Farmakoterapia padaczki i choroby Parkinsona
! Padaczka (epilepsja)
jest chorobą charakteryzującą się napadami padaczkowymi wywołującymi zaburzenia czynności ośrodkowego układu nerwowego
zaburzenia te związane są z nadmierną pobudliwością neuronów okolicy ruchowej kory mózgowej i pnia mózgu
napady padaczkowe klasyfikuje się na podstawie obrazu klinicznego i EKG i w zależności od rodzaju napadów padaczkowych stosuje się odpowiednie leki - napad trwający dłużej niż 30minut nazywany jest stanem padaczkowym
klasyfikacja napadów padaczkowych:
napady pierwotne uogólnione
napady duże typu grand mal (duży napad, drgawki, utrata świadomości)
napady małe typu petit mal (utrata świadomości na krótki czas)
napady częściowe
napady z objawami prostymi
napady z objawami złożonymi
napady wtórne uogólnione
napady niesklasyfikowane
! Zasady leczenia padaczki:
leczenie farmakologiczne należy rozpocząć po dokładnym rozpoznaniu i klasyfikacji padaczki
należy rozpocząć leczenie od monoterapii oraz od leku I rzutu
dawki leku należy stopniowo zwiększać, aż do uzyskania efektu leczniczego bez objawów toksycznych
efekt leczniczy uzyskuje się z reguły po zastosowaniu dawek maksymalnych
w razie wskazań do zmian leku należy dawkę dotychczasowego leku stopniowo zmniejszać
leczenie należy stosować jeszcze 2-5 lat od ostatniego napadu, nawet jeżeli nie stwierdza się już zmian w EEG
wskazaniem do leczenia skojarzonego jest brak efektów leczniczych w monoterapii
należy unikać kojarzenia dwóch leków o podobnym działaniu nasenno-uspokajającym
nie należy kojarzyć fenytoiny z piramidonem
w trakcie leczenia nie należy prowadzić auta
! Podział leków p/padaczkowych:
pochodne kwasu walproinowego
pochodne iminostilbenu
pochodne kwasu barbiturowego
pochodne difenylohydantoiny
pochodne kwasu bursztynowego
pochodne mocznika
kortykosteroidy
blokery kanału wapniowego
! Mechanizm działania leków p/padaczkowych:
blokowanie kanałów sodowych (karbamazepina, fenytoina)
nasilenie aktywność GABA (barbiturany i oksbarbiturany, benzodiazepiny, wigabatryna, gabapentyna i tiagabin, tiopiramat)
hamowanie działania i uwalniania pobudzających aminokwasów (glutaminowego i asparaginowego) - fenytoina, lamotrygina
hamowanie kanałów wapniowych typu T - etosuksymid, flunaryzyna i nimodipina
! Pochodne kwasu walproinowego - kwas walproinowy (Convulex, Depakine, Depakine Chrono, Dipromal, Orfiril, Vupral)
właściwości i działanie:
mechanizm działania polega na nasileniu aktywacji GABA; hamuje aminotransferazę GABA i dehydrogenazę semialdechydową
zwiększa stężenie GABA w OUN i zmniejsza jego zużycie przez komórki glejowe
stabilizuje błony komórkowe
wskazania: stosowana w leczeniu wszystkich rodzajów padaczki i przerywanie stanu padaczkowego (zwłaszcza w napadach częściowych, w napadach nieświadomości- petit mal i napadach mioklonicznych
leczenie i zapobieganie stanom depresyjnym w chorobie afektywnej
działania niepożądane: lek toksyczny zaburzenia gastryczne działanie neurotoksyczne (drżenie rąk, niezborność)
działanie mielotoksyczne (małopłytkowość, zaburzenia krzepnięcia krwi) działanie hepatotoksyczne
przeciwwskazania: nadwrażliwość porfiria (zaburzenia działania enzymów w szlaku syntezy hemu) ciąża
! Pochodne iminostilbenu - karbamazepina, oksakarbazepina (Trileptral, Apydan)
właściwości i działanie:
