108 Â

WIAT

N

AUKI

Listopad 1996

TERAPIE JUTRA

W

ciàgu ostatniego stulecia na
przemian ros∏o i mala∏o za-
interesowanie mo˝liwoÊcià

wykorzystania uk∏adu odpornoÊciowe-
go – niezwykle skutecznego w przypad-
ku wielu chorób – do walki rakiem.
Dzisiaj wàtpliwoÊci znikn´∏y i liczna rze-
sza badaczy zajmuje si´ przek∏adaniem
tej idei na nowe biologiczne metody
leczenia.

Obserwacje kliniczne wspierajàce hi-

potez´, ˝e uk∏ad odpornoÊciowy mo˝e
hamowaç rozwój nowotworów, pocho-
dzà z XIX wieku. Wówczas lekarze za-
uwa˝yli, ˝e guzy nowotworowe u pa-
cjentów, którzy przebyli zaka˝enie ba-
kteryjne, czasem si´ zmniejszajà. Wil-
liam B. Coley, chirurg pracujàcy w Me-
morial Hospital w Nowym Jorku
w latach 1892–1936, ca∏e swoje ˝ycie po-
Êwi´ci∏ opracowaniu sposobów lecze-
nia opartych na tym zjawisku. Poczàt-
kowo zaka˝a∏ on umyÊlnie chorych na
raka ˝ywymi bakteriami; z czasem opra-
cowa∏ szczepionk´ zawierajàcà zabite
bakterie, która mia∏a pobudzaç uk∏ad
odpornoÊciowy do niszczenia nowotwo-
ru. Te metody leczenia – obecnie okre-
Êlane mianem immunoterapii, ponie-
wa˝ wykorzystujà mechanizmy obron-
ne organizmu do walki z chorobà –
przynios∏y znacznà popraw´ stanu
zdrowia niektórych chorych. Nie zosta-
∏y jednak wprowadzone powszechnie
do leczenia ze wzgl´du na trudne do
przewidzenia rezultaty.

W poczàtkach naszego wieku tak˝e

inni badacze próbowali opracowaç te-
rapie wykorzystujàce procesy odporno-
Êciowe, jednak ˝adna z nich nie da∏a
przekonujàcych wyników. Mimo to idea
zwiàzku pomi´dzy odpornoÊcià a ra-
kiem nie opuszcza∏a umys∏ów wielu
osób. Na przyk∏ad w latach szeÊçdziesià-

tych i siedemdziesiàtych powszechnie
uznano hipotez´ „nadzoru immunolo-
gicznego”, której autorami byli Lewis
Thomas z New York University i Mac-
Farlane Burnett z Hall Institute w Mel-
bourne w Australii. Zak∏ada∏a ona, ˝e
uk∏ad odpornoÊciowy stale wyszukuje
i niszczy pojawiajàce si´ komórki no-
wotworowe. Zgodnie z tà hipotezà guz
powstaje wówczas, gdy system nadzo-
ru zawodzi. Jednak przez kolejne lata
nagromadzono dane Êwiadczàce, ˝e
uk∏ad odpornoÊciowy atakuje jedynie
nowotwory wywo∏ane przez wirusy.
Poniewa˝ stanowià one mniejszoÊç po-
Êród wszystkich typów nowotworów,
powy˝sza teoria wydawa∏a si´ b∏´dna.

Uzyskane niedawno informacje spo-

wodowa∏y jednak nawrót zainteresowa-
nia immunoterapià nowotworów, przede
wszystkim wskutek rewolucyjnych prze-
mian w immunologii. Odkryto i wyizo-
lowano komórki i substancje, dzi´ki któ-
rym uk∏ad odpornoÊciowy broni orga-
nizm przed infekcjà oraz usuwa zaka˝o-
ne i uszkodzone tkanki. Badajàc te sk∏ad-
niki, immunolodzy dok∏adnie poznali
dzia∏anie tego uk∏adu, a zajmujàcy si´
immunologià nowotworów zdobyli wie-
dz´ o mechanizmach i czàsteczkach, za
pomocà których b´dà mogli w przysz∏o-
Êci kontrolowaç raka.

Pobudzanie uk∏adu odpornoÊciowego

Dzisiaj okreÊlilibyÊmy próby Coleya

jako terapi´ nieswoistà: wzmaga∏a ona
aktywnoÊç ca∏ego uk∏adu odpornoÊcio-
wego zamiast wybiórczo pobudzaç ele-
menty szczególnie skuteczne w walce
z nowotworami. Podczas ostatniego
dziesi´ciolecia uczeni opracowali wie-
le innych nieswoistych immunoterapii.
Ich strategia przypomina naprawianie

telewizora kopniakami: porzàdne po-
trzàÊni´cie uk∏adem odpornoÊciowym
mo˝e zwi´kszyç jego zdolnoÊç do usu-
wania komórek nowotworowych. Na-
dal nie wiadomo jednak, który ze sk∏ad-
ników lub jakie ich kombinacje przy-
czyniajà si´ do zniszczenia nowotworu.
Pomimo to strategia ta przynosi pewne
rzeczywiste sukcesy.

Przyk∏adowo brodawczak wyst´pu-

jàcy na wewn´trznej Êcianie p´cherza
moczowego, dobrze reaguje na szcze-
pionk´ u˝ywanà w walce z gruêlicà, za-
wierajàcà pràtki bydl´cego szczepu Cal-
mette-Guérin, czyli BCG. Pràtki tego
szczepu chronià przed gruêlicà, ponie-
wa˝ wywo∏ujà silnà odpowiedê immu-
nologicznà. Brodawczak zwykle nawra-
ca po chirurgicznym usuni´ciu i w
kolejnych stadiach nacieka Êcian´ p´-
cherza i jego otoczenie. Jednak wpro-
wadzenie szczepionki BCG do p´che-
rza moczowego przez cewnik wywo∏uje
przewlek∏à reakcj´ zapalnà – d∏ugotrwa-
∏e pobudzenie komórek uk∏adu odpor-
noÊciowego zwalczajàcych napastni-
ków. Sposób dzia∏ania komórek od-
czynu zapalnego nie jest dok∏adnie zna-
ny, lecz wiemy, ˝e wraz z wydzielany-
mi przez siebie substancjami zabijajà ist-
niejàce lub powstajàce w Êcianie p´che-
rza komórki nowotworowe. Dzi´ki
temu pacjenci, którzy po operacji otrzy-
mujà BCG, sà nara˝eni na znacznie
mniejsze ryzyko wznowy nowotworu.

Chocia˝ powy˝sza szczepionka jest

przyk∏adem skutecznoÊci nieswoistej im-
munoterapii, to jednak, wywo∏ujàc za-
palenie p´cherza moczowego, dzia∏a wy-
∏àcznie miejscowo. Wi´kszoÊç nowo-
tworów zaÊ zagra˝a ˝yciu chorego, po-
niewa˝ rozprzestrzenia si´ i powoduje
powstanie guzów w odleg∏ych miejscach.
˚eby je wyeliminowaç, immunoterapia

Immunoterapia

nowotworów

Post´py wiedzy o uk∏adzie odpornoÊciowym
pozwolà opracowaç metody wprz´gajàce
w∏asne si∏y organizmu do walki z rakiem

Lloyd J. Old

Â

WIAT

N

AUKI

Listopad 1996 109

powinna oddzia∏ywaç na nie we wszyst-
kich cz´Êciach cia∏a. Dlatego w latach sie-
demdziesiàtych i osiemdziesiàtych wie-
lu badaczy onkologów zaj´∏o si´ czà-
steczkami zwanymi dziÊ cytokinami, któ-
re powstajà w organizmie w odpowie-
dzi na zaka˝enia bakteryjne czy wiruso-
we i pomagajà koordynowaç odpowiedê
immunologicznà. Nale˝à do nich takie
bia∏ka, jak interferony, interleukiny
i czynnik martwicy nowotworu (TNF –
tumor necrosis factor). Poczàtkowo ba-
dacze mieli nadziej´, ˝e leczenie cytoki-
nami b´dzie mia∏o niezwyk∏à wartoÊç.
Jednak wyniki licznych prób klinicznych
z zastosowaniem nieswoistej immuno-
terapii ostudzi∏y ich entuzjazm. Lecze-
nie wy∏àcznie cytokinami prowadzi do
poprawy jedynie u nielicznych chorych.

