerwu krtaniowego wstecznego

• Zaburzenia połykania

Jednoznaczne określenie charakteru zmiany możliwe jest tylko po zbadaniu materiału z biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej.

• Gruczolaki tarczycy – stanowią 90% zmian nowotworowych. Są to łagodne, dobrze odgraniczone, pojedyncze guzki wywodzące się z nabłonka pęcherzykowego. Zwykle nie są punktem wyjścia zmian złośliwych, ale klinicznie są nierozróżnialne z rakami tarczycy, dlatego tak ważna jest diagnostyka.

Receptor dla TSH jest metabotropowy – pobudza powstawanie cAMP. Jeśli którykolwiek z elementów szlaku przewodzenia sygnału do komórki zawiedzie, może to prowadzić do długotrwałego wzrostu cAMP, w wyniku czego dochodzi do nadmiernego rozrostu nabłonka pęcherzykowego.

Morfologia

Typowy gruczolak jest zmianą pojedynczą, dobrze odgraniczoną od reszty miąższu. Posiada kompletną torebkę, która odróżnia go od wysoko dojrzałego raka pęcherzykowatego. Przeciętna średnica wynosi 3 cm, ale może dochodzić do 10 cm. Barwa jest różna, od biało-szarej do czerwono-brązowej, zależy od stopnia komórkowości i zawartości koloidu. Mogą być widoczne ogniska martwicy, wylewy krwawe, zwłóknienia, zwapnienia, zwyrodnienie torbielowate (podobnie jak w wolu wieloguzkowym). Histologicznie gruczolaki charakteryzują się znaczną różnorodnością utkania, ale 3 cechy są wspólne dla wszystkich:

1. Kompletna torebka łącznotkankowa

2. Deformacja lub zanik z ucisku przylegających pęcherzyków

3. Odmienny wygląd komórek gruczolaka od komórek pęcherzykowych w otaczającym miąższu tarczycy.

Na podstawie stopnia tworzenia struktur pęcherzykowych oraz zawartości koloidu wyróżnia się histologiczne podtypy:

• Gruczolak prosty/koloidowy (adenoma simplex/colloides) – układy średnio- i wielkopęcherzykowe

• Gruczolak płodowy (adenoma foetale)- utworzony z drobnych pęcherzyków przypominających tarczycę płodu

• Gruczolak zarodkowy (adenoma embryonale, adenoma trabeculare) – budowa lita lub beleczkowa.

• Gruczolak z komórek Hurtle’a (adenoma oncocyticum, adenoma oxyphillicum, Hurtle cel adenoma).

• Gruczolak atypowy (adenoma atypicum) – wyraźne cechy polimorfizmu komórkowego i jądrowego, grubsza torebka łącznotkankowa i wzmożona ilość komórek.

• Gruczolak beleczkowaty szkliwiejący (adenoma trabeculare hyalinisans) – komórki mają układy beleczkowate, a w podścielisku widać włóknienie i szkliwienie. Przypomina raka brodawkowatego – niektórzy uznają go za raka brodawkowatego o wyjątkowo dobrym zróżnicowaniu i rokowaniu.

• Rzadsze nowotwory łagodne tarczycy:

• Przyzwojak nie chromochłonny (paraganglioma)

• Mięśniak gładkokomórkowy (leiomyoma)

• Nowotwory z utkania ektopowego – przytarczyc, grasicy, ślinianek.

Raki tarczycy – są stosunkowo rzadkie (1-1,5% n-rów złośliwych) ale najczęstsze z raków układu dokrewnego. Większość wywodzi się z nabłonka pęcherzykowego. Występują głównie u dorosłych, tylko rak brodawkowaty u dzieci. Typy histologiczne raka tarczycy:

1. Rak brodawkowawy (ca. Papillare) – 60% przypadków

2. Rak pęcherzykowy (ca. Folliculare) – 10-30%

3. Rak rdzeniasty (ca. Medullare) – 5%

4. Rak anaplastyczny (ca. Anaplasticum) <5%

Głównym czynnikiem ryzyka rozwoju raka tarczycy jest ekspozycja na promieniowanie jonizujące, szczególnie w dzieciństwie. Zapadalność po takiej ekspozycji wynosi ok. 9%. Rak tarczycy może być także dziedziczny (mutacja protoonkogenu RET).

