WYKŁAD 3

AUTOSOMALNIE DOMINUJĄCO UWARUNKOWANE ZESPOŁY DZIEDZICZNEJ SKŁONNOŚCI DO NOWOTWORÓW

1. Kryteria Amsterdamskie -- do dziedzicznego raka każdego typu

I Nie mniej niż 3 członków ze zdiagnozowanym nowotworem, jedna z nich musi być w bliskich pokrewieństwie (1-szego stopnia)

II Minimum dwie generacje są ujęte

III Przynajmniej jeden nowotwór został zdiagnozowany u pacjenta poniżej 50 roku życia

Retinoblastoma

Li-Fraumeni

Familia adenomatosus polyposis

William's tumour

Rak piersi i jajnika

Stwardnienie rozsiane

1. RETINOSBLASTOMA - Siatkówczak

Z komórek siatkówki
Częstość występowania - 11 przypadków na 1mln dzieci poniżej 5 roku życia
Postać sporadyczna lub rodzinna

Genetycznie - na chromosomie 13 i białko RB

- jeżeli inaktywacja jednego genu RB nic się nie dzieje → na poziomie komórki charakter recesywny

- spontaniczna - rzadko, jednostronnie, unifikalnie (nie ma takich innych)

- dziedziczna - nie ma prawidłowych komórek z RB - pacjenci mają zwykle dwustronną, a jeżeli po jednej stronie (czyli w jednym oku) to i tak się rozwinie w drugim, zazwyczaj występuje wieloogniskowy nowotwór (multifocalny) - kilka miejsc w siatkówce; osoby te mają zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia innego nowotworu gł. kości

Białko GB - policjant naszego organizmu

- aktywna postać (ufosforylowana przez cykliny) tego białka hamuje wejście komórki do cyklu podziałowego

- brak aktywności RB - swobodna proliferacja komórki

Dzieci z obustronnym mają dużo wcześniejszą diagnozę niż dzieci z jednostronnym nowotworem siatkówki
- czasami zdarza się być zdiagnozowanym w 20 i w późniejszym wieku - przezywa 86- 92%

2. WILM'S TUOMUR - Fefroblastoma

Genetycznie:

- jeden z najwcześniejszych genów u dzieci

- inaktywacja genu supresorowego WT w chromosomie 11p13

- 20% genów WT zaangażowanych w zespół

- dziedziczny w 5-10%

= w spontanicznych prawie nie ma prawdopodobieństwa powtórzenia się u dzieci

= w dziedzicznych - 50%

- skomplikowana etiologia

Dzieci z zespołem WAGR tez mają Wiliamsa

3. LI-FRAUMENI SYNDROME

Zwiększona predyspozycja do wystąpienia licznych, pierwotnych nowotworów związanych z wiekiem: : !! nowotwory tkanek miękkich, białaczek, jelita grubego, trzustki, kory nadnerczej, piersi, osteosarkoma, neuroza, mózgu
Mutacja genu p53

Kryteria:

- sarkoma przed 45 rokiem życia

- krewny z jakimkolwiek nowotworem przed 45 rokiem życia

- mają krewnego z jakimkolwiek nowotworem przed 45 rokiem życia i z jakąkolwiek sarkomą w jakimkolwiek wieku

Probant = index case

Inne kryteria:

Probant ma jakikolwiek nowotwór wieku dziecięcego albo sarkomę, nowotwór mózgu lub kory nadnerczy zdiagnozowany przed 45 rokiem życia
Jakiegokolwiek krewnego 1-szego lub drugiego stopnia pokrewieństwa z nowotworem typowym dla tego zespołu
Jakiegokolwiek krewnego 1-szego lub drugiego stopnia pokrewieństwa z nowotworem zdiagnozowanym przed 60 rokiem życia

Tylko 50% pacjentów zdiagnozowanych ma 17p13.1 po rozpoznaniu klinicznym

- 95% rozpoznawane po sekwenjonowaniu

- potomstwo - 50% ryzyka odziedziczenia

Gen p53

- dużo ról w komórce

- ekspresja genu dzikiego typu - wysoki poziom wpływa na zatrzymanie cyklu komórkowego lub apoptozy - działa jak „hamulec bezpieczeństwa”