Antygeny nowotworowe

Byç mo˝e cytokiny oka˝à si´ skutecz-

niejsze, jeÊli b´dà stosowane w ró˝nych
po∏àczeniach lub razem z innymi meto-
dami leczenia. Wielu badaczy poszuku-
je jednak bardziej swoistych sposobów
walki z rakiem. ˚eby nakierowaç immu-
noterapi´ wybiórczo na komórki nowo-
tworowe, nale˝y najpierw odró˝niç je od
normalnych. Uk∏ad odpornoÊciowy po-
trafi wykryç ró˝nice pomi´dzy komór-
kami dzi´ki temu, ˝e na ich powierzch-
ni pojawiajà si´ czàsteczki zwane an-
tygenami. Ju˝ dawno uczeni przypusz-
czali, ˝e komórki nowotworowe mogà
byç wyposa˝one w czàsteczki Êwiadczà-
ce o ich nieprawid∏owoÊci. Gdyby da∏o
si´ znaleêç antygeny swoiste dla komó-
rek nowotworowych, mo˝na by opraco-
waç sposoby uczynienia ich lepiej rozpo-
znawalnymi przez uk∏ad odpornoÊcio-
wy. Tym samym komórki te sta∏yby si´
celem ataku uk∏adu odpornoÊciowego –

podobnie antygeny bakteryjne i wiruso-
we pobudzajà organizm do walki z drob-
noustrojami chorobotwórczymi.

Odkrycie przeciwcia∏ pod koniec XIX

wieku dostarczy∏o Êrodków do poszuki-
wania takich swoistych dla nowotwo-
rów antygenów, a póêniej umo˝liwi∏o
liczne badania nad zastosowaniem prze-
ciwcia∏ w immunoterapii nowotworów.
Przeciwcia∏a – czàsteczki bia∏kowe, pod-
stawowe sk∏adniki uk∏adu odpornoÊcio-
wego, krà˝à we krwi i wià˝à si´ z obcy-
mi antygenami. Dzi´ki temu napastnicy
op∏aszczeni przeciwcia∏ami stajà si´ ce-
lem ataku komórek ˝ernych zwanych
makrofagami, innych komórek i uk∏adu
specjalnych bia∏ek krwi zwanych bia∏ka-
mi dope∏niacza.

ZdolnoÊç przeciwcia∏ do wykrywa-

nia nieznacznych ró˝nic mi´dzy czà-
steczkami to cecha niezwykle przydat-
na w badaniach nad poszukiwaniem
antygenów nowotworowych. W ciàgu
ostatniego stulecia naukowcy wstrzy-
kiwali ludzkie komórki rakowe niezli-
czonej liczbie koni, owiec, królików, my-
szy i szczurów, analizujàc nast´pnie
powstajàce w odpowiedzi przeciwcia-
∏a. Gdyby uk∏ad odpornoÊciowy tych
zwierzàt odpowiada∏ na obce komórki
nowotworowe wytwarzaniem przeciw-
cia∏, nie reagujàcych z komórkami pra-
wid∏owymi, mog∏oby to sygnalizowaç
istnienie antygenów, które po identyfi-
kacji da∏oby si´ wykorzystaç jako cel
ataku w terapii z zastosowaniem prze-
ciwcia∏. Wielu badaczy próbowa∏o tego

podejÊcia i donosi∏o o znalezieniu anty-
genów swoistych dla nowotworów.
Niestety, ˝adne z tych odkryç nie zosta-
∏o potwierdzone w dalszych badaniach.

Era przeciwcia∏ monoklonalnych

Poszukiwanie antygenów nowotwo-

rowych u∏atwi∏o odkrycie, jakiego do-
konali w 1975 roku César Milstein i
Georges J. F. Köhler z University of
Cambridge. Wykazali oni, ˝e komórka
produkujàca przeciwcia∏a mo˝e ˝yç nie-
skoƒczenie d∏ugo, jeÊli po∏àczy si´ jà
z komórkà nowotworowà. Technika, za
którà otrzymali Nagrod´ Nobla, pozwa-
la uzyskiwaç nieograniczone iloÊci iden-
tycznych, czyli monoklonalnych prze-
ciwcia∏, poniewa˝ ka˝da komórka pro-
dukujàca przeciwcia∏a wytwarza wy-
∏àcznie jeden ich rodzaj. Powy˝sza tech-
nika wywar∏a znaczny wp∏yw na im-
munologi´ nowotworów, i to z wielu
powodów. Po pierwsze, dostarczy∏a po-
t´˝nego narz´dzia do poszukiwania an-
tygenów nowotworowych. Po drugie,
badacze mogli w koƒcu otrzymywaç
okreÊlone przeciwcia∏a w iloÊciach wy-
starczajàcych do klinicznego prze-
testowania skutecznoÊci tego rodzaju
immunoterapii.

Z tà spektakularnà metodà wiàzano

wielkie nadzieje; przedwczeÊnie i nie li-
czàc si´ z realiami, zapewniano o mo˝-
liwoÊci zastosowania przeciwcia∏ jako
„magicznych pocisków”. Sàdzono, ˝e
rozpoznawszy swoiste antygeny, prze-

Za zgodà PILAR BARIN-CHESA

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

WYCINEK RAKA JELITA GRUBEGO zabarwiony przeciwcia∏ami monoklonalnymi
w dwóch ró˝nych kolorach. Ka˝de przeciwcia∏o wià˝e odmienne bia∏ko na powierzchni
ró˝nych populacji komórek. Kolor zielony oznacza komórki nowotworowe, natomiast po-
maraƒczowy – komórki tkanki ∏àcznej (podÊcieliska). Poniewa˝ przeciwcia∏a rozpoznajà
okreÊlone komórki, mo˝na je wykorzystaç do wyszukiwania i wybiórczego niszczenia
komórek nowotworowych, jak równie˝ tkanek, które podtrzymujà i od˝ywiajà guz.

ciwcia∏a monoklonalne osiàdà na komór-
kach nowotworowych i uruchomià od-
powiedê odpornoÊciowà, która zniszczy
komórki docelowe, lecz oszcz´dzi zdro-
we, pozbawione antygenów nowotwo-
rowych. Wielu badaczy przewidywa∏o,
˝e mo˝na b´dzie zwi´kszyç niszczàcà
si∏´ przeciwcia∏, do∏àczajàc do nich che-
miczne trucizny; „uzbrojone” przeciw-
cia∏o transportowa∏oby takà czàsteczk´
bezpoÊrednio do guza, gdzie powinna
zabiç jego komórki.