Klinika

Większość raków tarczycy manifestuje się jako niedający większych objawów guz (często ruchomy, nieodróżnialny klinicznie od zmian łagodnych). Niekiedy pierwszym objawem może być powiększenie węzłów chłonnych szyjnych. O zmianie zaawansowanej świadczy chrypka, zaburzenia połykania i oddychania, kaszel. W celu ustalenia pochodzenia guza bada się go scyntygraficznie – większość jest zimna, czyli nie jest jodochwytna. Aby odróżnić go od zmian łagodnych stosuje się BIC.

Rokowanie jest dobre – odsetek 10-letniego przeżycia wynosi 98% dla raka brodawkowatego i 92% dla pęcherzykowego. Tylko w 10-15% stwierdza się odległe przerzuty.

• Rak brodawkowaty (ca papillare glandulae thyroideae) – jest to najczęściej wykrywany nowotwór złośliwy tarczycy (60%). Wywodzi się z komórek pęcherzykowych, występuje głównie między 20-40 r.ż, stanowi najczęstszy typ po napromienieniu. Częsty również u pacjentów z zespołem Gardnera.

Rak brodawkowaty może rozwijać się jako zmiana pojedyncza albo mnoga. Może być otorebkowany lub też słabo odgraniczony (częściej). Niekiedy widoczne są ogniska zwapnień i zwłóknień. Zwykle rak brodawkowaty nacieka naczynia limfatyczne i daje przerzuty do ww. chłonnych, obecne w 50% przypadków.

• Złożony jest ze struktur brodawkowatych tworzonych przez łącznotkankowy rdzeń pokryty jedną lub kilkoma w-wami komórek sześciennych.

• Jądra mają charakterystyczny wygląd matowego szkła, a na powierzchni błony jąderka widoczne są sfałdowania. Są to charakterystyczne cechy decydujące o rozpoznaniu.

• W obrębie rdzenia brodawek mogą być widoczne koncentryczne zwapnienia, tzw. Ciałka piaszczakowate. Ich obecność w węźle chłonnym lub w miąższu tarczycy nakazuje poszukiwać raka brodawkowatego.

Oprócz typowego raka brodawkowatego istnieje kilka nietypowych odmian.

• Wariant otorebkowany - 10% - dobrze odgraniczony, otoczony torebką, rzadko wykazuje inwazję naczyń, bardzo dobre rokowanie

• Odmiana pęcherzykowa raka brodawkowatego – histologicznie przypomina pęcherzykowego, lecz ma jądra kom. Typowe dla raka brodawkowatego. Przeważnie jest otorebkowany, ale nacieka torebkę i wykazuje inwazję.

• Odmiana wysokokomórkowa – utworzona z wysokich, walcowatych komórek o kwasochłonnej cytoplazmie pokrywających struktury papilarne lub pęcherzykowe. Ten typ często jest duży, wykazuje inwazję naczyniową i przerzuty. Częstszy u ludzi starszych. Rokowanie gorsze niż w typowej odmianie brodawkowatej.

• Microcarcinoma papillare – rak brodawkowaty o wysokim stopniu zróżnicowania, otorebkowany, nie przekraczający 1 cm średnicy. Charakteryzuje się dobrym rokowaniem.

• Rak pęcherzykowy tarczycy (ca. Folliculare) – stanowi 10-30% przypadków raka tarczycy. Częstszy u kobiet w wieku 40-50 lat (czyli później niż brodawkowaty). Ten typ raka wykazuje korelację z niedoborem jodu.

Zwykle manifestuje się jako wolno rosnący, pojedynczy guz tarczycy, najczęściej scyntygraficznie zimny, chociaż odmiany wysokozróżnicowane mogą produkować nadmiar hormonów i być ciepłe.

Rak brodawkowaty	Rak pęcherzykowy
Kobiety 20-40	Kobiety 40-50
Korelacja z napromieniowaniem	Korelacja z niedoborem jodu
Nacieka naczynia limfatyczne, przerzuty do ww. chł.	Nacieka naczynia krwionośne, przerzuty do płuc, kości, wątroby
Najczęściej nieotorebkowany	Najczęściej otorebkowany

Ma tendencję do zajmowania naczyń krwionośnych (nie limfatycznych, tak jak brodawkowaty) – przerzuty do kości, płuc, wątroby. Rzadko zajęte są regionalne węzły chłonne.

