Immunologia nowotworów:

Immunoregadowanie nowotworu: Eliminacja→Równowaga→Ucieczka

Etapy rozwoju nowotworu:

1. Inicjacja – tu dochodzi do uszkodzenia DNA i genów, proliferacja i utrwalenie mutacji

2. Promocja – rozrost klonów zmutowanych i rozwój nowotworu

3. Progresja – inwazyjność, migracja i zdolność do niszczenia i zaburzania

Rodzaje antygenów:

1. powszechnie występujące – obecne na prawidłowych i nowotworowych, ale nie są do nich swoiste; są to epitopy telomerazy nowotworowej i komórki macierzyste

2. różnicowania – na prawidłowych komórkach z których wywodzi się nowotwór jak i same komórki nowotworowe; są to CEA, PSA, czerniaka: gp100, MART1, tyrozynaza

3. rakowo-jądrowe – na kom. nowotworowych i spermatocytach i –goniach, jądra i łożyska

4. swoiste dla nowotworu (TAA lub TSA)

● zmutowany onkogen RAS – w rozwoju obecne przeciwciała i LiTc rozpoznające mutanta

● translokacja protoonkogenu ABL z chrom. 9 na 22 i tworzy się białko chimeryczne ABL-BCR

α-aktynina → rak płuca

BCR-ABL → przewlekła białaczka szpikowa

β-katenina, CDK4, MUM-1→ czerniak

HSP-70-2 → rak nerki

Kaspaza 8 → rak głowy i szyi

TGF-βR2 → rak okrężnicy

Epitopy antygenów nowotworowych są prezentowane przez HLA-DR, jak również MHC I i II

Antygeny rozpoznawane przez przeciwciała:

a) CD20, 21, 22, 52 – chłoniaki wywodzący się z LiB

b) CEA (karcyno-embrionalny) – rak jelita grubego, trzustki, żołądka, płuc, sutka, trzonu macicy, prawidłowe komórki wątroby, gruczołu sutkowego i przewodu pokarmowego

c) α-fetoproteina(FTA) – rak wątroby i jądra, prawidłowe komórki wątroby, pęcherzyka żółciowego i przewodu pokarmowego

d) produkt protoonkogenu HER2 – rak jajnika i piersi

e) PSA (swoisty dla prostaty) – rak sterczu

Wirusy też mogą powodować nowotwory:

HBV i HCV → rak wątroby

EBV (wirus eptin-barra) → chłoniak Burkitta, chłoniaki z LiB, rak jamy nosowo-gardłowej

HPV → rak szyjki macicy, sromu, prącia, odbytu

HTLV-1 (T-limfocytotropowy ludzki wirus) → białaczka ludzi dorosłych wywodząca się z LiT

HHV-8 (ludzki wirus opryszczki) → mięsak Kasopiego

Szczepionki chronią przed nowotworami np. przeciwko HBV i HPV

Markery nowotworów są wykrywane za pomocą odpowiednich przeciwciał monoklonalnych.

Heterogenność antygenów nowotworów –zróżnicowanie nowotworu przez niestabilność i skłonność do mutacji, dlatego przeciwciała monoklonalne są skierowane TYLKO przeciwko jednemu typowi komórek nie zabiją zróżnicowanego raka i wtedy stosujemy mieszanki

Ekspresja MHC na kom. nowotworowych – w 50% zmniejszona lub zanik ekspresji MHC I (raki nabłonkowe, przerzutowe) na nowotworze, a geny przywracające tę ekspresje powodowały wzrost immunogenności nowotworu. Towarzyszą temu delecje genów MHC lub spadek ekspresji białek TAP. Brak ekspresji MHC nie stymuluje LiT do działania i zaczynają uzupełniać ich rolę kom. NK.

Mechanizmy efektorowe odp. imm. na nowotwór:

● aktywność komórek NK

● cytotoksyczność LiTc (przy wycięciu guza ich duża aktywność dobrze rokuje), pobudzonych makrofagów i neutrofilów

● aktywność cytokin (IL, IFN, chemokin, TNF)

● ADCC i od dopełniacza

Ważne są również LiTh1 – rozpoznają TAA prezentowane razem z MHC II, wtedy wydzielają cytokiny lub aktywują komórki odporności lub same niszczą raka. Rola:

► pomoc w syntezie swoistych przeciwciał przez LiB (IL-4,5,6)

► aktywacja makrofagów (te mogą zabijać przez IFN-γ)

► aktywacja kom. NK (IL-2,15,21)

► pomoc w różnicowaniu i aktywacji LiTc (IL-2,15)

► zabijają nowotwór z MHC II lub hamują jego proliferację (TNF-α, TRAIL, limfotoksyny)

Rokowania:

+ obecność w nacieku nowotworowym LiTc, Th1 i pamięci

- obecność w nacieku nowotworowym LiTreg (prócz raka okrężnicy)

Nowotwór również wydziela substancje dla monocytów i makrofagów:

● chemotaktyczne dla nich (CCL2)

● przyspieszające ich proliferację i aktywujące je (M-CSF, GM-CSF)

● hamujące chemotaksję

IFN-γ → pobudzenie makrofaga → zabiją lub hamują raka (bezpośr. lub przez TNF-α i IL-1)

→ wydzielanie IL-12,15,18,27 aktywuje LiTc i NK

→ wydzielanie EGF, FGF, PDGF proliferuje raka

→ wydzielanie VEGF, CXCL 8,5 tworzy naczynia w raku

→ metaloproteinazy matrix ułatwiają przerzutowość

→ prostaglandyny i TGF-β hamuje reaktywność imm.