Wywo∏ane tym emocje sprawi∏y, ˝e

przemys∏ farmaceutyczny i prywatni in-
westorzy wydali na ten cel olbrzymie
sumy. Lecz kiedy przypuszczeƒ nie uda-
∏o si´ potwierdziç w oczekiwanym ter-
minie, nastroje uleg∏y radykalnej zmia-
nie; wielu ekspertów i inwestorów
oÊwiadczy∏o, ˝e przeciwcia∏a monoklo-

nalne zawiod∏y. RzeczywistoÊç wyglà-
da jednak znacznie bardziej optymi-
stycznie. Koncepcja nadal wydaje si´
uzasadniona i stale dokonywane sà po-
wolne post´py w opracowaniu metod
leczenia z zastosowaniem przeciwcia∏.

Przeciwcia∏a monoklonalne ujawni∏y

olbrzymià liczb´ antygenów na ludzkich
komórkach nowotworowych. Niestety,
prawie wszystkie wyst´pujà tak˝e na
zdrowych komórkach, a wi´c i one mo-
g∏yby zostaç uszkodzone w czasie lecze-
nia przeciwcia∏ami. Nawet ten fakt nie
musi jednak wykluczaç zastosowania
przeciwcia∏ w terapii: antygeny znajdu-
jàce si´ w zdrowych tkankach mogà byç
niedost´pne dla przeciwcia∏ krà˝àcych
we krwi; komórki nowotoworowe mo-
gà mieç wi´cej czàsteczek antygenu ani-
˝eli zdrowe; uszkodzenia zdrowych ko-
mórek spowodowane przez przeciwcia∏a
mogà byç odwracalne.

Przeciwcia∏a mog∏yby nie tylko wy-

szukiwaç komórki nowotworowe; mo-
g∏yby one tak˝e oddzia∏ywaç na inne,
niezb´dne do wzrostu nowotworu,
rodzaje komórek i czàsteczek lub te˝
neutralizowaç czynniki wzrostowe –
substancje potrzebne do rozwoju guza
i jego unaczynienia, w ten sposób ha-
mujàc rozrost nowotworu. Przeciwcia-
∏a mo˝na równie˝ skierowaç na jego
podÊcielisko – tkank´ ∏àcznà znajdujà-
cà si´ pomi´dzy komórkami nowotwo-
rowymi, która czasami stanowi nawet
ponad 60% masy guza, a gdy jej brak,
nowotwory nie przekraczajà mikrosko-
pijnych, niegroênych rozmiarów. W Me-
morial Sloan-Kettering Cancer Center
w Nowym Jorku Wolfgang J. Rettig i Pi-
lar Garin-Chesa wraz ze mnà wykryli
antygen nazwany FAP-alfa, który ule-
ga silnej ekspresji powierzchniowej na
komórkach podÊcieliska wielu typów
nowotworów. Ten i inne antygeny,
charakterystyczne dla podÊcieliska lub
naczyƒ krwionoÊnych guza, uwa˝a si´
za obiecujàce cele ataku w immunote-
rapii przeciwcia∏ami.

Przeciwcia∏a monoklonalne uzysku-

je si´ obecnie najcz´Êciej od myszy im-
munizowanych komórkami nowotwo-
rowymi cz∏owieka. Próby kliniczne
dowiod∏y, ˝e wi´kszoÊç ludzi rozwija
odpowiedê immunologicznà neutrali-
zujàcà te pochodzàce od myszy bia∏ka.
Wobec tego uczeni zacz´li konstruowaç
ludzkie lecznicze przeciwcia∏a, które po-
winny uniknàç ataku uk∏adu odporno-
Êciowego. JednoczeÊnie przerabia si´
mysie przeciwcia∏a tak, aby bardziej
przypomina∏y ludzkie. Wszystkie zb´d-
ne (tj. nie wià˝àce swoistego antygenu –
przyp. t∏um.) fragmenty mysiego prze-

ciwcia∏a zostajà wtedy zastàpione ludz-
kimi odpowiednikami. Ta sztuczka
zwana ucz∏owieczeniem, czyli humani-
zowaniem, pozwoli∏a uzyskaç przeciw-
cia∏a, które – jak wykazujà wyniki
pierwszych testów klinicznych – wy-
mykajà si´ uk∏adowi odpornoÊciowe-
mu. In˝ynierowie przeciwcia∏ doskona-
là równie˝ inne w∏aÊciwoÊci humani-
zowanych czàsteczek, zwi´kszajàc ich
zdolnoÊç do wiàzania antygenu i wni-
kania do wn´trza guza.

Testy kliniczne przeciwcia∏

Po zidentyfikowaniu docelowego an-

tygenu, wybraniu i skonstruowaniu od-
powiedniego przeciwcia∏a, naukowcy
muszà teraz zdecydowaç, jakiego ro-
dzaju niszczàcy sygna∏ chcieliby prze-
kazaç komórkom guza. Sà na to dwa
sposoby. Jeden wykorzystuje w∏aÊciwà
przeciwcia∏om zdolnoÊç do niszczenia
komórek nowotworowych. Drugi trak-
tuje przeciwcia∏a jak wehiku∏y prze-
noszàce Êrodki toksyczne, na przyk∏ad
leki przeciwnowotworowe, zwiàzki ra-
dioaktywne czy trucizny roÊlinne lub
zwierz´ce. Pojawi∏o si´ tak wiele poten-
cjalnych docelowych antygenów i skon-
struowano tyle przeciwcia∏, ˝e niemo˝-
liwe jest obecnie przetestowanie ich
wszystkich w próbach klinicznych.

Jednym z kryteriów decydujàcych

o wyborze przeciwcia∏a jako potencjal-
nego leku jest prawdopodobieƒstwo, ˝e
w wi´kszym stopniu nagromadzi si´
ono w tkankach guza ani˝eli zdrowych.
Aby sprawdziç, czy badane przeciwcia-
∏o spe∏nia ten warunek, znakuje si´ je
izotopem jodu (

131

I), wstrzykuje ochotni-

kowi i Êledzi losy tego przeciwcia∏a w
organizmie, pos∏ugujàc si´ odpowied-
nimi technikami obrazowania. W celu
dok∏adniejszego pomiaru jego st´˝enia
w guzie pobiera si´ fragment chorej
tkanki. Poniewa˝ ˝aden ze znanych an-
tygenów docelowych nie wyst´puje wy-
∏àcznie na komórkach nowotworowych,
wyniki badaƒ obrazowych sà tak˝e nie-
zwykle istotne w ocenie iloÊci przeciw-
cia∏a gromadzàcego si´ w zdrowych
tkankach. Przeciwcia∏a wykazujàce naj-
lepsze w∏aÊciwoÊci sà pierwszymi kan-
dydatami do testów leczniczych.

Opracowanie tylko jednego protoko-

∏u do prób klinicznych terapii przeciw-
cia∏ami wymaga olbrzymiego wysi∏ku
i czasu, co t∏umaczy, dlaczego przejÊcie
od najlepszych pomys∏ów do przydat-
nych sposobów leczenia trwa znacznie
d∏u˝ej ni˝ byÊmy chcieli. Jako przyk∏ad
niech pos∏u˝à badania nad mysim prze-
ciwcia∏em monoklonalnym zwanym

110 Â

WIAT

N

AUKI

Listopad 1996

TERAPIE JUTRA

PRZERZUTY RAKA JELITA GRUBEGO
zlokalizowane w jamie brzusznej i poza nià
dajà zacienienia na scyntygramie, poniewa˝
wychwyci∏y i zag´Êci∏y przeciwcia∏o mono-
klonalne A33 znakowane radioizotopem.
Prawid∏owe komórki jelita równie˝ wy-
chwytujà A33, lecz go nie zatrzymujà. (Ra-
dioaktywnoÊç w obszarze tarczycy jest spo-
wodowana wychwytem wolnego radioizo-
topu jodu.) To zjawisko selektywnej aku-
mulacji przeciwcia∏ rodzi nadziej´ na roz-
wój ukierunkowanych terapii, dajàcych
mniej objawów niepo˝àdanych ni˝ chemio-
terapie konwencjonalne.