Typowy rak pęcherzykowy jest guzem otorebkowanym, gdzie guz nacieka torebkę. Wyróżnia się 2 podstawowe jego warianty:

1) Rak pęcherzykowy minimalnie inwazyjny (bdb rokowanie) – słabo nacieka torebkę, nie nacieka naczyń i innych narządów

2) Rak pęcherzykowy z rozległym naciekaniem – nacieka torebkę i otaczający miąższ zwykle wieloogniskowo

Makroskopowo jest to guz pojedynczy, naciekający lub odgraniczony (ten jest trudny w odróżnieniu od gruczolaka). Większe guzy mogą naciekać tkanki otaczające. Na przekroju brązowawy lub różowy, niekiedy przeświecający. Częste włóknienie i zwapnienia.

Histologicznie często przypomina prawidłowy miąższ tarczycy, zbudowany jest z drobnych pęcherzyków z koloidem. Istnieją odmiany złożone z komórek Hurtle’a (odmiana oksyfilna).

• Rak wyspowy (ca. Insulare) – niskozróżnicowany. Tworzy układy beleczkowe lub wyspowe. Nieotorebkowany, naciekający, duża angioinwazja. Średnie przeżycie 5-letnie 65% (por. powyższe ~95%).

• Rak rdzeniasty (ca. Medullare) – 5%; powstaje z neuroendokrynnych komórek C tarczycy produkujących kalcytoninę. Komórki tego raka również produkują kalcytoninę, czasem też serotoninę, VIP, somatostatynę. Występuje w postaci sporadycznej (80%) i rodzinnej (20%), często jako składowa zespołu MEN2 (zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej lub FMTC (familiar medullary thyroid carcinoma). U ludzi z MEN 2 rak może rozwijać się już w dzieciństwie. Zaleca się u tych osób profilaktyczną tyroidektomię.

Rak rdzeniasty w postaci sporadycznej zwykle jest jednoogniskowy, zaś w postaci dziedzicznej wieloogniskowy, często obustronny. W większości przypadków rozwija się w górnej części płatów bocznych, gdzie najwięcej jest komórek C.

Histologicznie składa się z wielobocznych lub wrzecionowatych komórek układających się w gniazda, beleczki, a nawet pęcherzyki. W podścielisku często obecny jest amyloid powstały ze zmienionych cząsteczek kalcytoniny.

W miąższu tarczycy poza guzem widoczne są ogniska rozrostu komórek C (obecne w przypadkach rodzinnych).

Postać sporadyczna i składowa zespołu MEN2 zwykle wykazuje większą złośliwość i skłonność do przerzutowania, niż postać rodzinna (FMTC).

Średnie 5-letnie przeżycie wynosi ok. 50%.

• Rak anaplastyczny (ca. Anaplasticum) – 5%; niskozróżnicowany, bardzo groźny. Wywodzi się z nabłonka pęcherzykowego. Klinicznie manifestuje się jako szybko rosnący guz na szyi, naciekający okoliczne tkanki i dający przerzuty do płuc.Szybko doprowadza do zgonu, zwykle w ciągu roku od rozpoznania. Średnia wieku 65 lat. Często w wywiadzie wole guzkowe lub obecne wysokozróżnicowane raki tarczycy (prawdopodobnie powstaje w wyniku dalszych mutacji w raku brodawkowatym lub innym).

Histologicznie składa się z komórek anaplastycznych, z których wyróżnia się 3 podtypy: drobnokomórkowy, wielkokomórkowy i wrzecionowatokomórkowy (mięsakowaty).

• Przytarczyce

• Nadczynność przytarczyc (hyperparathyreoidismus) – dzieli się ją na pierwotną i wtórną.

• Pierwotna nadczynność przytarczyc (hyperparathyreoidismus primarius) – nadprodukcja PTH nieadekwatna do potrzeb i niewrażliwa na supresyjne działanie hiperkalcemii. Pojawia się najczęściej u kobiet po 50 roku życia, u niektórych stwierdza się napromieniowanie okolicy szyi 30-40 lat wcześniej. Możliwe przyczyny:

1. Gruczolak przytarczyc

2. Pierwotny rozrost przytarczyc

3. Rak przytarczyc

Gruczolak przytarczyc (adenoma glandulae parathyreoideae) – przeważnie zmiana pojedyncza; miękki, brązowawy guzek otoczony delikatną torebką. Pozostały miąższ uciśnięty z cechami zaniku (również w pozostałych przytarczycach). Histologicznie zbudowany z wielobocznych komórek głównych i niekiedy komórek o jasnej cytoplazmie. W otoczeniu widoczny jest uciśnięty miąższ przytarczycy. Nie stwierdza się obecności tkanki tłuszczowej.