stabilizuje błony komórkowe przez blokowanie kanałów sodowych zależnych od potencjału
podobna budowa do trójpierścieniowych leków p/depresyjnych
działają p/drgawkowo i psychotropowo
zmniejsza objawy lękowe i depresyjne, agresję
hamując przewodnictwo czuciowe łagodzi nerwobóle
wskazania: padaczka: zapobiega napadom częściowym i uogólnionym napadom kliniczno-tonicznym (także u dzieci)
idiopatyczna neuralgia nerwu trójdzielnego psychoza maniakalno-depresyjna
działania niepożądane: odczyny alergiczne zaburzenia neurologiczne (zawroty głowy, ataksja, drawki)
działanie mielotoksyczne
interakcje: nie powinno się kojarzyć z fenytoiną i prymidonem (przyśpiesza metabolizm) może skracać czas działania kwasu walproinowego
przeciwwskazania: choroby serca uszkodzenie wątroby zaburzenia hematologiczne ciąża i okres karmienia
nadwrażliwość
! Pochodne kwasu barbiturowego - fenobarbital (Luminalum)
właściwości i działanie:
mechanizm działania - zwiększenie hamowania post lub presynaptycznego głównie kompleksu receptora GABA-A (kanał chlorkowy) następuje nasilenie przewodnictwa chlorkowego (przedłużenie otwarcia kanału chlorkowego) co prowadzi do hiperpolaryzacji błony komórkowej i zmniejszenia aktywności neuronu,
działanie p/padaczkowe wykazują pochodne kwasu barbiturowego zawierające rodnik fenylowy przy C5
pobudza estryfikację bilirubiny w hepatocytach
zwiększenie aktywności enzymów mikrosomalnych wątroby (aktywności niektórych leków)
hamuje wydzielania ACTH i hormonu tyreotropowego
zwiększa wydzielanie hormonu antydiuretycznego
spadek czynności ośrodka oddechowego
nieznacznie zwalnia czynność serca i obniża ciśnienie krwi
wskazania: padaczka przerwanie stanu padaczkowego (dożylnie) tężec bezsenność
z wyboru w hiperbilirubinemii Gilberta
przeciwwskazania: nadwrażliwość na lek choroba Parkinsona miastenia gravis niewydolność oddechowa, serca, wątroby, nerek zatrucie lekami wpływającymi depresyjnie na OUN
działania niepożądane: upośledzenie oddychania nadmierne uspokojenie, depresja, sedacja reakcje uczuleniowe
zespół Stevensa-Johnsona zapalenie wątroby, żółtaczka przy dłuższym stosowaniu niedobór kwasu foliowego
przedawkowanie: zapaść depresja ośrodka oddechowego spadek ciśnienia tętniczego krwi niewydolność krążenia
hipotermia lub gorączka zanik perystaltyki
wywołują zależność fizyczną i psychiczną typu babrbituranów i neuroadaptację
u osób uzależnionych odstawienie wywołuje objawy abstynenckie
interakcje: nasila aktywność enzymów mikrosomalnych wątroby przez co skraca okres półtrwania jednocześnie podawanych leków nasila działanie leków wpływających depresyjnie na OUN
! Benzodiazepiny - klonazepam (Clonazepamum, Rivotril), diazepam (Relanium, Rec Tubes relsem)
właściwości i działanie: mechanizm działania polega na pobudzenia receptora benzodiazepinowego BZD związanego z receptorem GABA-ergicznym, zwiększenie napływu jonów Cl- do wnętrza neuronu przez kanał chlorkowy i nasileniu reakcji z udziałem kwasu GABA
wskazania: padaczka: napady nieświadomości „petit-mall”, napady miokloniczne padaczka u dzieci i niemowląt
bezsenność neuralgie
przeciwwskazania: miastenia gravis ostre zatrucie środkami depresyjnie na OUN niewydolność oddechowa, wątroby
działania niepożądane: senność nudności i wymioty bóle i zawroty głowy zmniejszają napięcie mięśniowe
reakcje paradoksalne: podniecenie, drażliwość, agresja
