Immunologia Nowotworów

background image

Immunologia

Nowotworów

Immunologia

Nowotworów

Dr Barbara Szkudlińska

background image

Wprowadzenie

Wprowadzenie

Nowotwór powstaje w wyniku

namnażania się pojedynczej
komórki po transformacji
nowotworowej( modyfikacja -
defekt DNA komórki)

Komórki nowotworowe

charakteryzują się niskim
stopniem zróżnicowania.

Mogą szybko rozprzestrzeniać się

w organizmie - przerzuty

background image

Typy nowotworów

Typy nowotworów

• Carcinoma: Rak endo albo

ektodermy np. Skóry albo wyściółki
epithelialnej organów

• Sarcoma: Rak mezodermy np. kości
• Białaczki i Lymphoma: Raki

komórek hematopoetycznych

background image

Nowotwory-

Przyczyny

powstawania

Mutacje genów kontrolujących

podział komórki

Proto-onkogeny

nabycie protoonkogenu

zmiana komórkowego protoonkogen

Geny supresorowe dla nowotworu—

defekt ich funkcji daje w efekcie

bodziec dla komórki do nieustannego

namnażania

działanie karcinogenów

background image

Rodzaje genów

promujących

karcinogenezę

onkogeny

Centralna regulacja wzrostu i podziału

komórki

onkogenne mutcje sa przyczyną ciągłego

sygnału do wzrostu

Geny - naprawiające DNA

utrzymywanie genetycznej stabilności

Naprawa, wycięcie, albo tolerancja

uszkodzeń DNA

Mutacje prowadzą do hiper wrazliwości na

mutagenezę

Geny supresorowe nowotworów

Negatywne regulatory wzrostu komórki

background image

T-cell leukemia

mouse

PTK

akt

sarcoma

chicken

PTK

src

sarcoma

monkey

PDGF-b

sis

reticuloendotheliosis

turkey

Regulator of NF-kB

rel

Erythroleukemia,
sarcoma

rat

GTP-binding
protein

H-ras

Sarcoma, myelocytoma,
carcinoma

chicken

Transcription
regulator

myc

sarcoma

Chicken/mouse

PTK

raf

sarcoma

cat

Stem cell factor (SCF)

kit

Osteosarcoma,
fibrosarcoma

Mouse/chicken

AP-1 transcription
factor

fos/jun

sarcoma

cat

GMCSF-R (PTK)

fms

sarcoma

Cat/chicken

(PTK)

fes

Erythroleukemia,
fibrosarcoma

chicken

EGF-receptor
(RTK)

erb-B

Pre-B-cell leukemia

Mouse/cat

Protein tyrosine
kinase (PTK)

abl

Virus-induced
tumor

Source of virus

Proto-oncogene
function

Oncogene

Oncogenes originally identified through their

presence in retroviruses

background image

Antygeny nowotworowe:

mechanizmy indukcji

Kodowane przez geny unikalnie

eksponowane przez guz

Kodowane przez zmutowane geny

obecne w normalnej głównej tkance

Reaktywacja embrionalnych genów

albo genów innych linii różnicowania

Indukcja zwiększonej ekspresji

normalnych antygenów

background image

ANTYGENY

NOWOTWOROWE

Na nowotworze ulegają ekspresji antygeny gospodarza. Nowotwór

tym różni się od własnych tkanek że ulegają na nim ekspresji
antygeny - TSA i TAA

Antygeny nowotworowo - swoiste (TSA):

Unikalne antygeny występujące tylko na komórkach

nowotworowych

Nie produkowane przez normalne komórki organizmu
swoiste

Antygeny związane z nowotworem (TAA):

Nie unikalne do guza
Antygeny normalnie występujące w bardzo niskim poziomie,

które ulegają ekspresji w większych ilościach w komórkach
nowotworowych

Antygeny występujące na normalnych komórkach podczas

embrionalnego rozwoju, normalnie nie występujące u
dorosłych

związane z nowotworem antygeny wirusowe

background image

Ekspresja antygenów na

komórce nowotworowej

Ekspresja antygenów na

komórce nowotworowej

Antygeny MHC

TAVA (TAA)

TSTA
(TSA)

TADA (TAA)

TSA (TSTA): unikalne dla guza - odgrywają
zasadniczą rolę w odrzuceniu nowotworu.

Nowotworowo swoiste
transplantacyjne Ag

Związane z nowotworem
rozwojowe Ag

Związane z
nowotworem
wirusowe Ag

background image

Przykłady antygenów

związanych z nowotworem

Anormalna ekspresja komórkowych białek np..:

HER-2, MUC-1

gangliozydy: GM

2

, GD

2

, GD

3

.