Piertowny rozrost przytarczyc – może być sporadyczny, lub występować w przebiegu zespołu MEN1 lub MEN2. W większości przypadków obejmuje wszystkie przytarczyce, czasem ich część. Histologicznie jest to rozrost komórek głównych, często w postaci rozlanej lub wieloguzkowej. Rzadziej widoczne są komórki o jasnej cytoplazmie. Podobnie jak w gruczolaku, nie stwierdza się tkanki tłuszczowej.

Rak przytarczyc – zmiana dobrze odgraniczona, trudna do odróżnienia od gruczolaka na podstawie cech cytologicznych (za kryterium uznaje się naciekanie i dawanie przerzutów). Jest to nieregularny, szrobiaławy guz osiągający wagę do 10g. Składa się z komórek przypominających prawidłowy miąższ, w strukturach guzkowych lub beleczkowatych. Otoczony zbitą, włóknistą torebką.

Daje przerzuty w ok. 1/3 przypadków. Częstą przyczyną śmierci są zaburzenia gospodarki wapniowej, nie zaś sam rak.

Zmiany narządowe związane z nadczynnością przytarczyc

• Kości – niszczenie i uwalnianie wapnia; Zwłaszcza dot. Przynasadowych części kości długich; w zaawansowanych przypadkach zwłóknienie torbielowate kości (osteitis fibrosa cystica). Czasem pojawia się tzw. Guz brunatny kości (Nagromadzenie osteoklastów, mas krwotocznych, hemosyderyny).

• Nerki – złogi wapnia w drogach moczowych i kanalikach

• Inne narządy – żołądek, płuca, m. sercowy, ściany naczyń, trzustka – wapnienie przerzutowe.

• Wtórna nadczynność przytarczyc (hyperparathyreoidismus secundarius) – zmiana odwracalna pojawiająca się w przebiegu chorób obniżających poziom wapnia, w wyniku czego dochodzi do kompensacyjnej nadczynności przytarczyc. Najczęstszą przyczyną jest przewlekła niewydolność nerek.

Do innych przyczyn zaliczamy:

- niedobór wapnia w pożywieniu

- biegunka tłuszczowa

- niedobór wit. D

W przebiegu niewydolności nerek dochodzi do zmniejszonego wydalania fosforanów -> hiperfosfatemia. Na jej skutek następuje obniżenie poziomu wapnia.

W przypadku wtórnej nadczynności stężenia PTH są wyższe, niż w pierwotnej. Obserwuje się rozrost komórek głównych – może być rozlany lub wieloguzkowy. Zmiany cofają się wraz z ustaniem czynnika powodującego hipokalcemię*

*Niekiedy (szczególnie u pacjentów dializowanych) dochodzi do utrwalenia nadczynności. Zmiany nie cofają się wtedy nawet pomimo normalizacji hiperkalcemii. Jedyne leczenie – subtotalna paratyroidektomia.

• Rzekoma nadczynność przytarczyc (pseudohyperparathyreoidismus) – hiperkalcemia nie mająca związku z przytarczycami (w większości wynik procesów nowotworowych w kościach lub wytwarzania białka podobnego do PTH)

• Niedoczynność przytarczyc (hypoparathyreoidismus) – o wiele rzadziej niż nadczynność; powstaje wskutek pierwotnego braku PTH lub niewrażliwości tkanek na PTH. Zmiany charakteryzują się hipokalcemią i hiperfosfatemią.

Główne przyczyny niedoczynności przytarczyc:

• Chirurgiczne usunięcie – w czasie resekcji tarczycy lub nadmierne usunięcie w leczeniu nadczynności

• Uszkodzenie popromienne w radioterapii lub leczeniu jodem radioaktywnym

• Wrodzony brak przytarczyc – zespół DiGeorge’a

• Idiopatyczny zanik przytarczyc – autoimmunologiczny

• Rodzinna niedoczynność przytarczyc

• Uszkodzenie w hemochromatozie, chorobie Wilsona, amyloidozie.