interakcje: potęgują działanie leków zwiotczających mięśnie gładkie
! Pochodne hydantoiny - fenytoina (phenytoinum, fenytoina + fenobarbital, phenytandin):
właściwości i działanie:
mechanizm jej działania polega na blokowaniu kanałów sodowych co w konsekwencji prowadzi do hamowania potencjału czynnościowego komórki i braku depolaryzacji; stabilizuje błonę komórkową neuronów i podwyższa próg drgawkowy
hamuje przenikanie janów wapnia przez błony komórkowe w czasie depolaryzacji
hamują korę ruchową i ośrodki podkorowe odpowiedzialne za toniczną fazę tych drgawek
działają inotropowo ujemnie na serce
hamuje własny metabolizm - stan stacjonarny w osoczu uzyskuje się po 7-10 dniach podawania
nie działają nasennie
wymaga leczenia monitorowanego ze względu na niski współczynnik terapeutyczny
wskazania: padaczka za wyjątkiem napadów mioklonicznych zaburzenia rytmu serca głównie związane z przedawkowaniem glikozydów naparstnicy
przeciwwskazania: nadwrażliwość na lek ciężka niewydolność wątroby blok przedsionkowo-komorowy
ciąża, laktacja leukopenia cukrzyca
działania niepożądane: bóle i zawroty głowy, pogorszenie pamięci bezsenność i ataksja oczopląs przerost dziąseł
zaburzenia czynności wątroby nudności i wymioty reakcje uczuleniowe hirsutyzm zaburzenia metabolizmu kości (osteomalacja) zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego: limfadenopatia, trombocytopenia, leukopenia, agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość megaloblastyczna działanie teratogenne
interakcje:
zwiększające stężenie Fenytoiny w surowicy: leki p/gruźlicze, doustne leki p/cukrzycowe, hormony tarczycy, barbiturany, sulfonamidy, Furosemid, Propranolol, Nifedypina
zmniejszające stężenie Fenytoiny w surowicy: Alkohol, Karbamazepina, kwas foliowy
! Pochodne kwasu bursztynowego - etosuksymid (Petinimid, Ronton, Zarontin)
właściwości i działanie:
mechanizm działania polega na hamowaniu kanałów wapniowych typu T zależnych od napięcia (szczególnie w neuronach wzgórkowo-korowych)
imidy kwasu bursztynowego są skuteczne jedynie w różnych postaciach padaczki uogólnionej typu petit mal,natomiast nasilają objawy w napadach grand mal
działania niepożądane: zawroty głowy nudności wymioty dolegliwości w górnej części brzucha i skórne reakcje alergiczne
! Pochodne mocznika - prymidon (Mizodin)
właściwości i działanie:
prymidon jest to dezoksybarbituran stanowiący prolek ulegający w wątrobie przemianie metabolicznej do fenobarbitonu i fenyloetylomalonamidu;jego działanie jest takie same jak działanie fenobarbitalu
działają silnie depresyjnie na o.u.n., wywierając między innymi skuteczne działanie przeciwpadaczkowe
działają uspakajająco i nasennie
wskazania: napady częściowe i duże typu grand mal
działania niepożądane: działanie toksyczne fotofobia i widzenie przedmiotów z białą obwódką senność ataksja
uszkodzenie szpiku i nerek
przeciwwskazania: choroby nerek i wątroby arytmie małe napady padaczkowe
! Kortykosteroidy - deksametazon (Dexacen), prednizon (Encorton)
właściwości i działanie:
hamując aktywność fosfolipazy A2 poprzez lipokortynę, nie dopuszczają do uwalniania kwasu arachidonowego a w konsekwencji do syntezy mediatorów zapalenie (leukotrienów i prostaglandyn)
wykazują silne działanie przeciwzapalne, przeciwalergiczne, immunosupresyjne
hamują przepuszczalność naczyń kapilarnych, zmniejszają obrzęk