Za zgodà SYDNEYA WELTA

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

TARCZYCA

A33 prowadzone obecnie przez Syd-
neya Welta i naszà grup´ w Memorial
Sloan-Kettering. Wykrywa ono antygen
obecny na zdrowych komórkach jelita
i praktycznie na wszystkich rodzajach
raka jelita grubego. Badania kliniczne
z A33 nisko wyznakowanym radioak-
tywnym izotopem wskazujà na znaczà-
cy jego wychwyt przez komórki raka je-
lita grubego. Prawie 0.01% podanej
ca∏kowitej dawki przeciwcia∏a groma-
dzi si´ w obr´bie nowotworu; co wi´cej
– przechodzi ono do wn´trza guza.

Te korzystne wyniki uzasadni∏y ko-

lejny krok: u˝ycie go w drugiej fazie
prób klinicznych w celu ustalenia sku-
tecznoÊci leczniczej. „Na∏adowaliÊmy”

przeciwcia∏o A33 znacznie wi´kszà
dawkà izotopu zdolnà napromieniç
i zniszczyç komórki nowotworowe i po-
stawiliÊmy dwa pytania: czy do guza
dotrze wystarczajàca iloÊç przeciwcia-
∏a oraz jaki wp∏yw wywrze ono na pra-
wid∏owe komórki przewodu pokarmo-
wego? Poniewa˝ osoby badane w tej
próbie rozwija∏y odpowiedê immuno-
logicznà neutralizujàcà mysie A33,
wstrzykiwaliÊmy im pojedynczà daw-
k´ przeciwcia∏a. (Kolejne iniekcje by∏y-
by bezu˝yteczne, uk∏ad odpornoÊciowy
bowiem rozpozna∏by i usunà∏ t´ czà-
steczk´, zanim mia∏aby szans´ dotarcia
w pobli˝e guza.) Nawet przy tak ogra-
niczonym dawkowaniu u niektórych

chorych guzy uleg∏y zmniejszeniu. Ale
co bardziej istotne i zaskakujàce, prze-
ciwcia∏o to nie wywo∏ywa∏o ˝adnych
objawów toksycznych w jelicie, chocia˝
si´ w nim gromadzi∏o.

Naszym zdaniem komórki jelita nie

ulegajà uszkodzeniu, poniewa˝ szybko
pozbywajà si´ przeciwcia∏a, natomiast
komórki guza zatrzymujà je na po-
wierzchni. Powsta∏a równie˝ zhumani-
zowana wersja przeciwcia∏a A33, która
przechodzi obecnie próby kliniczne. ˚e-
by daç wyobra˝enie, ile czasu wymaga-
∏a realizacja tego projektu, przedstaw-
my nast´pujàce dane: antygen wykryto
w 1982 roku, pierwsze badania klinicz-
ne rozpocz´to w 1988 roku, a testy lecz-

Â

WIAT

N

AUKI

Listopad 1996 111

Punkty zwrotne w historii immunoterapii nowotworów

ODKRYCIE I PRÓBY

STOSOWANIA CYTOKIN:

INTERFERONÓW, TNF, IL-2,

IL-12, GM-CSF

BADANIA PRZECIWNOWOTWOROWYCH

W¸AÂCIWOÂCI SK¸ADNIKÓW

BAKTERII U ZWIERZÑT

PIERWSZE PRÓBY COLEYA

Z TOKSYNAMI

PRÓBY ZE SZCZEPIONKÑ BCG

NA ZWIERZ¢TACH I LUDZIACH

PIERWSZE PRÓBY KLINICZNE

Z PRZECIWCIA¸AMI
HUMANIZOWANYMI

OPRACOWANIE METODY

UZYSKIWANIA MYSICH

PRZECIWCIA¸ MONOKLONALNYCH

POCZÑTEK POSZUKIWANIA

PRZECIWCIA¸ PRZECIWKO ANTYGENOM

SWOISTYM DLA NOWOTWORÓW

POCZÑTEK STOSOWANIA PRZECIWCIA¸

W DIAGNOSTYCE I TERAPII

NOWOTWORÓW

POCZÑTEK BADA¡ KLINICZNYCH

MYSICH PRZECIWCIA¸

MONOKLONALNYCH

PIERWSZE PRÓBY KLINICZNE

ZE SZCZEPIONKAMI ZAWIERAJÑCYMI

PEPTYDY NOWOTWOROWE

WYKRYCIE U LUDZI

PRZECIWCIA¸ I LIMFOCYTÓW T

REAGUJÑCYCH Z NOWOTWORAMI

OKREÂLENIE ROLI LIMFOCYTÓW T

W IMMUNOLOGII NOWOTWORÓW

WYKRYCIE SWOISTYCH ANTYGENÓW

NOWOTWOROWYCH U MYSZY

CZASY
OBECNE

1880

SKLONOWANIE LUDZKICH ANTYGENÓW

NOWOTWOROWYCH ROZPOZNAWANYCH

PRZEZ LIMFOCYTY T

PIERWSZE PRÓBY KLINICZNE

Z LIMFOCYTAMI CHORYCH

NA NOWOTWORY

PIERWSZE WZMIANKI

O PRZENOSZENIU

OPORNOÂCI NA NOWOTWORY

PRZEZ LIMFOCYTY T U MYSZY

IMMUNOTERAPIA

NIESWOISTA

BIERNA IMMUNOTERAPIA

(PODAWANIE PRZECIWCIA¸)

CZYNNA IMMUNOTERAPIA

(PODAWANIE SZCZEPIONEK)

ADOPTYWNA

IMMUNOTERAPIA

JANA BRENNING

nicze – w 1991 roku. Pierwsi chorzy
otrzymali humanizowane przeciwcia∏o
w 1995 roku.

Najwi´kszym dotàd osiàgni´ciem w

tego rodzaju terapii okaza∏y si´ wyniki
badaƒ nad przeciwcia∏em, które wià˝e
antygen obecny zarówno na prawid∏o-
wych limfocytach B – komórkach, które
po pobudzeniu wytwarzajà przeciwcia-
∏a – jak i na komórkach ch∏oniaka, no-
wotworu wywodzàcego si´ z limfocy-
tów B. Stuart F. Schlossmann z Da-
na-Farber Cancer Institute w Bostonie
pierwszy wykry∏ ten antygen nazwany
CD20, który sta∏ si´ obiektem zaintereso-
wania wielu badaczy, m.in. zespo∏u z
University of Michigan, prowadzonego
przez Marka S. Kaminskiego, oraz gru-
py Olivera W. Pressa z University of Wa-
shington School of Medicine. Uzyskane
wyniki sà niezwykle emocjonujàce. Sa-
mo to przeciwcia∏o mo˝e spowodowaç
zmniejszenie si´ masy guza, a w po∏à-
czeniu z

131

I efekt ten jest znaczny i d∏u-

gotrwa∏y. Równie wa˝ne jest, ˝e lecze-
nie powoduje niewiele objawów nie-
po˝àdanych. Tym samym przekonali-
Êmy si´, ˝e nawet jeÊli antygen wyst´-
puje na zdrowych komórkach, mo˝e
w pewnych okolicznoÊciach zostaç wy-
korzystany jako obiekt immunoterapii.