Objawy kliniczne niedoczynności obejmują:

• Nadmierną pobudliwość nerwowo-mięśniowa – parestezje i drętwienia kończyn, twarzy, bolesne kurcze, napady tężyczkowe, padaczka objawowa. W skrajnych przypadkach trudności w oddychaniu. W badaniu fizykalnym objaw Chvostka i Trosseau.

• Zaburzenia psychiczne – labilność emocjonalna, depresja, stany lękowe

• Zaburzenia oczne – zwapnienia soczewki -> zaćma

• Wydłużenie QT

• Sucha, szorstka skóra, łamliwe paznokcie i włosy, ubytki szkliwa.

*Rzekoma niedoczynność przytarczyc (pseudohypoparathyreoidismus) – oporność tkanek na działanie PTH.

Typ 1 – nieprawidłowy poziom receptorów dla PTH, typ 2 – brak odpowiedzi na wtórne przekaźniki w szlaku receptora PTH.

W chorobie pojawia się hipokalcemia ze wszystkimi objawami i podwyższony poziom PTH.

• Kora nadnerczy

Nadczynność

• Zespół Cushinga – Schorzenie

powstałe na skutek nadmiernie wysokiego

poziomu GKS. Istnieją cztery główne przyczyny

takiego stanu, na podstawie

których wyróżniamy 4 postaci

zespołu Cushinga.

1. Postać przysadkowa – pierwotnie nadmierne wydzielanie ACTH

jest przyczyną ok 50% przypadków. Tę formę nazywa się „chorobą Cushinga”.

Jest ok. 5 razy częstsza u kobiet w wieku 20-30 lat. Najczęściej przyczyną takiego stanu

Jest obecność gruczolaka przysadki produkującego ACTH (zasadochłonnego).

W pozostałych przypadkach stwierdza się pierwotny rozrost przysadki lub zaburzenia

Podwzgórza, które powodują nadmierne pobudzenie przysadki do wydzielania ACTH.

*Istnieje także postać, w której obecne jest p-ciało IgG, które łączy się z receptorem ACTH

I stale go pobudza (jak w ch. Gravesa-Basedowa).

1. Postać nadnerczowa – powodują ją pierwotne zmiany kory nadnercza, takie

jak gruczolak, rak lub rozrost kory. Występują w 15-30% przypadków. Ten typ zespołu

Cushinga nazywamy ACTH-niezależnym.

1. Postać paraneoplastyczna – przyczyną jest ektopowe wydzielanie ACTH;

Najczęściej „winny” jest tu rak drobnokomórkowy oskrzela, rzadziej rakowiak,

Rak rdzeniasty tarczycy, wyspiak. Istnieją także nowotwory wydzielające kortykotropiny

(ACTH-RH), które pobudzają przysadkę do wydzielania ACTH.

1. Postać jatrogenne – nadużywanie leków sterydowych; GKS są egzogenne,

Występuje zanik kory nadnerczy, poziom ACTH jest niski.

Morfologia

W przysadce stwierdza się niezależnie od przyczyny zmiany szkliste, tzw. Ziarnistości Cooka, których przyczyną jest zwiększony poziom GKS. W komórkach produkujących ACTH gromadzi się keratyna.

Obraz morfologiczny w nadnerczach zależny jest od przyczyny powstania zespołu.

Stwierdza się następujące zmiany: zanik kory, rozrost rozlany, rozrost guzkowy, gruczolak, rzadziej rak.

Postać jatrogenna – obustronny zanik kory nadnerczy;

Postać nadnerczowa – gruczolak lub rak. Gruczolak kory nadnerczy jest to żółty, otorebkowany guz, masa do 30g. Utkanie przypomina prawidłową w-wę pasmowatą. Nie da się stwierdzić po samym wyglądzie mikroskopowym, czy guz wydziela hormony, czy nie. Jedyną oznaką naprowadzającą jest grubość pozostałej kory nerkowej – jeśli jest czynny hormonalnie pozostała kora najczęściej jest cienka, zanikowa. Raki odpowiedzialne za powstawanie zespołu Cushinga są większe od gruczolaków (200-300g), nieotorebkowane. Na przekroju często widać wylewy krwawe, martwicę, torbiele. Mają silną tendencję do naciekania żyły głównej dolnej, żyły nerkowej i naczyń limfatycznych, a także drogą krwi do płuc. Często towarzyszy im wirylizacja.