wskazania: napady padaczki u dzieci napady padaczkowe o charakterze skłonów u niemowląt napady miokloniczno-astatyczne napady towarzyszące np. guzom mózgu, chorobom metabolicznym i chorobom zwyrodnieniowym
w stanach padaczkowych z ryzykiem pojawienia się obrzęku mózgu
! Blokery kanałów wapniowych - flunaryzyna (Flunarizinum), nimodypina
właściwości i działanie: wpływają na procesy metaboliczne neuronów poprawiają ukrwienie mózgu poprzez rozszerzenie naczyń mózgowych działają przeciwdrgawkowo
wskazania: napady toniczno-kloniczne bóle głowy towarzyszące padaczce
Inne leki stosowane w farmakoterapii padaczki:
! Acetazolamid (Acetazolamidum), sultiam (Ospolot)
właściwości i działanie: inhibitory anhydrazy węglanowej
podnoszą próg pobudliwości drgawkowej przez zakwaszenie tkanki mózgowej
wskazania: zapobieganie napadom padaczki (Acetazolamid ) leczenie napadów częściowych (Sultiam)
! Lomotrygina (Lamictal)
właściwości i działanie: blokują zależne od potencjału kanały sodowe
hamują uwalnianie kwasu glutaminowego
wskazania: padaczka: napady częściowe zapobieganie stanom maniakalnym
działania niepożądane: podwójne widzenie nudności, wymioty reakcje skórne
! Topiramat (Topamax)
właściwości i działanie: blokuje zależne od potencjału kanały sodowe, nasila postsynaptyczne prądy związane z receptorem GABA, antagonista receptora dla kwasu glutaminowego, słaby antagonista anhydrazy węglanowej
wskazania: napady częściowe lub wtórnie uogólnione zespół Lennoxa-Gastuata (postać padaczki o początku w dzieciństwie, trudna w leczeniu; występuje w okolicach 13-15 roku życia , zanim wystąpi atak duży najpierw występuje zgięcie nóg w kolanach i upadek całego ciała do przodu
! Gabapentyna (Neurontin)
właściwości i działanie: posiadają budowę zbliżoną do GABA jest agonistą receptora GABA-ergicznego
nasila uwalnianie GABA
wskazania: padaczka: napady częściowe
działania niepożądane: senność zawroty głowy drżenia wymioty, nudności zaburzenia zachowania
! Wigabatryna (Sabril)
właściwości i działanie: gamma-winylowa pochodna GABA blokuje nieodwracalnie GABA-transferazę
powoduje zwiększenie stężenia GABA
wskazania: padaczka: napady częściowe oporne na inne leczenie dyskinezy spastyczność mięśni szkieletowych
działania niepożądane: pobudzenie u dzieci, senność u dorosłych
! Tiagabina (Gabitril)
właściwości i działanie: silny, wybiórczy inhibitor wychwytu zwrotnego GABA ze szczeliny synaptycznej
wskazania: napady częściowe lub wtórne uogólnione(leczenie uzupełniające)
Leczenie poszczególnych typów padaczki:
Typ napadu
|
Leki I rzutu |
Leki II rzutu |
Grand Male (kloniczno-toniczne) |
Karbamazepina, Fenytoina Kwas walproinowy |
Wigabatryna, Fenobarbital Gabapentyna |
Petit mal |
Kwas walproinowy Etosuksymid |
Lamotrygina, Klonazepam Gabapentyna |
Napady częściowe |
Karbamazepina |
Kwas walproinowy, Wigabatryna, Prymidon, Lamotrygina Fenytoina |
Napady miokloniczne |
Kwas walproinowy |
Klonazepam. Prymidon, Lamotrygina |
Napady atoniczne |
Kwas walproinowy |
Klonazepam, Prymidon Fenobarbital |
Napady zgięciowe |
Wigabatryna |
Fenobarbital, Klonazepam, kwas walproinowy, Klobazam |
Napady miokloniczno-astetyczne |
Kwas walproinowy |
Lamotrygina, Klobazam |
Farmakoterapia choroby Parkinsona
! Choroba Parkinsona - etiologia, objawy i podział parkinsonizmu:
należy schorzeń degeneracyjne ośrodkowego układu nerwowego o nieznanej etiologii.
