1

Immunoterapia

nowotworów w 20 minut

Daria Cichoń

2

Wprowadzenie

Leczenie nowotworów:



operacja



radioterapia



chemioterapia



immunoterapia

Sposoby leczenia

zależne są od:



rodzaj nowotworu



stan ogólny chorego



zaawansowanie

nowotworu

 

•

3

Kierunki rozwoju

immunoterapii

Nieswoista
Bierna (podawanie przeciwciał)
Czynna (szczepionki)

4

Immunoterapia nieswoista

Pierwsze próby – William B. Coley,
przełom XIX i XX wieku – celowo zakażał
chorych żywymi bakteriami
Brodawczak na wewnętrznej ściance
pęcherza moczowego – reakcja na BCG

Wykorzystywane są: interleukiny,
interferony, inne adiuwanty

5

Cytokiny

Interleukina-2



Zaakceptowana przez FDA w leczeniu raka nerki (1992) i

czerniaka



Używana również w połączeniu z szczepionkami



Efekty uboczne: objawy zbliżone od grypy, wzrost masy ciała,

nudności, wymioty, zaburzenia pracy serca

Interferony



Mogą spowolnić wzrost nowotworu i angiogenezę, spowodować

wzrost produkcji antygenów



INF-alfa używany jest w terapii: białaczki, lymfomy, raka nerek,

melanomy, sarkomy



Efekty uboczne: drgawki, gorączka, ból głowy, zmęczenie,

nudności, spadek ilości białych krwinek, wysypka, długie

stosowanie może prowadzić do uszkodzenia nerwów

6

Inne adjuwanty

Levamisol – aktywuje limfocyty,
stosowany w nowotworach jelita grubego
BCG – nowotwory pęcherza
IFA – testowany ze szczepionkami
QS-21 – (ekstrakt roślinny) szczepionki
(melanoma)
DETOX
DNP – jego zaletą jest rozmiar

7

Immunoterapia

swoista - bierna

Wykorzystanie przeciwciał do aktywacji układu

odporoności lub blokowania receptorów (Herpectin)
Przez lata znajdowano antygeny nowotworowe –

niestety nieprawdziwe (reakcje na MHC)
Na komórkach nowotworowych występują liczne

antygeny, ale to samo dotyczy komórek zdrowych.

Można jednak wykorzystywać fakt, że:



Antygeny w zdrowych tkankach mogą być niedostępne dla

krążących we krwi przeciwciał



Komórki nowotworowe mogą mieć takich antygenów więcej



Uszkodzenia komórek normalnych mogą być naprawione



Przeciwciała mogą też neutralizować inne, niezbędne do

wzrostu nowotworu komórki i cząsteczki

8

Terapie zaakceptowane przez FDA

Nazwa Mab

Nazwa

handlowa

Cel terapii

Akceptacj

a w roku

Rituximab

Rituxan

Non-Hodgkin’s

lymphoma

1997

Trastuzumab

Herceptin

Breast cancer

1998

Gemtuzumab

ozogamicin

Mylotarg

Acute

myelogenous

leukemia (AML)

2000

Alemtuzumab

Campath

Chronic

lymphocytic

leukemia (CLL)

2001

Ibritumomab

tiuxetan

Zevalin

Non-Hodgkin’s

lymphoma

2002

Tositumomab

Bexxar

Non-Hodgkin’s

lymphoma

2003

Cetuximab

Erbitux

Colorectal cancer

2004

Bevacizumab

Avastin

Colorectal cancer

2004

9

Środki przenoszone

przez przeciwciała

Radioaktywne izotopy (RIT)
Toksyny (np. rycyna,

kalchimycyna, toksyny

bakteryjne, np. DT, PE40)
Środki chemioterapeutyczne

(etap badań)
Enzymy
Leki genetyczne
Cząsteczki odczynu zapalnego
Komórki układu odpornościowego

10

Szczepionki - początki

Pierwsze próby – podawanie
napromieniowanych komórek
nowotworowych (także od innych
pacjentów)
Limfocyty T pochodzące od
immunizowanej myszy potrafią przenieść
odporność na zdrowe myszy tej samej
rasy (i zabijać komórki w hodowli)

11

Co może służyć jako

szczepionka?

