Emulsje, Zawiesiny, Tenzydy

Wyróżniamy dyspersje typu :

• Ciało stałe w cieczy ( zawiesina)

• Ciecz w cieczy (emulsja)

• Gaz w cieczy (piana)

• Ciało stałe lub ciecz w gazie (aerozol)

• Ciało stałe w ciele stałym (tzw. Stałe rozproszenia fizyczne)

Zawiesiny ( Suspensio, Suspensiones, Suspensionis, Susp.)

Stanowią układ dwufazowy:

• Stałej substancji leczniczej - jako fazy rozproszonej, która jest trudno rozpuszczalna lub praktycznie nierozpuszczalna w fazie rozpraszającej. W zależności od przeznaczenia udział fazy rozproszonej może wynosić od 0.5 % do nawet 40% całego układu.

• Cieczy - jako fazy rozpraszającej, którą może być woda, roztwór wodny, glicerol, etanol, ich mieszaniny z wodą lub olej.

Lek w postaci Zawiesiny przygotowuje się ponieważ :

• Nie zawsze jest możliwe znalezienie odpowiedniego rozpuszczalnika lub solubilizatora, aby uzyskać postać roztworu

• Postać płynna jest lepiej tolerowana przez chorego niż postać proszku ze względu na łatwiejsze połykanie i dozowanie, co przede wszystkim ma znaczenie w leczeniu dzieci i ludzi w podeszłym wieku

• Niektóre substancje lecznicze są nietrwałe w roztworze, ale trwałe w postaci zawiesiny

• Nieprzyjemny smak wielu substancji leczniczych jest prawie zniwelowany gdy podawane są w postaci zawiesin, zwłaszcza gdy faza rozpraszająca zawiera środki poprawiające smak (np. sacharozę)

• Uzyskuje się przedłużone działanie leku w wyniku powolnego rozpuszczania substancji leczniczej organizmie.

Czynniki wpływające na trwałość zawiesin :

• Odpowiednie rozdrobnienie fazy rozproszonej

• Zastosowanie substancji pomocniczych:

- zwiększających lepkość

- nadających cząsteczkom rozproszonym ładunek elektryczny

- zwilżających

FP V wymaga, aby w razie wystąpienia sedymentacji cząstek zawiesinę wstrząsać 15 s, a uzyskane w ten sposób jednolite rozproszenie powinno utrzymywać się co najmniej 2 min. Jest to czas wystarczający do pobrania leku przez chorego.

Według FP VI wielkość cząstek w zawiesinach do użytku wewnętrznego i pozajelitowego nie powinna przekraczać 30 µm, do użytku zewnętrznego - 90 µm, a w kroplach do oczu cząstki substancji powinny być mniejsze niż 25 µm.

Im większa jest lepkość fazy rozpraszającej tym mniejsza jest szybkość opadania cząstek fazy stałej. W preparatyce farmaceutycznej, w celu zwiększenia lepkości wodnej fazy rozpraszającej, dodaje się do tej fazy substancji hydrofilowych wielkocząsteczkowych, których roztwory koloidalne charakteryzują się dużą lepkością. Wykorzystuje się w tym celu gumę arabską, tragakantę, alginiany, rozpuszczalne w wodzie pochodne celulozy i polimery syntetyczne. Stosuje się również koloidy liofobowe : bentonit, krzemionkę. Lepkość zawiesin olejowych zazwyczaj zwiększa się, rozpuszczając w fazie olejowej monostearynian glinu.

Środki dyspergujące i zwiększające lepkość fazy rozpraszającej w zawiesinach wodnych

Substancja pomocnicza	Stosowane stężenia	Sposób rozpuszczania w wodzie
Polisacharydy naturalne: Guma akacjowa (arabska) ( Gummi arabicum, Gummi Acaciae) Agar Skrobia (Triticum amylum) Tragakanta (Tragacantha)	33,3% 0,2% 2,5% 10%	Po napęcznieniu w wodzie rozpuszczać na gorąco. Kleiku z gumy arabskiej nie można dodawać do fosforanów, soli glinu i ołowiu, kwasów mineralnych oraz do preparatów zawierających powyżej 10% alkoholu. Nie stosowana do zwiesin do użytku zewnętrznego - wyjątek Lotio cosmetics Kumerfeldi We wrzącej wodzie W temperaturze pokojowej, z intensywnym mieszaniem W temperaturze pokojowej, po zwilżeniu etanolem, z intensywnym wytrząsaniem lub po zwilżeniu glicerolem - w ciepłej wodzie
Pochodne celulozy : Hydroksyetyloceluloza ( HEC) Metyloceluloza (MC) Żelatyna ( Gelatina)	0,5 - 5 % 2% 4%	W temperaturze pokojowej z intensywnym mieszaniem W 1/3 porcji wrzącej wody, uzupełniać zimną wodą i pozostawić w zimnym miejscu lub dodawać stopniowo do wody przy energicznym mieszaniu Po napęcznieniu, na ciepło. Jest niezgodna z garbnikami i metalami ciężkimi
Polimery syntetyczne: Karbomer (kwas poliakrylowy) Alkohol poliwinylowy (PVA) Poliwinylopirolidon (PVP)	0,1 - 0,4% 0,25 - 3% <5%	W temperaturze pokojowej, intensywnym mieszaniem, konieczność alkalizacji Początkowo w temperaturze pokojowej, następnie na gorąco, z intensywnym mieszaniem W temperaturze pokojowej
Substancje nieorganiczne: Krzemian glionowo - magnezowy Bentonit Koloidalna krzemionka ( Aerosil)	0,5 - 2,5% 0,5 - 5% 2 - 10%	W temperaturze pokojowej W temperaturze pokojowej po zwilżeniu glicerolem W temperaturze pokojowej