głównym procesem patologicznym obserwowanym w jej przebiegu jest postępujące uszkodzenie neuronów dopaminergicznych
i spadek stężenia dopaminy w prążkowiu
układ dopaminergiczny połączony jest z innymi układami neuroprzekaźników synapsami zawierającymi Ach, te z kolei wpływają na neurony zawierające GABA lub kwas glutaminowy
niedobór dopaminy pociąga za sobą zaburzenia czynności innych układów neuroprzekaźników szczególnie układu cholinergicznego, który w tych warunkach zyskuje czynnościową przewagę
objawy choroby Parkinsona:
rigititas - sztywność mięśni szkieletowych
tremor - drżenie spoczynkowe kończyn
akinesis - utrudnienie i spowolnienie ruchów mięśni szkieletowych
maskowatość - upośledzenie mimiki twarzy
objawy nadczynności układu autonomicznego (pocenie się, ślinotok, łojotok)
podział Parkinsonizmu:
pierwotny- nieznana etiologia, podłoże genetyczne
wtórny- spowodowany zmianami organicznymi lub funkcjonalnymi w układzie pozapiramidowym, pozapalnymi, miażdżycowymi, toksycznymi (zatrucie manganem)
polekowy (neuroleptyki: poch. Fenotiazyny, butyrofenonu, rezerpiny)
Podstawą farmakoterapii choroby Parkinsona jest przywrócenie równowagi między układem dopaminergicznym, a cholinergicznym w strukturach podkomorowych poprzez ich pobudzenie i hamowanie
! Leczenie objawowe parkinsonizmu:
1. Zwiększenie stężenia dopaminy (DA)(leki dopaminergiczne):
a) podawanie prekursora DA-lewodopy
b) wzmożenie uwalniania DA z ziarnistości współczulnych neuronów-amantadyna
c) podawanie agonisty DA -bromkryptyna i inne pochodne alkaloidów sporyszu(ropinirol)
d) hamowanie biodegradacji DA-inhibitory MAO-selegilina, inhibitory COMT-tolkapon, entakapon
2. Blokowanie receptorów cholinergicznych w układzie pozapiramidowym(leki cholinolityczne)
3. Leczenie wspomagające: przewiwpsychotyczne i przeciwdepresyjne
! Lewodopa - L-DOPA (Lewodopa + Karbidopa: Nakom, Pardopa, Poldomet, Sinemet, Duellin; Lewodopa + benserazyd: Madopar)
właściwości i działanie:
prekursor dopaminy
przenika przez barierę krew-mózg (dopamina nie przenika) i w mózgu ulega dekarboksylacji pod wpływem dekarboksylazy aminokwasów L-aromatycznych do dopaminy
ze względu na występowanie dekarboksylacji „na obwodzie” skuteczność osiąga po zastosowaniu dużych dawek (ryzyko wystąpienia działań niepożądanych) dlatego podaje się ją z inhibitorami dekarboksylazy aminokwasów L-aromatycznych (Karbidopa, Benserazyd)
zmniejszają sztywność mięśniową
w niewielkim stopniu łagodzi drżenie mięśniowe
wskazania: choroba Parkinsona parkinsonizm po zapaleniu mózgu
przeciwwskazania: parkinsonizm polekowy (neuroleptyki) niewyrównana niewydolność krążenia tachykardia
niewydolność nerek i wątroby zaburzenia endokrynologiczne
działania niepożądane: objawy obwodowe brak łaknienia nudności i wymioty spadek ciśnienia tętniczego
zaburzenia rytmu objawy ośrodkowe ruchy mimowolne, pląsawice zaburzenia psychiczne: pobudzenie, lęk, depresja
interakcje:
pirydoksyna zmniejsza działanie lewodopy, zwiększając odwodową dekarboksylację (nie występuje po podaniu inhibitora dekarboksylazy)
nasila działanie leków sympatykomimetycznych i p/nadciśnieniowych
