IMMUNOLOGIA

NOWOTWORÓW

Zakład i Katedra Mikrobiologii i

Immunologii

Śląski Uniwersytet Medyczny

Zabrze - Rokitnica

NOWOTWORY -

niekontrolowany rozrost

komórek (neoplazja)



ŁAGODNE



wolny wzrost



bez przerzutów



ZŁOŚLIWE



szybki lub wolny

wzrost



inwazyjność=

przerzuty odległe



anaplazja

komórek=

odróżnicowanie

komórek

Nowotwór kontra nadzór

immunologiczny



Paul Ehrlich ”teoria nienormalnych

zarodków” hamowanych przez układ

odpornościowy



toksyna Coleya- spontaniczne regresje

nowotworów po leczeniu szczepionkami

bakteryjnymi



teoria nadzoru immunologicznego Burnetta

i Thomasa



nadzór immunologiczny jest bardziej

skuteczny wobec wirusów niż komórek

nowotworowych

Charakterystyczne zmiany

w komórkach

nowotworowych złośliwych



anaplazja



tumorogeneza=zdolność do ciągłej

reprodukcji



utrata kontaktowego zahamowania

wzrostu



wzrost indeksu mitotycznego



zmiany składu antygenowego komórek

Odpowiedź immunologiczna

na komórki nowotworowe



zjawisko wczesne



niszczy komórki nowotworowe przed

manifestacją kliniczną



opóźnia rozwój guzów



powoduje nacieki limfoidalne



regresję ustalonych guzów

Odpowiedź immunologiczna

na komórki nowotworowe



regresja samoistna



długoterminowa latencja= uśpienie



infiltrujące komórki jednojądrzaste w

guzach (proces zapalny towarzyszący

guzowi lepsze rokowanie)



wczesna i późna nadwrażliwość na

ekstrakty z autologicznych komórek

nowotworowych w testach skórnych

Odpowiedź immunologiczna

na komórki nowotworowe



modelowy przykład: neuroblastoma

(nowotwór zarodkowy)



limfocyty są cytotoksyczne dla komórek

neuroblastomy, nie wykazują

cytotoksyczności przeciwko prawidłowym

komórkom



p/ciała cytotoksyczne dla komórek

nowotworu

Antygeny nowotworowe



Wykrywane przez uczulone komórki lun

monoklonalne p/ciała



Antygeny T = wspólne dla wielu

nowotworów mimo różnego ich

pochodzenia tkankowego; są

indukowane przez wirusy



Antygeny swoiste dla danego typu

nowotworu tzw. antygeny

transplantacyjne; są związane ze zmianami

genów nowotworowych lub ich ekspresji

ANTYGENY TOWARZYSZĄCE

NOWOTWOROM

TAA ( tumor -associated

antigen)



ilość TAA rośnie w miarę rozrostu

nowotworu, maleje w remisji, przy leczeniu



występują neoantygeny-w jądrze komórek,

cytoplazmie, błonie komórkowej; mogą być

wydzielane przez komórkę



unikatowe dla danego nowotworu,

najczęściej te wywołane kancerogenami



nazywane także TSA - (tumor specific

antigens) - antygeny nowotworowo swoiste

Nowotworowo swoiste

antygeny transplantacyjne

(TSTA) tumor

-specific transplantation

antigens



podgrupa TAA



występują na błonie komórki

nowotworowej



badania nad szczepieniami



odpowiedź immunologiczna ogranicza

wzrost nowotworu i eliminuje komórki

zmienione, przeciwciała cytotoksyczne



swoiste immunologicznie

Antygeny nowotworowe

•

1.antygeny

onkofetalne

•

CEA

•

AFP

•

2. antygeny

„normalnych”

komórek, które

powinny

występować rzadko

np. białaczki CALLA-

jako klony jednej

komórki wykazują

ekspresję CD10

•

„normalne”

antygeny zmienione

przez glikozylację-

antygen

Thomsena-

Friedenreicha =

nowy epitop

disacharydowy na

komórkach;

niewykrywalny na

zdrowych

komórkach

Antygeny związane z

nowotworami ludzkimi



wirusowe

antygeny: WZW B -

pierwotny

rak wątroby



HPV 16,18 -

rak szyjki macicy



EBV -

chłoniak Burkitta,

rak nosogardzieli



HTLV-1-

białaczka komórek

T u dorosłych



nowotworowo-

płodowe – obecne w

czasie prawidłowego

rozwoju płodowego,

zanikają u dorosłych:



antygen

karcynoembrionalny

(CEA)



alfa fetoproteina

(AFP)