Całe komórki nowotworowe
Peptydy
Białka
Komórki dendrytyczne
Gangliozydy
Białka szoku termicznego
Wektory bakteryjne i

wirusowe
Kwasy nukleinowe

12

Szczepionki z komórek nowotworowych

Używa się komórek pobranych podczas operacji (lub fuzji
takich komórek z komórkami dendrytycznymi)
Pozwala to na pełniejsze pobudzenie układu odporności
(nie znamy wszystkich antygenów)



Autologiczne



Trudne do tworzenia i drogie



Mogą tracić efektywność na skutek zmienności komórek nowotworowych



Liczba komórek może nie wystarczyć do stworzenia szczepionki



Własne komórki mogą nie wywoływać silnej odpowiedzi – moga być
modyfikowane



Allogeniczne

–

używa się mieszany komórek od różnych pacjentów

Trwaja badania nad skonstruowaniem szczepionek przeciwko:

czerniakowi, rakowi nerki, piersi, jajnika, jelita grubego, płuc i
białaczce

13

Szczepionki z komórek

dendrytycznych

Są specyficzne i muszą być robione indywidualnie

dla każdego pacjenta:



Izoluje się komórki z krwi pacjenta i namnaża



Przeprowadza się ekspozycję na

antygen, modyfikuje komórki

genetycznie lub fuzjuje z komórkami

nowotworowymi



Zwraca zmodyfikowane komórki

właścicielowi

Przewidywane użycie takich

szczepionek: rak nerki, jelita

grubego, płuc, czerniak...

14

Szczepionki z antygenów

Nie są specyficzne – łatwiej je
uzyskać
Mogą być skierowane przeciwko
jednemu lub kilku nowotworom
Prowadzone są badania nad
użyciem ich przeciwko: rakowi
piersi, jelita grubego, jajnika,
trzustki, czerniakowi

15

Szczepionki z

DNA

Szczepionki przynoszą często

krótkotrwały efekt
Rozwiązaniem może okazać się

zmodyfikowanie komórek, tak, aby stale

produkowały określone antygeny
Trwają badania nad wykorzystaniem

takich szczepionek w leczeniu: czerniaka,

białaczki, raka głowy i szyi.

16

Inne sposoby

immunoterapii czynnej

Z wykorzystaniem komórek LAK (lymphokine-

Activated Killer), produkowanych poprzez

traktowanie limfocytów T IL-2
Z wykorzystaniem TILs (Tumor-Infiltrating

Lymphocyte) i IL-2



W NCI przeprowadzono badania z wykorzystaniem

TIL u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem –

zmniejszenie rozmiarów nowotworu u 6 z 13

pacjentów

>>>>>

17

Wykorzystanie HSP

gp96 (III faza badań) -

może być

wiązane przez receptor α

2

-

makroglobuliny CD91 znajdujący się na
powierzchni profesjonalnych komórek
prezentujących antygen (APCs)

18

Im wcześniej, tym lepiej

Zabiegi prewencyjne lub szczepienia często są

skuteczne tylko we wczesnym okresie po wszczepieniu

zwierzęciu nowotworu



Nowotwór i otaczające tkanki mogą zyskać zdolność

produkcji czynników immunosupresyjnych



TGF-beta hamuje stymulację limfocytów T



Komórki białaczki produkują substancje hamujące dojrzewanie

tymocytów w grasicy



Masa guza może przyrastać nieproporcjonalnie szybko w

porównaniu z przyrostem limfocytów T



Komórki nowotworowe mogą mieć niewydolny układ

przygotowania antygenu w proteosomach lub utrudnioną

jego prezentację (upośledzenie funkcji MHC klasy I)

19

czerniak

IFN-alfa i IL-2 oraz BCG (ale ze

szczepionkami lub inna trapią)
Szczepionki nie są jeszcze

zaakceptowane, ale badania

wskazują, że powodują one

zmniejszenie nowotworu
Użycie poliwalentnej szczepionki

spowodowało remisję (miesiąc do

kilku lat) u przynajmniej 1 na 8

pacjentów
Obiecujące są też badania z użyciem

TILs

20

rak nerki

Połączenie IL-2, INF-alfa i

chemioterapii
Szczepionka z całych komórek

powodują zmniejszenie guzów u

niewielkiej grupy chorych z

zaawansowana chorobą
Badania nad wykorzystaniem
Badania nad szczepionkami DNA,

które wprowadzają do komórek

nowotworowych gen cytokin oraz

TILs

21

białaczka, chłoniak, szpiczak

Często używany jest INF-alfa (sam
lub w połączeniu z chemioterapią)
Rituxan – pierwsze zaakceptowane
przez FDA przeciwciało (listopad
1997)
Zevalin – pierwsze „radioaktywne”
przeciwciało zaakceptowane przez
FDA (2002)
Bexxar – 2003