! Leki zwiększające stężenie dopaminy w OUN - agoniści dopaminy - bromokryptyna
właściwości i działanie: pobudzenie receptora dopaminergicznego w OUN spadek wydzielania prolaktyny
wskazania: hiperpolaktynemia choroba lub zespół Parkinsona
przeciwwskazania: nadciśnienie tętnicze choroba wieńcowa choroba wrzodowa zaburzenia psychiczne
! Leki zwiększające stężenie dopaminy w OUN - amantadyna (Viregyt K, Amantix)
właściwości i działanie:
pobudzają (agonista) ośrodkowe receptory dopaminowe i uwalniania dopaminy ze struktur magazynowych
działa p/wirusowo (wirusy grypy typu A)
zmniejszenie sztywności mięśniowej
w niewielkim stopniu łagodzi drżenie mięśni
wskazania:
zespół parkinsonowski profilaktyka i leczenie we wczesnym stadium zakażenia wirusem grypy typu A
neuralgia po zakażeniu wirusem herpes zoster (półpasiec)
przeciwwskazania: nadwrażliwość na amantadynę ciąża, laktacja niewydolność nerek zaburzenia czynności wątroby niewydolność krążenia padaczka psychozy
działania niepożądane: pobudzenie psychomotoryczne bezsenność omamy obrzęki bóle i zawroty głowy
depresja, lęk, psychozy
interakcje: potęgują działanie leków p/cholinergicznych potęguje działanie L-dopy zmniejsza tolerancje alkoholu
potęgują działanie leków sympatykomimetycznych
! Inhibitory MAO - seleginina (Jumex, Niar, Sega, Selenor, Selgin, Selgres)
właściwości i działanie:
nieodwracalny inhibitor MAO-B
nie wpływa na aktywację MAO w jelitach (nie hamuje układu tyraminy występującej w pokarmach)
działa p/drgawkowo, p/padaczkowo
łagodzi akinezy
podawana z L-dopą w celu zmniejszenia jej dawkowania
wskazania: choroba Parkinsona akinezy występujące po wygaśnięciu działania LEWODOPY
przeciwwskazania: zespoły pozapiramidowe ciąża, laktacja choroba wrzodowa zaburzenia rytmu serca
psychoza nadczynność tarczycy
działania niepożądane: pobudzenie niepokój lęk depresja dyskinezja spadek ciśnienia tętniczego
nudności
interakcje:
z lekami p/depresyjnymi (fluoksetyna)pobudzenie, ataksje, nadciśnienie tętnicze
rezerpina, Petydyna
z pochodnymi fenotiazyny i butyrofenonu nasilają chorobę Parkinsona
! Inhibitory COMT - entakapon, tolkapon, nitekapaon (Tasmar)
mechanizm działania: wybiórcze inhibitory COMT
wskazania: choroba Parkinsona (stosowane łącznie z lewodopą i karbidopa)
działania niepożądane: zaburzenia gastryczne bezsenność uszkodzenie wątroby
! Leki parasympatykolityczne - III-rzędowe aminy: truheksyfenidyl (Parkopan), biperiden (Akineton)
właściwości i działanie:
leki antymuskarynowe; antagoniści ośrodkowych i obwodowych rec. M
działanie p/skurczowe na mięśnie gładkie
zmniejszają sztywność mięśniową
łagodzi drżenie mięśni
wskazania: choroba i zespół Parkinsona (parkinsonizm o różnej etiologii i polekowy)
zespoły depresyjne i ślinotok towarzyszący chorobie Parkinsona kurcz szyjny dyskinezy
przeciwwskazania: nadwrażliwość na lek jaskra owrzodzenie rogówki przerost gruczołu krokowego tachykardia ciąża, laktacja niewydolność krążenia, wątroby, nerek
działania niepożądane: pobudzenie wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego zawroty głowy nudności
interakcje:
amantydyna, chinidyna, neuroleptyki i leki trójpierścieniowe p/depresyjne nasilają antycholinergiczne działanie