Postać ektopiczna lub przysadkowa – zmiany są podobne, ponieważ oba zespoły powodują podwyższony poziom ACTH. Zwykle stwierdza się rozlany rozrost – oba nadnercza są powiększone, wagi 25-40g. Kora jest żółta, poszerzona, zwiększona jest ilość lipidów i rozmiary komórek w-wy siatkowatej i pasmowatej. Niekiedy obecny jest rozrost guzkowy – żółtawe guzki średnicy 0,5-2 cm rozrzucone w poszerzonej korze. Guzki złożone są z komórek obładowanych lipidami oraz ubogich w lipidy; widoczne są pojedyncze komórki dwujądrowe.

• Hiperaldosteronizm pierwotny – polega na autonomicznej produkcji aldosteronu z następową obniżoną aktywnością reninową osocza. Przyczyny takiego stanu:

- Gruczolak kory nadnerczy (zespół Cohna) – najczęstsza przyczyna

- Rak

- Pierwotny rozrost kory

Gruczolak – zmiana niewielka, żółtawa, otorebkowana. Trudna do znalezienia w USG. Częstsza w lewym nadnerczu u kobiet w wieku 30-40 lat

Pierwotny rozrost – zwykle idiopatyczny i obustronny, przyczyna nie jest znana.

Postać rodzinna hiperaldosteronizmu – na skutek mutacji powstają komórki hybrydy, które produkują GKS i aldosteron oraz hormony „mieszane”. Produkcja aldosteronu jest zależna od ACTH. Postać ta ulega supresji pod wpływem leczenia GKS.

Objawy kliniczne:

• Nadciśnienie – związane z retencją sodu i hiperwolemią

• Hipokalemia i jej konsekwencje:

• Parestezje

• Osłabienie

• Zaburzenia widzenia

• Jawna tężyczka

• Zmiany w EKG – zaburzenia rytmu

• Hipernatremia

• Niewydolność serca (przypadki zaawansowane, długotrwałe)

• Hiperaldosteronizm wtórny – polega na podwyższonym poziomie aldosteronu na skutek nadmiernej produkcji reniny (wysoki poziom reniny odróżnia od hiperaldosteronizmu pierwotnego). Zazwyczaj przyczyną nadmiernego wydzielania reniny jest niedokrwienie nerek (miażdżyca tt. Nerkowych, zastoinowa niewydolność serca, hipoalbuminemia), ciąża (estrogeny pobudzają wydzielanie reniny) oraz nowotwory wydzielające reninę wywodzące się z kom. Aparatu przykłębuszkowego, oraz wydzielające ją ektopowo.

Niedoczynność

Dzielimy ją na pierwotną i wtórną.

1. Niedoczynność pierwotna ostra – pojawia się na skutek nagłego załamania funkcji kory nadnerczy w sytuacji stresowej. Najczęstsze przyczyny:

• Nagłe odstawienie steroidów u osób leczonych tymi lekami lub brak dostarczenia dodatkowej dawki sterydów w sytuacji stresowej (przyczyna: zanik kory nadnerczy w czasie leczenia GKS)

• Masywny krwotok do nadnerczy – jego następstwem jest zniszczenie kory i jej niewydolność. Krwotoki do nadnerczy pojawiają się często w następujących sytuacjach klinicznych:

• U noworodków jako następstwo powikłanego porodu

• U pacjentów leczonych antykoagulantami

• DIC

• Zespół Waterhouse’a-Friedrichsena

Zespół Waterhouse’a –Friedrichsena – rzadki zespół chorobowy pojawiający się głównie u dzieci. Na patogenezę składa się głównie zakażenie bakteryjne uogólnione (sepsa), zwykle powodowana przez meningokoki, pneumokoki, Pseudomonas, H. influenzae. Pojawia się gwałtowny spadek ciśnienia krwi, wstrząs i DIC. Charakterystyczne są zmiany skórne w postaci wybroczyn. Pojawia się masywny krwotok do nadnerczy, rozpoczynający się w części rdzennej i postępujący na zewnątrz. Nadnercza zostają zniszczone, ich wnętrze wypełniają skrzepy krwi, struktura jest całkowicie zatarta. Przyczyna tego krwawienia jest nieznana, podejrzewa się wykrzepianie w małych naczyniach nadnerczy, działanie endotoksyn i nadwrażliwość.