Podobnie jak w wi´kszoÊci doÊwiad-

czalnych metod leczenia nowotworów
terapii przeciwcia∏ami w pierwszej kolej-
noÊci poddawani sà chorzy z zaawan-
sowanà postacià choroby. Ale bywa ona
znacznie skuteczniejsza, gdy podejmuje
si´ jà wczeÊniej. Gert Riethmüller z Uni-
wersytetu w Monachium bada∏ efekt
dzia∏ania przeciwcia∏a monoklonalnego
zwanego 17.1A u chorych we wczesnym
(miejscowym) stadium raka jelita gru-
bego. Leczenie przeciwcia∏ami rozpo-
cz´to natychmiast po usuni´ciu wykry-
tego guza. Pomimo zabiegu opera-
cyjnego wielu pacjentom zagra˝a nawrót
spowodowany przez pozostawione ko-
mórki nowotworowe. Jednak˝e w bada-
niach prowadzonych przez Riethmüllera
wÊród chorych otrzymujàcych przeciw-
cia∏o odnotowano znacznie ni˝szy wskaê-
nik nawrotu choroby. Leczenie komórek
nowotworowych, które nie zosta∏y usu-
ni´te w czasie zabiegu lub zacz´∏y roz-
przestrzeniaç si´ w innych narzàdach, jest
wysoce zasadne i b´dzie to jeden z
g∏ównych celów przysz∏ej immunoterapii.

W opisanych powy˝ej metodach le-

czenia przeciwcia∏a pochodzi∏y od zwie-
rzàt; w przysz∏oÊci byç mo˝e b´dà otrzy-
mywane in vitro. Ten sposób okreÊla si´
mianem biernej immunoterapii: chory
otrzymuje czàsteczki uk∏adu odporno-
Êciowego, których sam nie wytwarza.

112 Â

WIAT

N

AUKI

Listopad 1996

TERAPIE JUTRA

Ârodki niszczàce nowotwory

przenoszone przez przeciwcia∏a

P

rzeciwcia∏a wià˝à antygeny na powierzchni komórek nowotworowych. W ten spo-
sób zaznaczajà nieprawid∏owe komórki do zniszczenia przez inne sk∏adowe uk∏a-

du odpornoÊciowego lub wywo∏ujà w nich proces autodestrukcji. Podobnie mogà dzia-
∏aç na naczynia krwionoÊne od˝ywiajàce nowotwór lub tkank´ ∏àcznà podÊcieliska.
Przeciwcia∏a potrafià neutralizowaç czy hamowaç dzia∏anie czynników wzrostowych
– substancji koniecznych do jego wzrostu. Oprócz tego mogà s∏u˝yç jako samona-
prowadzajàce si´ pociski, dostarczajàc wiele toksycznych substancji (niektóre wymie-
niono poni˝ej) bezpoÊrednio do nowotworu.

RADIOAKTYWNE IZOTOPY, takie jak jod 131 czy itr 99, za-
bijajà komórki nowotworowe, uszkadzajàc ich DNA.

TOKSYNY mogà byç dostarczone do nowotworu przez prze-
ciwcia∏a. W badaniach cz´sto stosowana jest rycyna otrzy-
mywana z nasion ràcznika, która hamuje syntez´ bia∏ek i po-
wstrzymuje rozwój nowotworów. Tak˝e pewne sk∏adniki
bakterii i innych drobnoustrojów blokujà wzrost komórek no-
wotworowych w hodowli. Dzi´ki przeciwcia∏om mo˝na b´-

dzie prawdopodobnie doprowadzaç do guza wiele innych
zwiàzków o silnym dzia∏aniu przeciwnowotworowym, na przy-
k∏ad CC-1065, kalichamycyn´, majtanosinoidy (mayta-
nosinoids), zbyt toksycznych, by obecnie stosowaç je w
chemioterapii.

ÂRODKI CHEMIOTERAPEUTYCZNE cz´sto docierajà do
guza w wi´kszych, bardziej toksycznych dawkach, jeÊli sà
dostarczone przez przeciwcia∏a.

ENZYMY zmieniajàce nieszkodliwe pre-
kursory leków w ich zabójcze dla komó-
rek pochodne mogà dostaç si´ do nowo-
tworu, gdy zostanà przy∏àczone do prze-
ciwcia∏. Poniewa˝ zadzia∏ajà wy∏àcznie
w obr´bie guza, zdrowe tkanki organizmu
nie zostanà uszkodzone.

LEKI GENETYCZNE wyst´pujà w wielu
postaciach. Tzw. antysensowne czàsteczki DNA blokujà wy-
twarzanie bia∏ek potrzebnych komórkom nowotworowym. In-
ne sztucznie skonstruowane geny kodujà bia∏ka zabijajàce
komórki guza; mo˝na je bezpoÊrednio po∏àczyç z przeciw-
cia∏ami lub upakowaç w czàstkach wirusów wyposa˝onych
w naprowadzajàce przeciwcia∏o na swojej powierzchni.

CZÑSTECZKI ODCZYNU ZAPALNEGO (czynnik martwicy
nowotworu – TNF) i inne bia∏kowe przekaêniki uk∏adu od-
pornoÊciowego, jak równie˝ pewne sk∏adniki drobnoustrojów
mogà wywo∏aç odczyn zapalny, który zniszczy tkanki w obr´-
bie guza nowotworowego.

KOMÓRKI UK¸ADU ODPORNOÂCIOWEGO
kierowane przez przeciwcia∏a, na przyk∏ad lim-
focyty T przetworzone metodami in˝ynierii
genetycznej, mogà spowodowaç rozpad ko-
mórek nowotworowych.

JENNIFER C. CHRISTIANSEN

Natomiast szczepionki uwa˝a si´ za
czynnà immunoterapi´, poniewa˝ u
osoby, która ulega chorobie, wywo∏ujà
obronnà odpowiedê odpornoÊciowà.

Obiecujàce szczepionki

Próby leczenia nowotworów za po-

mocà szczepionek si´gajà poczàtków
immunologii. Przez lata lekarze szczepi-
li setki chorych napromieniowanymi
komórkami nowotworowymi –
pobranymi od nich samych, ale
tak˝e od innych pacjentów – aby
zapobiec odradzaniu si´ guza.
Chocia˝ czasami przynosi∏o to
efekty, wczesne próby ze szcze-
pionkami mia∏y wiele wad. Do naj-
bardziej znaczàcych nale˝a∏a nie-
mo˝noÊç oceny wp∏ywu szcze-
pionki na uk∏ad odpornoÊciowy.
Po opracowaniu szczepionek prze-
ciwko chorobom zakaênym, na
przyk∏ad chorobie Heinego-Medi-
na (polio), ich dzia∏anie mo˝na by∏o ∏a-
two Êledziç, szukajàc wywo∏anych ni-
mi swoistych przeciwcia∏. Lecz do
niedawna uczeni nie dysponowali od-
powiednià wiedzà o antygenach nowo-
tworowych i wywo∏ywanej przez nie
odpowiedzi immunologicznej. Nie mo-
gli wi´c zrozumieç, dlaczego leczenie
pomaga∏o tylko niektórym chorym. Sta-
∏y post´p badaƒ w ostatnich dziesi´cio-
leciach doprowadzi∏ do tego, ˝e prace
nad nowymi szczepionkami przeciw-
nowotworowymi mo˝na ju˝ oprzeç na
solidnych podstawach naukowych.