Ze względu na małą trwałość roztworów substancji wielkocząsteczkowych można je konserwować dodatkiem kwasu lub benzoesanu sodu (0,2%).

Zawiesiny pochodzenia naturalnego mogą być pożywką dla bakterii, pleśni i grzybów. Dlatego ważne jest konserwowanie zawiesin i w tym celu stosuje się niejonowe środki bakteriostatyczne : estry kwasu p - hydroksybenzoesowego ( Nipagina) lub alkohol benzylowy.

Zawiesiny do użytku wewnętrznego (Mixturae agitandae) mogą zawierać następujące substancje nierozpuszczalne w wodzie:

• NaCO₃ lub NaHCO₃ - zobojętniające sok żołądkowy

• Zasadowe sole bizmutu (azotan) - ściągająco

• Białczan taniny (taninum proteinicum) - ściągająco i osłaniająco

• Wodorotlenek glinu (alusal)

• Anestezyna ( Benzocaina) - substancja z wykazu B - działa miejscowo nie wchłania się przez błony - przy wrzodach żołądka

• CaCO₃

• Kamfora (Camphora) - stosowana do wewnątrz

Lek w postaci zawiesiny do użytku wewnętrznego powinien zawierać od 3 - 5% kleiku.

Zawiesiny do użytku zewnętrznego ( Suspensiones ad usum externum) zawierają substancje :

• Antyseptyczne ( kwas borny, spirytus)

• Ściągające

• Chłodzące ( Menthol)

• Znieczulające ( anestezyna)

• Ichtiol pH = 8.5, daje niezgodności z : antybiotykami, wodą wapienną, NH₄Cl, AgNO₃, Paraffinum liq., Rivanol, jodkami, kwasami i zasadami.

• Siarka strącona

• Rivanol

1. Pudry płynne (Papki) - zawiesiny do użytku zewnętrznego z dużą zawartością tlenku cynku. Oprócz czynników działających zawierają zawsze tlenek cyku, talk (aa), glicerol i wodę. Tlenek cynku działa ściągająco przy stanach zapalnych skóry, talk - zwiększa przyczepność do skóry, Glicerol ( który powinien stanowić 5 - 10% preparatu) - zwiększa lepkość preparatu
   ( stabilizuje), obniża napięcie powierzchniowe, zapobiega wyparowaniu wody z preparatu (humektant - substancja zapobiegająca wyparowaniu wody z preparatu np. glicerol, glikol propylenowy, sorbitol). Glicerol nawilza naskórek wyciągając wodę ze skóry właściwej. Pudry płynne wydaje się w słoikach. Trwałe 7 dni.

2. Kleiny ( galarety) - zawiesiny wodno - glicerynowe ( gliceryna ty żelatynowe) - cennik apteczny T. II. Wyrózniamy dwa typy klein : miękkie (molle) i twarde (dure), które zawierając wieżce żelatyny niż miękkie. Glicerol, żelatyna i woda służą do nadania postaci leku
   ( Vehiculum)

3. Lotiony- płyny lecznicze do zmywania twarzy „Lotio cosmetics Kumerfeldi”

4. Mazidła ( Linimentum, Linimenta, Linimenti, Lin.) - mogą mieć charakter roztworu, zawiesiny lub emulsji do wcierania w skórę w celu uzyskania miejscowego przekrwienia

• Olimenta - połączenie oleju ( oleje - mają ułatwić masaż - właściwości poślizgowe) z wodorotlenkami potasowców. Tworzy się mydło ( mydła mają ułatwić przenikanie leku przez skórę ( promotory wchłaniania). Zawierają kwas oleinowy (olejowy) 5 - 10%.