- czynniki zaburzające powodują wzrost białka produkowanego przez p53

- niezbędny na przeżywanie w stresie gerantotoksycznym

- komórki bez tego genu wykazują niestabilność genetyczną

- łączy się z genami - aktywatorami transkrypcyjnymi

- onkogeny wirusowe mogą zmieniać ekspresję genu p53

MDM₂- hamuje gen p53 i jest jego produktem

- obszary konserwatywne ewolucyjnie

- gen trudny do diagnostyki - bo bardzo duży, bez hot spotów

CHEK 2 - czasem są mutacje tego genu zamiast p53

WYKŁAD 4

1. NEUROFIBROMATOSIS type I - autosomalne dominujący

Gen supresorowe jest umiejscowiony na długim ramieniu chromosomu 17 - 17q11.2
50% chorych ma NF1 jako wynik spontanicznej mutacji, 1 przypadek na 3000osób

Analiza kliniczna - rozpoznanie!:

- cafe Au lait - plamki kawa z mlekiem

- brodawki w okolicy pach i pachwin

- neurofibranty - dyskretne

- guzki Lischa - na powiece

- zmiany w nieomal we wszystkich narządach - w każdym okresie życia, ale rzadko przed okresem dojrzewania są neurofibranty, a wcześniej występują guzki Lischsa i plamki „kawy z mlekiem”

- liczba i nasilenie są indywidualnym problemem; mogą się nasilić podczas ciąży

- prawidłowa inteligencja, ale u 50% dzieci zauważa się problemy w nauce - zaburzenia w skupieniu uwagi

- niezwykle duża zmienność objawów klinicznych, także w obrębie tej samej rodziny

Kliniczna diagnoza:

6 lub więcej plam kawy z mlekiem - przed dojrzewaniem największy wymiar powyżej 5mm, po okresie dojrzewania 15mm
2 lub więcej zmian o charakterze neurofibromy albo nerwowłóknikowate sploty
Brodawki w okolicy pach i pachwin
2 lub więcej guzki Lischa
Występowanie objawów u krewnych chorego

Penetracja mutacji jest właściwie 100%, a ekspresja choroby zmienna
Nie wystarczy się zapytać o rodziców i rodzeństwo, trzeba zbadać rodzinę z poradą okulistyczną
Rzadko może wystąpić mozaika genu w komórkach terminalnych

2. NEUROFIBROMATOSIS type II

Rzadsze
Mutacja genu NF2 na chromosomie 22 - autosomalnie dominująca
Klinicznie:

- obustronne zmiany nerwu słuchowego - utrata słuchu, dzwonienie w uszach

- guzy mózgu i rdzenia - bóle głowy

- zaburzenia widzenia, katarakta

- problemy z równowagą

- osłabienie mięśni twarzy

- plamki kawy z mlekiem na skórze

Czynnikiem zagrażającym jest występowanie NF1

3. MEN 1

Mutacja genu na chromosomie 11
Nowotwory w układzie endokrynnym

4. MEN 2

Mutacja genu na chromosomie 10 (RET gen)
Rak tarczycy i nadnerczy

Antycypacja- przyspieszone pojawianie się objawów chorobach (wiekowo)

5. RAK JELITA GRUBEGO POLIPOWATY - FAP

Autosomalnie dominujący - typowy wygląd, rozpoznawany we wczesnym dorosłym życiu na podstawie licznych polipów jelita grubego. Polipy również mogą być w innych odcinkach przewodu pokarmowego a nawet polipy tarczycy i mózgu

Częstość 1/6850 - 31 250 przypadków
Rozpoznanie:

- wrodzona hipertrofia pigmentowa siatkówki!

- cysty żuchwy

-cysty łojowe - zmiany skórne

- zmiany w kościach

Gen APC - 5q21- kluczowy i krytyczny

Gen APC

- gen supresorowy ulega mutacji - otwiera drogę do formowania polipów ← policjant genowy

- bierze udział w regulacji proliferacji białek, czynnik transkrypcyjny

- reguluje zjawiska adhezyjności

Średnia wiekowa 39lat
Polipowatość często nie daje objawów

FAP, Gardener Syndrome

Kliniczne rozpoznanie:

- więcej niż 100 polipów lub mniej, ale istniejący krewni z rozpoznaniem tego zespołu

- inne cechy

- raki poza jelitem grubym

Sigmoidoskopia - bardzo ważne częste monitorowanie

Colonoskopia co 3-6 miesięcy

Esopfagoskopia

Duodenoskopia

Utrata genu APC hamuje apoptozę i stymuluje wzrost poprzez beta-kateniny

- wolna beta-katenina- jeżeli nie powstają kompleksy, jest ona gromadzona w komórkach i pobudza aktywność transkrypcyjną onkogenów

- komórka traci przyczepność i zaczyna krążyć - droga do przerzutów