Białka melanogenezy: Tyrosinase, gp-100,

MART-1, TRP-1, TRP-2

Ag nowotworowe wspólne (jądro/nowotwór):

MAGE-1,3, BAGE, GAGE

Antygeny płodowo-nowotworowe: CEA, AFP
białka kodowane przez zmutowane onkogeny:

p53, k-Ras, CDK-4, BCR/ABL

Antygeny wirusowe (HPV, EBV, CMV)

background image

Związane z nowotworem rozwojowe

antygeny

Związane z nowotworem rozwojowe

antygeny

Występują na komórkach nowotworowych i

komórkach płodów.

Nie pobudzają odporności

przeciwnowotworowej.

Wykorzystywane w diagnostyce.
Alfa-fetoproteina(AFP) nowotwory

wątroby

Karcinoembrionalny Ag (CEA)

nowotwory jelita grubego i odbytu

human chorionic gonadotropin (-HCG)

TADA

background image

Inne antygeny związane z

nowotworem

Ciche geny - kodujące Ag - np.

Thymic leukemic antygen (Tla)
ulegający ekspresji na
tymocytach niektórych gatunków

Ag różnicowania: Limfocyty B

produkują powierzchniowe Ig.

komórki nowotworowe B mają sIg

background image

Typy:
DNA wirusy: papova (SV40, polyoma,

papilloma -HPV 16,18), hepatitis B i

C, wirus Epsteina -Barra - EBV.

RNA wirusy: Retrowirusy---> Ludzki

wirus T- limfocytotropowy (HTLV-I i

HTLV-II).

Indukują silną odpowiedź

immunologiczną.

Wirusy onkogenne

background image

Przykłady znaczenia układu

immunologicznego w odrzucaniu

nowotworu

Przykłady znaczenia układu

immunologicznego w odrzucaniu

nowotworu

Spontaniczna regresja
Regresja przerzutów po usunięciu

pierwotnego nowotworu

Regresja po chemioterapii
Infiltracja guza przez limfocyty i

makrofagi

Proliferacja limfocytów w

drenujących węzłach chłonnych

Większe ryzyko nowotworu po

immunosupresji, w niedoborach

immunologicznych (AIDS,

noworodki), związane z wiekiem, etc.

background image

Warunki dla skutecznej

przeciwnowotworowej odpowiedzi

immunologicznej

Warunki dla skutecznej

przeciwnowotworowej odpowiedzi

immunologicznej

Ekspresja obcych antygenów na kom.

nowotworowych.

Immunogenność nowotworu.
Immunokompetencja organizmu

gospodarza.

Odpowiedź immunologiczna z

wykluczeniem nabycia tolerancji.

Brak zmienności antygenowej

nowotworu.

background image

Odpowiedź

immunologiczna na

nowotwór

Odpowiedź typu humoralnego

odgrywa bardzo małą rolę

Odpowiedź komórkowa

Limfocyty CD8+ i CD4+
Komorki NK
Komórki dendrytyczne
Makrofagi

background image

Znaczenie limfocytów

cytotoksycznych CTL

Znaczenie limfocytów

cytotoksycznych CTL

TSTA są prezentowane przez MHC

kl I limfocytom cytotoksycznym

CTL

CTL wytwarzają FasL lub

perforyny/granzymy niszczące

kom. nowotworowe

Jeżeli kom. nowotworowe są Fas+,

CTL poprzez FasL stymulują

apoptozę komórek guza.

background image

Rola limfocytów Th

Rola limfocytów Th

TSTA są przetwarzane i prezentowane

limfocytom Th przez makrofagi i
limfocyty B

Th aktywują limfocyty B i makrofagi

poprzez produkowane cytokiny.

Ab nie są efektywne w walce z

nowotworani z wyjątkiem nowotworów
indukowanych retrowirusami.

Aktywowane przez cytokiny komórek Th

makrofagi niszczą komórki nowotworowe.

background image

Rola przeciwciał

Komplement

Komórki NK/
Makrofagi/
Granulocyty

FcR

Fab

Fc

Cytotoksycznośc
komórkowa
zależna od przeciwciał
(ADCC)

Ag

Ab

sIg

B

Aktywacja
dopełniacza

Gu
z

Gu
z

background image

Rola komórek NK

Rola komórek NK

Komórki NK rozpoznają MHC -negatywne

nowotwory

NK -duże limfocyty z ziarnistościami

(LGL) TCR

-

, asialoGM

+

lub NK1.1

+

.