Linimentum calcareum - przeciwzapalne i natłuszczające,

Linimentum Ammoniatum - Camphoratum - znieczulająco - rozgrzewające

• Saponimenta - mazidła zawierające mydła metali wielowartościowych, otrzymane przez rozpuszczenie mydła w etanolu.

Linimentum saponatum - camphoratum (Opodeldok),

Linimentu capsici

• Vasolimenta - stosowane w weterynarii. Są to mazidła zawierające mydło otrzymane przez zmydlenie oleju tylko! Amoniakiem z dodatkiem wazeliny i/lub parafiny. Mogą zawierać kamforę i jod.

Np. Vasolimentum camphoratum - przeciwzapalne,

Vasolimentum iodatum - dezynfekujące

Emulsje ( Emulsio, Emulsiones, Emulsionis)

Emulsją nazywamy niejednorodny układ dyspersyjny złożony z co najmniej dwóch nie rozpuszczających się wzajemnie cieczy, z których jedna jest rozproszona w drugiej w postaci kuleczek o średnicy 0,1 - 100 µm. Warunkiem uzyskania trwałego układu emulsyjnego jest obecność emulgatora, składnika stabilizującego układ. Emulsje farmaceutyczne są zawsze emulsjami wodno - olejowymi, tzn. w ich skład wchodzi:

• Faza wodna - woda, roztwór wodny, mieszanina wody z innymi hydrofilowymi cieczami, np. etanolem lub glicerolem

• Faza olejowa - olej (roślinny lub mineralny) lub inna ciecz o charakterze lipofilowym.

W emulsjach stosowanych w lecznictwie stopień rozdrobnienia fazy wewnętrznej mieści się najczęściej w granicach 1 - 50 µm, a czasami dochodzi nawet do 100 µm. Dożylnie mogą być podawane emulsje o wielkości cząstek poniżej 1 µm, dlatego są nazywane emulsjami submikronowymi. Układem fizycznym o większym stopniu rozdrobnienia niż emulsje są tzw. mikroemulsje. Średnica cząstek fazy rozproszonej w tym przypadku wynosi do 100 nm. Mikroemulsje są przezroczyste w przeciwieństwie do emulsji tradycyjnych lub submikronowych.

Sporządzenie emulsji :

• Metoda angielska - polega na rozpuszczeniu emulgatora w fazie zewnętrznej i wprowadzaniu, przy ciągłym mieszaniu, fazy mającej ulec dyspersji. Zwykle stosuje się podgrzewanie podczas emulgowania. W ten sposób sporządza się kremy. Emulsje o/w i w/o.

• Metoda kontynentalna - emulgator miesza się dokładnie z cieczą stanowiącą fazę rozproszoną, a więc z olejem. Następnie dodaje się określoną ( wyliczoną) ilość wody, miesza się i w ten sposób otrzymuje się tzw. jądro emulsji ( koncentrat emulsji, emulsje stężoną olej : guma: woda = 2 : 1 : 1,5 , gdy oleju <20%; 4 : 1 : 2 - gdy oleju >20%; 3 : 1 : 2 - gdy terpeny.) którą następnie rozcieńcza się stopniowo pozostałą częścią fazy rozpraszającej ( wodnej) emulsje typu o/w z użyciem emulgatorów koloidalnych. Według FP VI zawartość oleju w takiej emulsji powinna wynosić 10%, jeśli nie podano inaczej w monografii szczegółowej.

Trwałość emulsji :

• Śmietanowanie - proces odwracalny O/W ( Sedymentacja - W/O) - należy krótko energicznie wstrząsnąć

• Flokulacja - Jest to zjawisko agregacji cząstek. Zjawisko odwracalne przez wstrząśnięcie. Najbardziej skutecznym sposobem zmniejszenia tendencji do flokulacji jest nadanie cząsteczkom rozproszonym ładunku przez zastosowanie emulgatorów jonowych

• Koalescencja - proces nieodwracalny. Jest to łączenie się cząstek tworzących do tej pory agregaty w jedną cząsteczkę. Prowadzi do rozdziału emulsji.

• Rozdział faz - złamanie emulsji .

Aby ograniczyć zmiany, jakim mogą ulegać zawarte w emulsji środki lecznicze i pomocnicze pod wpływem rozłożonego oleju, tlenu z powietrza i drobnoustrojów, wskazany jest dodatek do preparatu odpowiedniego środka konserwującego i przeciwutleniacza. Stosowane w emulsjach przeciwutleniacze to : estry kwasu galusowego, butylohydroksyanizon, butylohydroksytoluen oraz tokoferole. Aby zapobiec zmianom fizykochemicznym, emulsje muszą być przechowywane w miejscu chłodnym, w opakowaniach szczelnie zamkniętych oraz powinny być chronione od światła.