Antygeny związane z

nowotworami ludzkimi



białka szpiczakowe - szpiczak mnogi



swoisty antygen prostaty (PSA), kwaśna

fosfataza prostaty - rak prostaty



białko wiążące wapń - czerniak



glikoproteina CA125 – rak jajnika



glikoproteina CA19-9 - rak trzustki



glikoproteina 15-3 – rak piersi, płuc



CALLA (common acute lymphoblastic leukemia

antigens) -powszechny antygen ostrej białaczki

limfoblastycznej, na wczesnych

prekursorach komórek B

Antygen karcynoembrionalny

(CEA)



obecny w jelitach, wątrobie, trzustce

płodu w II trymestrze, zanika u

zdrowych dorosłych



związany z kilkoma typami nowotworu-

rak okrężnicy, trzustki, płuc,

piersi, prostaty



podwyższony u nałogowych palaczy, w

przebiegu marskości wątroby,

przewlekła choroba płuc

Alfa fetoproteina (AFP)



alfa globulina syntezowana w wątrobie

płodu



ma działanie immunosupresyjne



zmniejsza aktywnośc komórek T

pomocniczych



wzrost aktywności komórek T

supresorowych



wątrobiaki, rak prostaty, rak żołądka,

potworniak, embrionalny rak jądra,



jako indeks prognostyczny po operacji,

chemioterapii, marker nawrotu

Osoby z upośledzona odpornością

komórkową



AIDS-miesak

Kaposiego, rak

skóry, rak szyki

macicy, rak wątroby



wrodzone niedobory

odporności –

chłoniaki złośliwe

nieziarnicze, ostre

białaczki

mielocytarne,

raki żołądka



po przeszczepach

nowotwory

występują 3 x

częściej min: raki

skóry, rak

odbytu, rak

narządów rodnych



malaria- chłoniak

Burkitta



autoimmunizacje-

chłoniaki

Odpowiedź immunologiczna

na antygeny

nowotworowe



komórki guza wydzielają rozpuszczalne

antygeny neutralizujące mechanizmy

obronne



zaburzony nadzór immunologiczny



odrzucanie nowotworu



wrodzone mechanizmy - komórki NK,

makrofagi



perforyna , proteazy serynowe – niszczą

błony komórkowe



TNF beta-tworzenie wolnych rodników

Odpowiedź immunologiczna

na antygeny

nowotworowe



nabyta odporność - komórki

cytotoksyczne zależne od p/ciał (ADCC),



p/ciała aktywujące dopełniacz, p/ciała

opsonizujące, dopełniacz



komórki T cytotoksyczne



interferon gamma



czynnik martwicy nowotworu alfa i beta

Mechanizmy uwalniania się

nowotworu spod kontroli

immunologicznej



rozpuszczalny antygen nowotworowy



kompleksy p/ciało – antygen blokują:

swoiste komórki T supresorowe,

prostaglandyny, dopełniacz



utrata cząsteczek MHC I, cząsteczek

adhezyjnych



zmienność antygenowa, modulacja

antygenów powierzchniowych

Czynniki ułatwiające rozrost

nowotworu



heterogenność nowotworu= zmiany

antygenowe, fenotypowe, złośliwość



modulacja antygenowa nowotworu=

ochrona komórek nowotworu o mozaice

antygenowej na powierzchni błony

komórkowej



szybki wzrost, podziały komórek



produkcja czynników

immunosupresyjnych- AFP,

prostaglandyna-2

IMMUNOTERAPIA



leczenie operacyjne, chemio,

radioterapia



zwiększenie antygenowości komórek

nowotworu



adiuwanty odpowiedzi immunologicznej



p/ciała monoklonalne związane z

izotoprami, toksynami



limfocyty infiltrujące nowotwór (TIL)

IMMUNOTERAPIA cd



TIL – limfocyty hodowane z komórkami

nowotworowymi i inteleukiną-2



składniki aktywujące makrofagi: BCG,

interferon gamma, dwupeptyd

muramylowy



faza doświadczalna:p/ciał anty- TSTA,

anty CD3+

Modyfikatory odpowiedzi

biologicznej (BRM)

Cel: pobudzenie odpowiedzi

immunologicznej wobec guza

1.

produkty bakteryjne – jako adiuwanty

wobec makrofagów i komórek NK

2.

cząsteczki syntetyczne- polimery,

nukleotydy- indukują produkcję i

uwalnianie INF

3.

cytokiny działają bezpośrednio na

komórki NK i makrofagi

4.

hormony- tymopoetyna, lymozyna-

modulują funkcje komórek T

IMMUNOTERAPIA

NOWOTWORÓW

•

CZYNNA

1. NIESWOISTA-

BCG,

Corynebacterium

parvum, lewamizol

2. SWOISTA-

szczepionki z

komórek

nowotworowych,

rekombinowanych

antygenów lub

idiotypów

•

BIERNA

•

1. NIESWOISTA-

komórki LAK, cytokiny

•

2. SWOISTA- p/ciała

same lub związane z

lekami,

fotouczulaczami,

toksynami,

radioizotopami, p/ciał

dwuswoiste, komórki T

•

3. KOMBINOWANA-

komórki LAK, p/ciała

dwuswoiste

CYTOKINY W TERAPII

NOWOTWORÓW



INF alfa, beta- białaczka włochato-

komórkowa, wydłuża remisje, wzrost

ekspresji MHC I, możliwy efekt

cytotoksyczny na guz



INF gamma- rak jajnika, remisja,

aktywacja makrofagów, komórek T,

cytostaza, wzrost ekpresji MHC I i II

CYTOKINY W TERAPII

NOWOTWORÓW



TNF alfa- redukcja masy guza

aktywacja makrofagów, limfocytów

zwiększona adhezja komórek

nowotworowych



IL2- czerniak, rak nerki- remisja

aktywacja i proliferacja komórek T i NK

Dziękuję za uwagę