1. Niedoczynność pierwotna przewlekła (choroba Addisona) – rzadkie schorzenie powstające na skutek postępującego niszczenia kory nadnerczy. Objawy kliniczne pojawiają się, gdy >90% kory zostanie zniszczone.

Ponad 90% przypadków spowodowane jest zapaleniem autoimmunologicznym, gruźlicą lub przerzutami raka. Pozostałe przyczyny, mniej istotne ujęte są w tabeli.

• Autoimmunizacja – jest przyczyną ~60-70% przypadków choroby Addisona. Może być sporadyczna lub rodzinna. W około połowie przypadków procesy patologiczne obejmują tylko nadnercza, w pozostałej części występują także inne schorzenia z autoimmunizacji, np. choroba Hashimoto, anemia złośliwa, cukrzyca t.1.

Morfologicznie gruczoł jest pomniejszony i obkurczony, trudny do odnalezienia. Stwierdza się nieliczne wysepki kory nadnerczy w podścielisku. Obfite nacieki z komórek limfoidalnych.

• Infekcje – w szczególności gruźlica, w przeszłości była przyczyną 90% przypadków. Towarzyszy jej gruźlicze zapalenie także innych narządów (płuca, układ moczowo-płciowy). Z przyczyn grzybiczych ważne są Histoplasma capsulatum i Coccidioides immitis.

• Przerzuty nowotworowe – w większości przypadków przerzuty nie powodują niewydolności, jedynie masywne dają takie objawy. Szczególnie często do nadnerczy przerzutuje rak oskrzela i sutka. Rzadziej czerniak, n-ry z układu pokarmowego, ukł. Krwiotwórczego. Przerzuty nowotworowe powodują znaczne powiększenie nadnerczy.

Klinika

Choroba Addisona narasta stopniowo, objawy kliniczne pojawiają się po zniszczeniu 90% kory.

• Męczliwość, osłabienie – często pierwsze objawy

• Brak apetytu, nudności, biegunka

• Hiperpigmentacja skóry (twarz, dłonie, kolana, łokcie, kark, błona śluzowa jamy ustnej). Hiperpigmentacji nie stwierdza się we wtórnej niewydolności nadnerczy pochodzenia podwzgórzowo-przysadkowego.

• Niskie niśnienie krwi

• Hipowolemia

• Hiponatremia

• Hiperkalemia

• Niedoczynność wtórna – przypomina chorobę Addisona, ale u podłoża leżą patologie podwzgórza i przysadki (przerzuty, infekcje, zawały, napromieniowanie) zmniejszające syntezę ACTH. Objawy kliniczne podobne do ch. Addisona, brak przebarwień skóry (niska produkcja POMC, który jest wspólnym prekursorem melaniny i ACTH). Ponadto stwierdza się prawidłowy poziom aldosteronu (uwalnianie niezależne od osi podwzgórze-przysadka), co odróżnia od choroby Addisona.

• Rdzeń nadnerczy

• Guz chromochłonny nadnerczy (pheochromocytoma) - rzadki nowotwór utworzony z komórek chromochłonnych syntetyzujących katecholaminy. Jest przyczyną 0,5-1% przypadków nadciśnienia. 85% przypadków powstaje na terenie rdzenia nadnerczy, pozostałe to przyzwojaki chromochłonne (paraganglioma chromaffinicum). Pheochromocytoma w postaci sporadycznej zwykle jest jednostronny, w postaci dziedzicznej obustronny (MEN, neurofibromatoza, ch. Von Hippel-Lindau, Struge-Webera).

Klinika

Głównym objawem jest nadciśnienie. Klasycznie stwierdza się nagły wzrost ciśnienia z tachykardią, bólem głowy, dusznością, poceniem się, uczuciem niepokoju. Napady wywołane są stresem emocjonalnym, wysiłkiem, zmianą postawy ciała, palpacją guza. Może wystąpić ból brzucha, bóle w klp, nudności, wymioty. U 2/3 stwierdza się utrwalone nadciśnienie.