Wspó∏czesna historia tych szczepio-

nek rozpocz´∏a si´ w latach czterdzie-
stych i pi´çdziesiàtych wraz z podsta-
wowym odkryciem w dziedzinie im-
munologii nowotworów. Stwierdzono
wówczas, ˝e w guzach wywo∏anych u
myszy zwiàzkami chemicznymi lub wi-
rusami znajdujà si´ antygeny, którymi
mo˝na uodporniç myszy tej samej rasy
na przeszczep komórek guza. W kolej-
nych badaniach wykazano, ˝e komórki
uk∏adu odpornoÊciowego zwane limfo-
cytami T pochodzàce od immunizowa-
nego zwierz´cia potrafià przenieÊç ta-
kà odpornoÊç na zdrowe myszy tej sa-
mej rasy. Opracowano te˝ metod´, któ-
ra wykaza∏a, ˝e limfocyty T immunizo-
wanej myszy potrafi∏y zabijaç równie˝
komórki nowotworowe rosnàce w ho-
dowli. Natomiast przeciwcia∏a wywo-
∏ywane komórkami nowotworowymi
z regu∏y tych zdolnoÊci nie posiada∏y.

ChcieliÊmy sprawdziç, czy podobna

reakcja immunologiczna mog∏aby zajÊç
u ludzi. Wzgl´dy etyczne i praktyczne
uniemo˝liwia∏y nam pos∏u˝enie si´ me-

todami stosowanymi w badaniach na
zwierz´tach. Dlatego prace skoncentro-
wa∏y si´ na tych reakcjach immunolo-
gicznych, które mo˝na dok∏adnie badaç
w hodowlach komórkowych. Nasz ze-
spó∏ wybra∏ komórki czerniaka (raka
skóry), tak˝e z tego powodu, ˝e mo˝na
je ∏atwo hodowaç w laboratorium. Przez
10 lat przebadaliÊmy olbrzymià liczb´
pacjentów z czerniakiem, poszukujàc
przeciwcia∏ czy limfocytów T u tych,

którzy reagowali na w∏asne komórki
czerniaka. StwierdziliÊmy, ˝e niewiel-
ka grupa chorych rzeczywiÊcie rozwija
odpowiedê immunologicznà przeciw-
ko w∏asnym komórkom nowotworo-
wym. OdnieÊliÊmy równie˝ wra˝enie,
˝e wià˝e si´ to z bardziej ∏agodnym
przebiegiem choroby.

Kolejnym zadaniem by∏o wyizolowa-

nie tych antygenów do zastosowania
w szczepionce. Thierry Boon i jego
wspó∏pracownicy z Instytutu Badaƒ nad
Rakiem im. Ludwiga w Brukseli opraco-
wali metod´ [patrz: Thierry Boon, „Im-
munoterapia nowotworów z∏oÊliwych”;
Âwiat Nauki, maj 1993], która wykaza∏a,
˝e u chorych z czerniakiem istniejà dwa
rodzaje antygenów wywo∏ujàcych od-
powiedê limfocytów T i umo˝liwi∏a ich
uzyskiwanie w du˝ych iloÊciach. Do
pierwszego rodzaju nale˝à antygeny
zwane MAGE, BAGE i GAGE, produ-
kowane wy∏àcznie przez ten nowotwór
oraz komórki jàdra. Drugi – to tzw. an-
tygeny ró˝nicowania, takie jak tyrozyna-
za, Melan A, wyst´pujàce zarówno na
komórkach czerniaka, jak i na melano-
cytach, czyli komórkach skóry, z któ-
rych on si´ wywodzi.

Limfocyty T „nie widzà” ca∏ej bia∏ko-

wej struktury antygenu na powierzchni
komórki nowotworowej, lecz tylko jego
fragmenty zwane peptydami. Kiedy ko-
mórki nowotworu przetwarzajà anty-
gen, prezentujà go na powierzchni

komórki w po∏àczeniu z tzw. antygena-
mi zgodnoÊci tkankowej. Naukowcy
dysponujà rosnàcà listà bia∏ek i pepty-
dów antygenów nowotworowych izo-
lowanych za pomocà wprowadzonej
przez Boona i jego zespó∏ metody klono-
wania antygenów nowotworowych.
Wszystkie te czàsteczki sà g∏ównymi
kandydatami do zastosowania w szcze-
pionkach. Jeszcze nowsze metody dajà
nadziej´ poszerzenia tej listy.

Kolejnym êród∏em informacji o po-

tencjalnych antygenach nowotworo-
wych jest lawina nowych odkryç doty-
czàcych zmian genetycznych w ko-
mórkach raka. Ka˝da zmiana w komór-
ce nowotworowej, która mo˝e byç wy-
kryta przez uk∏ad odpornoÊciowy, sta-
nowi wod´ na m∏yn immunologów. Do
najbardziej atrakcyjnych obiektów na-
le˝à nieprawid∏owe bia∏ka wytwarza-
ne wtedy, gdy ich geny na skutek mu-
tacji przejdà w odmiany u∏atwiajàce
rozwój nowotworów. Obecnie powstaje
d∏uga lista genów zwiàzanych z nowo-
tworzeniem, zwanych onkogenami i ge-
nami supresorami hamujàcymi wzrost
nowotworów [patrz: Robert A. Wein-
berg, „Jak powstaje rak?”, strona 32].
G∏ównym obiektem terapii za pomocà
szczepionek stanà si´ ludzkie nowotwo-
ry wywo∏ane przez wirusy, na przyk∏ad
rak szyjki macicy.

Podobnie jak w przypadku przeciw-

cia∏ monoklonalnych obecnie opra-
cowano wi´cej metod immunoterapii
szczepionkami ani˝eli mo˝na prze-
testowaç na chorych. Chocia˝ olbrzy-
mie doÊwiadczenie ze szczepionkami
przeciwko chorobom zakaênym powin-
no ukierunkowaç prace nad szczepion-
kami przeciwnowotworowymi, to jed-
nak znaczne obszary wiedzy pozostajà
nadal nie odkryte. Szczepionki, zawie-
rajàce ca∏e komórki nowotworowe (cza-
sami zmienione metodami in˝ynierii

Â

WIAT

N

AUKI

Listopad 1996 113

TESTY SKÓRNE dajà mo˝liwoÊç stwierdzenia, czy uk∏ad odpornoÊciowy chorego rozpo-
znaje antygeny peptydowe obecne na komórkach nowotworu. JeÊli tak, na skórze pacjen-
ta pojawia si´ podra˝nienie, tzw. odczyn opóênionej nadwra˝liwoÊci. Poczàtkowy odczyn
u chorego z czerniakiem

(z lewej) staje si´ bardziej nasilony po wstrzykni´ciu cytokiny

(GM-CSF) pobudzajàcej uk∏ad odpornoÊciowy

(z prawej). Powy˝szy test przypomina pró-

b´ tuberkulinowà wykonywanà po szczepieniu przeciwko gruêlicy.