Zabijają komórki zakażone wirusem i

komórki nowotworowe

Działają bezpośrednio cytotoksycznie i w

mechanizmie ADCC

Są aktywowane (IL-2) i przekształcają się

w komórki LAK (lymphokine-activated

killer cells)

przy udziale FasL i perforyn niszczą

komórki nowotworowe.

background image

Makrofagi

Spoczynkowe M

Spoczynkowe M





nie niszczą

nie niszczą

kom. nowotworowych

kom. nowotworowych

Aktywowane M

Aktywowane M





nowotworobójcze

nowotworobójcze

cytotosyczność bezpośrednia i

cytotosyczność bezpośrednia i

ADCC

ADCC

Reaktywne związki tlenu (O

Reaktywne związki tlenu (O

-

-

,

,

H

H

2

2

O

O

2

2

)

)

Tlenek azotu (NO)

Tlenek azotu (NO)

TNF

TNF

enzymy lizosomalne

enzymy lizosomalne

Przetwarzanie i prezentacja

Przetwarzanie i prezentacja

antygenów

antygenów

background image

Mechanizmy unikania

odpowiedzi

immunologicznej przez

nowotwór

Mechanizmy unikania

odpowiedzi

immunologicznej przez

nowotwór

Generacja komórek

supresorowych (Ts)

Produkcja cytokin o działaniu

immunosupresyjnym np.:

prostaglandyny, transforming

growth factor beta (TGF-), IL-

10, etc.

Ts

M

CTL

Guz

background image

Brak prezentacji antygenów
Brak lub niska ekspresja MHC

na komórkach nowotworowych

Niska ekspresja cząsteczek

adhezyjnych/kostynulacyjnych

niezbędnych do aktywacji

limfocytów T

background image

Maskowanie Ag: opłaszczenie

kwasem sialowym, mucyną, fibryną

Tolerancja gospodarza na

antygeny nowotworowe
(płodowonowotworowe)

Tolerogenne Ag nowotworowe

Mechanizmy ucieczki

nowotworów :

Mechanizmy ucieczki

nowotworów :

background image

Mutacje kom. nowotworowych z

utratą ekspresji antygenów

Zmienność antygenowa,

złuszczanie antygenów

Czynniki blokujące: wolne Ag lub

kompleksy Ag-Ab. Blokują FcR
na kom. NK i innych lub indukują
komórki supresorowe

Mechanizmy ucieczki

nowotworów :

Mechanizmy ucieczki

nowotworów :

background image

Leczenie nowotworów

Chirurgia -

Nowotwory zlokalizowane

Promieniowanie -radioterapia -

Przeciw namnażającym się komórkom (szpik,

etc.)

Może powstawać oporność nowotworu na

promieniowanie

Chemioterapia -

Przeciw namnażającym się komórkom (szpik,

etc.)

Rozwój chemiooporności nowotworu

Immunoterapia -

Przerzuty guza
swoistość
Nie rozwija się oporność
Mała toksyczność

background image

Typy

immunoterapii

Bierna (przeciwciała)
Czynna nieswoista.

Adiuwanty (np. BCG, adiuwant Freunda, MPL,

KLH)

Cytokiny (Interferon alfa, gamma; IL-2, IL-12,

GM-CSF)

Czynna swoista (Szczepionki):

Całe komórki (np. CancerVax

R,

zmodyfikowane

genowo; allogeniczne lub autologiczne)

Lizaty (np. Melacine, lizaty powodowane przez

wirusy (krowianka)

Gangliozydy (e.g. GM

2

)

Peptydy (gp-100, MART-1, TRP-1/2, tyrosinase,

MAGE-1/3)

Komórki dendrytyczne (opłaszczone peptydami,

lizatem komórkowym)

Adoptywna (komórki LAK / TIL )

background image

Immunoterapia

Immunizacja czynna:

Swoista

Szczepienie antygenami wirusowymi:

np.:

Feline leukemia virus (FLV)
Hepatitis B virus.
Wirusy brodawczaka (szczep.

sprzężona)

Łączenie z haptenem (trinitrophenol -

TNP)

Transfekcja kostymulatorem (B7)

background image

Zastosowanie

modyfikowanych in vitro

komórek dendrytycznych

• Komórki dendrytyczne - kom APC
• Dla dobrej prezentacji Ag nowotworu:

“karmienie”ag. nowotworu(np. lizatem )
Fuzja z komórkami guza
Transfekcja DNA,lub RNA guza