Jako konsekwencje długotrwałe wymienia się zastoinową niewydolność serca, obrzęk płuc, zawał mięśnia sercowego, migotanie komór, zmiany naczyniowe w mózgu. Zmiany w sercu określa się jako kardiomiopatię katecholaminową – ogniska miokardiolizy, martwica włókien mięśniowych, włóknienie śródmiąższowe z naciekami limfocytarnymi. Ponadto nakładają się zmiany miażdżycowe w tt. Wieńcowych.

Czasem pheochromocytoma może wydzielać także inne hormony: ACTH, somatostatynę. Wówczas dołączają się także inne objawy.

Diagnostyka oparta jest na wykryciu zwiększonego wydzielania katecholamin i ich metabolitów (kwas wanilinomigdałowy).

Morfologia

Guz od drobnego (1g) do wielkiego (nawet 4 kg). Średnia waga wynosi 100g. Guz jest obficie unaczyniony, podzielony na zraziki. Na przekroju żółtawo-brązowy, z ogniskami wylewów krwawych, torbieli. Umieszczenie w roztworze dwuchromianu potasu powoduje zmianę zabarwienia na brązową, stąd nazwa guz chromochłonny.

Obraz histologiczny jest różnorodny. Komórki wieloboczne tworzą gniazda lub pęcherzyki, widać obfite unaczynienie. Cytozplazma komórek jest lekko ziarnista (katecholaminy). Często widoczne są komórki olbrzymie.

Naciekanie jest obecne zarówno w zmianach łagodnych jak i złośliwych – o złośliwości przesądza obecność przerzutów (regionalne ww. chłonne, wątroba, płuca, kości).

• MEN – zespoły mnogich nowotworów układu endokrynnego (Multiple Endocrine Neoplasia) – grupa rodzinnie występujących chorób, w których występują rozrosty i nowotwory wielu narządów wydzielania wewnętrznego. Schorzenia dziedziczone w sposób autosomalny dominujący.

1. MEN 1 – zespół Wermera – 3xP – paratryhoid + pancreas + pituitary. Najczęstszym objawem jest nadczynność przytarczyc, poj. Się w 40-50 r.ż. Przyczyną jest gruczolak lub rozrost. W trzustce pojawiają się guzy wysepek produkujące insulinę, glukagon, somatostatynę, VIP. W przysadce zwykle mamy do czynienia z prolactinoma (zwykle bezobjawowe). Częste są oprócz tego zmiany w innych narządach: rakowiak dwunastnicy, gruczolaki kory nadnerczy i tarczycy, tłuszczaki. Genetyczny defekt dotyczy chromosomu 11.

Do głównych objawów zaliczamy te pochodzące od hormonów peptydowych: hipoglikemię, nawracające owrzodzenia trawienne (gastrinoma – z. Zollingera-Ellisona).

Nowotwory są często mnogie, zarówno łagodne jak i złośliwe.

1. MEN 2A – zespół Sipple – pheochromocytoma + rak rdzeniasty tarczycy + rozrost przytarczyc. Rak rdzeniasty tarczycy występuje u wszystkich chorych, jest zazwyczaj wieloogniskowy, towarzyszy mu rozplem komórek C. Może produkować kalcytoninę. Pheochromocytoma pojawia się u ok. połowy pacjentów, często obustronnie i nie tylko w nadnerczach. Tylko 10-20% wykazuje rozrost przytarczyc z hiperkalcemią i kamicą nerkową.

W zespole MEN 2A i B występuje mutacja genu RET, który koduje białko receptorowe na powierzchni komórki. Jest to receptor który odpowiada za przenoszenie sygnałów regulujących wzrost komórki. Efektem mutacji jest nieustanne jego pobudzenie.

1. MEN 2B – za jego rozwój odpowiada odmienna mutacja genu RET niż w MEN 2A, ale mająca ten sam skutek w postaci nieustannego pobudzenia receptora. Poza rakiem rdzeniastym i pheochromocytoma stwierdza się również nerwiaki i ganglioneuroma w obrębie skóry i błon śluzowych dróg oddechowych, w błonie śluzowej jamy ustnej i przewodzie pokarmowym. Ponadto chorzy mają marfanoidalną budowę ciała.

2. Rodzinne występowanie raka rdzeniastego tarczycy – co najmniej 4 członków rodziny choruje, ale nie ma innych objawów zespołów MEN 2.