Za zgodà ALEXANDRA KNUTHA,

Szpital Pó∏nocny Frankfurt

genetycznej), prawdopodobnie zostanà
zastàpione szczepionkami zawierajà-
cymi okreÊlone antygeny nowotworo-
we. Ponadto poniewa˝ szczepionki pep-
tydowe ∏atwo zsyntetyzowaç, stanà si´
one g∏ównym przedmiotem badaƒ kli-
nicznych. Z pierwszych prób wynika,
˝e mogà powodowaç zmniejszenie
masy guza. Niektórzy immunolodzy
przypuszczajà, ˝e bardziej skuteczne ja-
ko szczepionki b´dà jednak ca∏e czà-
steczki bia∏ek, poniewa˝ stymulujà one
uk∏ad odpornoÊciowy bardzo wieloma
ró˝nymi peptydami. Naukowcy nie-

cierpliwie czekajà na wytworzenie w
du˝ych iloÊciach oczyszczonych anty-
genów nowotworowych, takich jak
MAGE, Melan A, tyrozynaza, aby po-
twierdziç t´ hipotez´.

Obecnie rozwa˝a si´ jeszcze inne po-

dejÊcie lecznicze. Tzw. immunoterapia
adoptywna polega na pobudzeniu lim-
focytów T przez kontakt z antygenami
lub komórkami nowotworowymi w la-
boratorium, a nast´pnie namno˝eniu
ich i podaniu choremu. Inaczej ni˝
w przypadku wsobnych (identycznych
genetycznie) ras myszy, kiedy limfocy-

ty T mogà byç podane ka˝demu osobni-
kowi, limfocyty T pochodzàce od jed-
nego cz∏owieka zwykle sà przez inne-
go odrzucane. Z tego powodu chory
musi byç zarówno dawcà, jak i biorcà
w∏asnych limfocytów T. Pierwsze testy
kliniczne tej metody prowadzi∏ Steven
A. Rosenberg z National Cancer Insti-
tute; nie ustajà wysi∏ki, aby uczyniç jà
bardziej skutecznym, mniej czasoch∏on-
nym i kosztownym sposobem leczenia.

Immunoterapia adoptywna mo˝e oka-

zaç si´ najbardziej pomocna w leczeniu
zaka˝eƒ wirusowych i nowotworów

114 Â

WIAT

N

AUKI

Listopad 1996

TERAPIE JUTRA

Rodzaje szczepionek przeciwnowotworowych

Zadaniem tych szczepionek jest pobudzenie limfocytów T i innych sk∏adowych uk∏adu odpornoÊciowego do rozpoznawania i gwa∏tow-
nego atakowania tkanek nowotworowych.

Ca∏e komórki

Odpowiedê immunologicznà mogà uruchomiç zinaktywowane komórki nowotworowe oraz ich ekstrakty.

nowotworowe

Komórki nowotworowe zmuszone metodà in˝ynierii genetycznej do wydzielania cytokin, na przyk∏ad
IL-2 czy GM-CSF, wzmacniajà si∏´ odpowiedzi przeciwnowotworowej. Te, które w wyniku tych
procedur wykazujà na swej powierzchni czàsteczki dostarczajàce dodatkowy sygna∏ stymulujàcy –
na przyk∏ad bia∏ko B7 – zwi´kszajà zdolnoÊç limfocytów T do rozpoznawania komórek nowotworowych.

Peptydy

Peptydy nowotworowe, czyli fragmenty bia∏ek guza rozpoznawane przez limfocyty T, wstrzykuje si´
osobno lub wraz z pobudzajàcymi odpowiedê immunologicznà adiuwantami.

Bia∏ka

Komórki prezentujàce antygen wychwytujà podane bia∏ka nowotworowe i rozk∏adajà je na ró˝ne
fragmenty peptydowe rozpoznawane przez limfocyty T.

Komórki dendrytyczn

e

Ten rodzaj komórek prezentujàcych antygen po izolacji z krwi pacjenta inkubuje si´ z peptydami
nowotworowymi lub zmusza metodami in˝ynierii genetycznej do wytwarzania bia∏ek nowotworowych,
a nast´pnie ponownie wprowadza do organizmu chorego.

Gangliozydy

Organizm ludzki potrafi wytwarzaç przeciwcia∏a przeciwko czàsteczkom takim jak GM2, które znajdujà
si´ na powierzchni komórek nowotworowych. Badania kliniczne dowiod∏y, ˝e wyst´powanie
u pacjentów z czerniakiem przeciwcia∏ anty-GM2 wià˝e si´ z lepszym rokowaniem.

Bia∏ka szoku termicznego

Te obecne w komórce bia∏ka wià˝à peptydy. Podanie bia∏ek szoku termicznego wyizolowanych
z tkanki guza wywo∏uje odpornoÊç na nowotwór u myszy.

Wektory bakteryjne

Geny kodujàce antygeny nowotworowe wstawia si´ do materia∏u genetycznego wirusów lub bakterii.

i wirusow

e

W organizmie chorego takie drobnoustroje wywo∏ujà odpornoÊç na antygeny w∏asne
i nowotworowe.

Kwasy nukleinowe

DNA lub RNA kodujàce antygeny nowotworowe sk∏aniajà prawid∏owe komórki do ich produkcji.

OBRAZ Z TOMOGRAFU KOMPUTEROWEGO pokazuje poprzeczny przekrój górnej cz´Êci tu∏owia 41-letniego m´˝czyzny przed i po
leczeniu ch∏oniaka przeciwcia∏em anty-CD20 sprz´˝onym z radioizotopem (dwa czarne ko∏a to p∏uca). Pomimo wczeÊniejszej chemio-
terapii choroba post´powa∏a, co przejawia∏o si´ du˝à liczbà powi´kszonych w´z∏ów ch∏onnych

(z lewej). Po podaniu pojedynczej daw-

ki przeciwcia∏a anty-CD20 wszystkie objawy ustàpi∏y. Po up∏ywie dwóch lat chory pozostaje nadal w stanie ca∏kowitej remisji

(z prawej).

MARK S. KAMINSKI

University of Michigan

u pacjentów, których uk∏ad odpornoÊcio-
wy zosta∏ os∏abiony przez leki lub wczeÊ-
niejsze choroby. Na przyk∏ad chory na
bia∏aczk´ jest poddawany przed prze-
szczepieniem szpiku chemioterapii i na-
promienianiu, czyli leczeniu immunosu-
presyjnemu w celu zniszczenia wszyst-
kich komórek nowotworowych, co czyni
go niezwykle podatnym na zaka˝enia,
na przyk∏ad wirusem cytomegalii (CMV).
Wykazano jednak, ˝e podanie swoistych
dla CMV limfocytów T zmniejsza ryzyko
zaka˝enia tym wirusem u biorcy prze-
szczepu szpiku. Ponadto wstrzykujàc pa-
cjentowi limfocyty od zdrowego dawcy,
mo˝na uzyskaç remisj´ ch∏oniaków wy-
wo∏anych przez wirusy. Dzi´ki podawa-
niu leków immunosupresyjnych limfo-
cyty nie sà odrzucane i zwalczajà komórki
tego nowotworu.

Zadania na przysz∏oÊç

Pomimo ogromnych nadziei wiàza-

nych z immunoterapià wiele jeszcze
przeszkód dzieli nas od kontrolowania
raka za pomocà uk∏adu odpornoÊcio-
wego. Komórki nowotworowe sà mi-
strzami w oszukiwaniu i udawaniu; jak
magicy b∏yskawicznie zmieniajà swà
postaç, aby uniknàç rozpoznania i ata-
ku [ramka z prawej].