• Dodatkowe zabiegi:

Ko-transfekcja genami dla cytokin i

cząsteczek kostymulacyjnych

Sprzęganie z motywami CpG

background image

Wektory

Nośniki wzmpomagające efektywność

transferu DNA(genów do komórek)

Wektory wirusowe

retrowirusy
adenowirusy
inne wirusy

• Wektory niewirusowe

liposomy
pistolety genowe
nanosfery

background image

Zastosowanie przeciwciał

monoklonalnych

Nieznakowane Mo Ab: np. Anty-

CD20 Ab w non-Hodgkin’s
lymphoma

aktywacja C
ADCC

modyfikowane Mo Ab

(Radioizotopy/Toksyny)

131

I (Iodine)

background image

Brak efektywności Ab

Prezentacja Ag nowotworu przez MHC kl

I

Złuszczanie / wchłanianie/

nowotworowych Ag / kompleksów Ag-Ab

Niecytotoksyczne Ab (C /ADCC)
Przeciwciala monoklonalne mysie

powodują rozwoj wstrząsu
anafilaktycznego lub choroby
posurowiczej

–Humanizowane/chimeryczne Ab (od 2

gat.)

Ludzkie Fc

Mysie Fab

Limf.
T

CD3

Ag

dwuwartościowe Ab

Humanizowane Ab

kom.
guza

background image

Immunoterapia

adoptywna

1. Terapia z komórkami LAK :

limfocyty pacjenta + duża dawka IL-
2
NK

LAK

2. Terapia z komórkami TIL (Tumor-

infiltrating lymphocytes ) :
limfocyty tkanki i okolic guza + duża
dawka Il2 - Aktywowane NK and
CTL

Problemy:

Do uzyskania efektu rerapeutycznego potrzebna
jest b. duża liczba komórek

Stosowane musza być wysokie stężenia IL2
(toksyczna)

Stosowana w nowotworach z obniżoną/brakiem
ekspresji MHC Kl I

background image

IL-2

Stymuluje proliferację limfocytów, aktywuje limfocyty T.

Stosowana w karcinoma kom. nerek

IFN-

Wzrost ekspresji MHC kl I i II na komórkach nowotworowych
Aktywuje swoiste limfocyty Tc.

IFN-

Wzrost ekspresji MHC kl I na kom. nowotworowych.
Ogranicza nawroty u pacjentów z melamoma.
Dzialanie obserwowane u pacjentów z leukemią, lymphoma,

myeloma, Kaposi’s sarcoma

TNF and TNF

Nekroza guza
nie stosowany - powoduje zbyt duże systemowe skutki uboczne

Rola Cytokin

background image

Terapie cytokinowe

podawanie cytokin.
1.

Interleukina -2 (IL-2) -

Melanoma and renal cell

carcinoma

Aktywuje NK i CTL
Toksyczna gorączka, , edema,

szok

2.

Tumor necrosis factor

(TNF) - Carcinoma

background image

3.

Interferon (IFN)-

Aktywuje NK
Wzmaga ekspresję MHC kl I
Hairy cell leukemia, renal cell
carcinoma,

melanoma, Kaposi

sarcoma, nowotwory krwi

4.

IFN- : nowotwór jajnika

5.

Czynniki wzrostowe hematopoezy:

zwalczają neutropenię

GM-CSF ( granulocyte-macrophage

colony

stimulating factor )

G-CSF (granulocyte colony stimulating

factor )

background image

Wprowadzanie genów
cytokinowych dla IL-2, IL-4, IL-12,
GM-CSF lub IFN-
do komórek

nowotworowych.

nowotw
ór

T cell

M

IL-2
IL-4

GM-CSF

Terapie genowe

Wprowadzanie genów dla sprawnej
apoptozy (P53), hamujących
angiogenezę w guzie

background image

Apoptoza a nowotwory

background image

Transplantacja

szpiku

• Allogenicznego
• autologicznego

background image

Terapia
oligonukleotydowa

background image


Document Outline


Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
Immunologia nowotworów
Immunoterapia nowotworów
immunologia nowotworow
Immunologia nowotworow ok, Immunologia
immunologia nowotworów
Immunoterapia nowotworów (moja)
IMMUNOLOGIA NOWOTWORÓW
199611 immunoterapia nowotworow
Immunohistochemia nowotworów
Immunologia nowotworów
Immunologia nowotworoTŽ w, niedobory odpornosTŽ ci, psychoneuroimmunologia
Immunologia Nowotworów
Immunoterapia nowotworów
immunologia nowotworow

więcej podobnych podstron