Emulgatory

Emulgatory można podzielić na :

1. Związki powierzchniowo czynne (Tenzydy)

2. Związki wielkocząsteczkowe, tzw. emulgatory koloidalne

3. Pyły nierozpuszczalnych ciał stałych.

Ad a) Cząsteczki tenzydów mają charakter amfifilowy i umiejscawiają się zawsze na granicy faz. Według tzw. reguły Bancrofta fazę zewnętrzną emulsji stanowi ta faza, w której lepiej rozpuszcza się emulgator. Zgodnie z regułą Bancrofta stosując emulgatory rozpuszczalne w wodzie : mydło sodowe, potasowe lub polisorbat ( Tween) można otrzymać emulsję typu o/w, natomiast przy zastosowaniu trudno rozpuszczalnych w wodzie emulgatorów : mydła wapniowego lub Tenzydy Span powstają emulsje typu w/o. Do przygotowania emulsjo o/w służą emulgatory o większej liczbie HLB 8 - 18, natomiast emulgatory o licznie HLB 4 - 6 tworzą emulsje w/o.

• Emulgatory anionowo - czynne. Mydła. Do tej grupy należą sole potasowe, sodowe i amonowe wyższych kwasów tłuszczowych ( Typ o/w pH = 10), połączenia trietanoloaminy z kwasami tłuszczowymi ( typ o/w pH = 7). Mydła metali wielowartościowych ( Mg, Zn, Al., Ca) zwane mydłami metalicznymi stosowane są jako emulgatory emulsji w/o. Mydła nie są stosowane jako emulgatory w emulsjach do użytku wewnętrznego, są natomiast tradycyjnymi emulgatorami w mazidłach. Mydła trietanoloaminowe są składnikami kremów. Alkilosiarczany - są to estry powstałe w wyniku reakcji alkoholi tłuszczowych ( cetylowy, stearynowy) z kwasem siarkowym. Tworzą emulsje o/w. Najbardziej popularny jest laurylosiarczan sodu. Stosowane są szeroko w kremach i w kosmetykach. Alkilosulfoniany, Sole kwasów żółciowych (o/w).

• Emulgatory kationowo - czynne - tworzą emulsje o/w. należą tu przede wszystkim czwartorzędowe sole amoniowe z resztą alkilową lub pirydynową. Np. chlorek , bromek benzalkoniowy.

• Emulgatory amfoteryczne - w zależności od pH stają się związkami kationowo - czynnymi lub anionowo - czynnymi. Do tej grupy nalezą proteiny (żelatyna i kazeina). Emulgatory o/w. Najczęściej stosowana jest lecytyna - za jej pomocą można uzyskać emulsje zarówno o/w jak i w/o.

• Emulgatory niejonowe- w zależności od HLB mogą tworzyć emulsje w/o lub o/w. Ich zaletą jest to, że nie są wrażliwe na zmiany w szerokim zakresie pH 4 - 9 oraz na dodatek elektrolitów.

- alkohole tłuszczowe - cetylowy , stearynowy słabe emulsje w/o

- alkohole steroidowe - cholesterol - emulsje w/o

- estry alkoholi i kwasów tłuszczowych - woski pszczele, olbrot, lanolina - maści typ w/o

- estry alkoholi wielowodorotlenowych i kwasów tłuszczowych - monostearynian glicerylu. Tworzą emulsje w/o

- estry sorbitanu i wyższych kwasów tłuszczowych -emulgatory typu w/o - Span

- estry polioksyetylenosorbitanu i wyższych kwasów tłuszczowych (polisorbaty ) - emulgatory o/w - Tween

- estry wyższych kwasów tłuszczowych z glikolami polioksyetylenowymi (PEG) - emulgatory typu o/w - Myrj

- estry sacharozy i kwasów tłuszczowych - emulgatory o/w

- etery wyższych kwasów tłuszczowych z glikolami polioksyetylenowymi - w zależności od liczby HLB mogą tworzyć emulsje o/w lub w/o - Brij, Cetomacrogol.

- glikole polioksoetylenopolioksypropylenowe. Tworzą emulsję o/w - Pluronic, Poloxamer

Ad b) Koloidy wielkocząsteczkowe są stosowane jako emulgatory w emulsjach typu o/w.. Działają one ochronnie na emulsję, adsorbując się na powierzchni rozproszonej fazy olejowej. Do najczęściej stosowanych emulgatorów koloidalnych nalezą : guma arabska, tragakanta, pektyny, argininy, metyloceluloza i inne rozpuszczalne w wodzie pochodne celulozy, poliwinylopirolidon, karbom er oraz proteiny ( żelatyna, kazeina, albumina).

Ad c) jako emulgatory nieorganiczne stosowane zmikronizowane substancje : bentonit, tlenek glinu, węglan magnezu, krzemionka. Mogą tworzyć emulsje w/o i o/w.

1