Ze wzgl´du na sta∏à huÊtawk´ mi´-

dzy nadzorem immunologicznym a
ucieczkà spod niego najlepsze strategie
zwalczania raka b´dà polegaç na jedno-
czesnym atakowaniu go ze wszystkich
stron. Rozwa˝a si´ nast´pujàce mo˝li-
woÊci: skonstruowanie szczepionek za-
wierajàcych ró˝norodne antygeny (tzw.
szczepionek wielowa˝nych, poliwalent-
nych); sprawdzenie, czy immunotera-
pie z zastosowaniem szczepionek i prze-
ciwcia∏ wspó∏dzia∏ajà ze sobà, oraz ∏à-
czenie immunoterapii swoistej i nieswo-
istej z innymi metodami leczenia.

Trzeba b´dzie rozwiàzaç wiele innych

problemów. Wydaje si´, ˝e szczepion-
ki przeciwnowotworowe, podobnie jak
wspomniane wczeÊniej przeciwcia∏a,
mogà w pewnym stopniu uszkodziç ko-
mórki prawid∏owe. Jest liczna grupa

chorób, tzw. choroby z autoagresji, po-
wstajàcych wówczas, gdy uk∏ad odpor-
noÊciowy zwraca si´ przeciwko zdro-
wym tkankom organizmu. To na przy-
k∏ad reumatoidalne zapalenie stawów,
stwardnienie rozsiane i niektóre choro-
by nerek. Byç mo˝e pewien stopieƒ
uczulenia na w∏asne tkanki b´dzie ce-
nà, którà zap∏acimy za skutecznà szcze-
pionk´ przeciwnowotworowà.

Patrzàc na d∏ugoletnià histori´ badaƒ

nad immunologià nowotworów – na-
przemiennych okresów wielkich nadziei
i rozczarowaƒ – nale˝y zachowaç ostro˝-
noÊç w stawianiu prognoz. Wiele obie-
cujàcych metod jednak czeka na spraw-
dzenie, co pozwala wierzyç, ˝e skutecz-

na immunoterapia stanie si´ kiedyÊ rze-
czywistoÊcià. Byç mo˝e te nowe metody
umo˝liwià wyleczenie raka, co jest ce-
lem wszystkich badaczy, pracowników
s∏u˝by zdrowia i oczywiÊcie chorych.
Bardziej realne wydaje si´ opracowanie
terapii zmieniajàcych charakter choro-
by nowotworowej – z post´pujàcej i
Êmiertelnej w takà, którà b´dzie mo˝na
kontrolowaç w ciàgu ca∏ego d∏ugiego
˝ycia pacjenta.

Takie rozwiàzanie, choç wydaje si´

doÊç dalekie od idea∏u, mia∏oby olbrzy-
mie znaczenie dla wielu chorych, któ-
rych obecnie trudno wyleczyç.

T∏umaczy∏

Zbigniew Gaciong

Â

WIAT

N

AUKI

Listopad 1996 115

Jak nowotwór unika rozpoznania

przez uk∏ad odpornoÊciowy

Zmiana cech
Na skutek presji uk∏adu odpornoÊciowego komórki nowotworowe wytwarzajà klony
pozbawione cech umo˝liwiajàcych zniszczenie ich przez limfocyty T, inne komórki cy-
totoksyczne i przeciwcia∏a. Proces ten nosi nazw´ immunoselekcji i dzi´ki niemu po-
wstajà komórki nowotworowe pozbawione swoistych antygenów lub czàsteczek zgod-
noÊci tkankowej prezentujàcych antygeny nowotworowe limfocytom. Komórki no-
wotworowe mogà wtedy równie˝ utraciç tzw. czàsteczki kostymulujàce, pobudzajàce
limfocyty T oraz czàsteczki sygna∏owe potrzebne do reagowania na cytokiny (np.
interferon gamma), u∏atwiajàce ich zabijanie.

Supresja odpowiedzi immunologicznej
Komórki nowotworowe potrafià wywo∏ywaç zmiany w organizmie gospodarza, które
os∏abiajà lub znoszà odpowiedê immunologicznà przeciwko nim. Immunosupresja swo-
ista wyst´puje, jeÊli komórki nowotworowe przekazujà wadliwe lub nieskuteczne sy-
gna∏y do limfocytów T, zmniejszajàc ich liczb´ lub zdolnoÊç do odpowiedzi. Natomiast
stan nieswoistego zahamowania odpowiedzi immunologicznej spowodowany jest przez
inne produkty nowotworów (np. TGF-beta), leki przeciwnowotworowe lub radioterapi´.

Ukrywanie si´ przed uk∏adem odpornoÊciowym
Odpowiedê immunologiczna nie wyst´puje wcale lub jest mniej skuteczna w niektórych
narzàdach, na przyk∏ad w mózgu, dlatego guzy tam zlokalizowane unikajà ataku.
Przed rozpoznaniem i zniszczeniem przez uk∏ad odpornoÊciowy os∏ania nowotwór
równie˝ zbita warstwa podÊcieliska guza zbudowana z tkanki ∏àcznej.

Wykorzystanie ignorancji uk∏adu odpornoÊciowego
Wzrost komórek nowotworowych przebiega zwykle bez wywo∏ywania jakiejkolwiek od-
powiedzi immunologicznej. Mo˝na jà jednak spowodowaç, uczulajàc organizm antyge-
nami guza, co Êwiadczy o nie wykorzystanych mo˝liwoÊciach uk∏adu odpornoÊciowego.

Wyprzedzanie uk∏adu odpornoÊciowego
Komórki nowotworowe sà zdolne dzieliç si´ tak szybko, ˝e odpowiedê immunologicz-
na nie zdà˝y si´ rozwinàç i kontrolowaç tempa ich wzrostu.

Informacje o autorze

LLOYD J. OLD otrzyma∏ stopieƒ doktora medy-

cyny w 1958 roku w University of California

w San Francisco. Nast´pnie przeniós∏ si´ do Memo-

rial Sloan-Kettering Institute for Cancer Research,

gdzie w latach 1973–1983 pe∏ni∏ funkcj´ jednego

z kierowników naukowych. Old jest obecnie dyrek-

torem naukowym i administracyjnym Ludwig

Institute for Cancer Research w Nowym Jorku. Po-

wy˝szy artyku∏ to czwarta jego publikacja w Scien-

tific American.

Literatura uzupe∏niajàca

TUMOR ANTIGENS RECOGNIZED BY T LYMPHOCYTES

. T. Boon i in., Annual Reviev of Immuno-

logy. Red. W. E. Paul, C. G. Fathman i H. Metzger, vol. 12, ss. 337-366, 1994.

HUMAN NEOPLASMS ELICIT MULTIPLE SPECIFIC IMMUNE RESPONSES IN THE AUTOLOGOUS HOST

.

U. Sahin i in., Proceedings of the National Academy of Sciences USA, vol. 92, nr 25,

ss. 11 810-11 813, 5 XII 1995.

BIOLOGIC THERAPY OF CANCER

. Red. V. T. DeVita, Jr., i in.; Lippincott-Raven, 1994.

MONOCLONAL ANTIBODIES

. J. P. Mach, Oxford Textbook of Oncology, vol. 1. Red. J. Peckham,

M. Pinedo i U. Veronesi; Oxford University Press, 1995.

CANCER THERAPY WITH RADIOLABELED ANTIBODIES.

Red. David M. Goldenberg;

CRC Press, 1995.