22

rak piersi

Herceptin – zaakceptowany w terapii kobiet
z zaawansowana chorobą i o zwiększonej
ilości receptorów HER2
Interferony i interleukiny – w połączeniu z
innymi rodzajami immunoterapii
Szczepionki autologiczne przyniosły
poprawę u części pacjentek w początkowym
stadium choroby – badania trwają
W szczepionkach z antygeny stosuje się
fragmenty receptora HRE2

23

rak prostaty

Badania koncentrują się na
tworzeniu szczepionki z
wykorzystaniem PSA i PSMA
Szczepionka DNA – badania
kliniczne
Używane są również
przeciwciała monoklonalne i
cytokiny

24

rak jelita grubego

Cetuxiab – przeciw EGFR
+ chemioterapia – akceptacja FDA
w przypadku zaawansowanej choroby
Avastin – przeciw VEGF.
Z chemioterapią przedłużał życie średnio o 5
miesięcy
Levamisol jest często używany z innymi metodami
Badania z wykorzystaniem szczepionek z komórek
nie dają dowodów na przedłużenie życia
MAbs 17-1A przedłuzaja okres remisji i życia po
operacji (wczesne badania)

25

rak jajnika

Wykazano, że iniekcje IL-2
przedłużają okres remisji
po operacji
Herceptin- efekt u około
20% kobiet
RIT przynosi dobre efekty
Trwają badania nad
szczepionką z antygenów

26

Dziękuję za

uwagę

27

Antygeny nowotworowe

Antygeny związane z nowotworem (tumor associated

antigens – TAA) – nie mają charakteru antygenów swoistych
Swoiste antygeny nowotworowe (tumor specific antigens –

TSA) – wykryte u zwierząt po indukcji nowotworu

Można je podzielić na:



Powszechnie występujące



Różnicowania – obecne także na komórkach, z których wywodzi się

nowotwór



Wspólne (nowotwór/jądro) – występują również na komórkach

jądra i łożyska



Swoiste dla nowotworu, np. zmutowane białka Ras, epitety w

miejscu połączenia Bcr-Ab,  - katenina, kaspaza 8

powrót<

28

Przeciwciała mogą też neutralizować inne,

niezbędne do wzrostu nowotworu komórki

i cząsteczki

Czynniki wzrostu, zapobiegając
rozrostowi guza
Podścielisko – tkankę łączną znajdującą
się pomiędzy komórkami nowotworu i
stanowiącą do 60 % guza



Antygen FAP-alfa na podścielisku i
naczyniach krwionośnych guza

powrót<

29

Przeciwciała wiążą się z:



Rituxan – CD20 na limfocytach B



Herceptin – HER2, w duzej ilości na komórkach raka

piersi (stosowany w zaawansowanych przypadkach)



Campath – CD52 na limfocytach B i T, stosowany u

pacjentów po chemioterapii



Erbitux – EGFR, który występuje na wielu komórkach

nowotworowych, stosowany z chemioterapią w

zaawansowanym raku jelita grubego



Avastin – VEGF



RIT:

OncoScint (rak jajnika i jelita grubego),

ProstaScint, Zevalin, Rituxant

powrót<

30

Immunotoksyny

Problemy:



Powinny być wprowadzane tylko do
komórek nowotworowych



Rozmiar ogranicza penetrację do tkanek
– często używa się tylko fragmentów
przeciwciał i małych toksyn

Zastosowanie:



Mylotagr – zawiera kalchimycynę,
skierowany przeciwko CD33 na
limfocytach B



BL22 (faza badań) – stosowany u
chorych na białaczkę, u 2/3 pacjentów
wyleczenie

powrót<

!

Stosowane są również toksyny

przyłączone do czynników wzrostu

31

Immunoterapia adoptywna

Pobudzenie limfocytów T przez kontakt z

antygenem lub komórkami

nowotworowymi a następnie podanie ich

choremu
Chory jest dawcą i biorcą
Wstrzykując limfocyty od zdrowego dawcy

(razem z lekami immunosupresyjnymi)

można uzyskać remisję chłoniaków
Może też zapobiegać zakażeniom po

leczeniu immunosupresyjnym

powrót<