→ CXCL 10,9,4 hamują angiogenezę w raku

→ chemokiny przyciągają: Neu, Mono, LiT, LiTreg

→ CCL1,25 CXCL12 przyciągają nowotw. do tkanek

Populacje makrofagów:

► M1 – zabijają nowotwór

► M2 (odmiennie/alternatywnie aktywowane)– dominują w naciekach i sprzyjają mu

Zabijanie nowotworu humoralnie:

● przeciwciało wiąże się z TAA na kom. nowotworowej → aktywuje się dopełniacz lub komórki K przylegają bo mają frag. Fc i zdolność do ADCC

Nowotwór może przez wiele lat spać po pomyślnej terapii co można wykryć w mikroprzerzutach (we krwi). Uśpienie powodują komórki odporności, co może być przełamane przy podawaniu immunosupresantów i skurwysyn się budzi po wielu latach.

Mechanizmy ułatwiające rozwój nowotworu:

► immunosupresja : zewnątrz-(leki, wirusy) i wewnątrzpochodna (TGF-β, IL-10)

► Immunoselekcja – to wynik poddawania komórek nowotworowych presji immunologicznej, które nie niszczą całkowicie nowotworu

● prześlizgiwanie – rozwój małego przeszczepu nowotworu, który nie został zniszczony i się przyjął i zproliferował

● uwalnianie przez nowotwór martwiczy antygenów na fragmentach błon – blokuje to aktywność LiTc i nie mogą zabijać nowotworu (neuroblastoma uwalnia GD2 powodujący wzrost nowotworu )

● uodparnianie na antgeny nowotworu przez coraz większe jego dawki

● swoiste przeciwciała monoklonalne w małych stężeniach połączone z dopełniaczem

● kompleksy antygen-przeciwciało – hamują odp. humoralną, unieczynnienie przez Fc komórek K co hamuje ADCC komórkową

● przeciwciała skierowane przeciw LiT (TCR) i antyidotypowe (mogą swoiście hamować i stymulować odp. przeciwnowotworwą)

● LiTreg i mieloidalne komórki supresorowe (niedojrzałe makrofagi, neutrofile i kom. dendrytyczne) – uwalniają rodniki O i N, arginazy, VEGF, 2,3-dioksygenaza indolaminy

● komórki raka też wydzielają czynniki na siebie supresyjne (TGF-β prod. LiTreg, PGD2, IL-10, 2,3dioksygenaza indolaminy)

● ekspresja ligandu dla białka Fas – powoduje indukcje apoptozy atakujące nowotwór LiT mające w błonie białko Fas

Immunoterapia nowotworów:

► czynna – wzmożenie reaktywności immunologicznej pacjenta przez podanie zmodyfikowane kom. nowotworowe lub ich antygeny (swoista) i samymi cytokami (nieswoista)

► bierna – podawanie cytokin przeciwnowotworowych (TNF-α) lub przy użyciu przeciwciał monoklonalnych swoistych

► adoptywna – podawanie dożylnie/miejscowo komórki układu odpornościowego

Podział ze względu na metody:

SWOISTE

NIESWOISTE

● szczepionkami – indukowanie swoistych mechanizmów odporności, podaje się atentowane szczepy z adiuwantami lub cytokinami (IL-2,-12, GM-CSF) przykłady: → vitespen – zawiera białka szoku cieplnego (HSP) z peptydami – przeciwko rakowi nerki → M-vax – zawiera autologi czerniaka poddane działaniu DNF (↑ immunogenność) → OncoVAX – przeciw rakowi okrężnicy, zrobiona z tego nowotworu i BCG ● szczepionki genetycznie modyfikowane: → wprowadzenie do nowotworu genów dla cytokin → wprowadzenie do nowotworu genów dla CD → wprowadzenie genów dla antygenów nowotworu do wirusów krowianki, adenowirusów i bakterii ● przeciwciałami monoklonalnymi: - słabe strony = słaba aktywacja cytotoksyczności z użyciem dopełniacza, krótkie T1/2, generują antyprzeciwciała - metody poprawy: zmniejszenie immunogenności, tworzenie wariantów przeciwciał i obniżenie ich masy, „uzbrajanie” w toksyny (immunotoksyny – egzotoksyny, rycyna, dyfterotoksyny) czy leki; przykład: przy leczeniu chłoniaka stosujemy denileukine diftytoks – rekombinowane białko z IL-2 docelowo łączy się z CD25 * scFv skierowane jest na CD19 i CD3 z grupy bispecyficznych T-angażujących (BiTE) * ipilimumab – w leczeniu czerniaka bo blokują CTLA-4 na LiT ● terapia adiotypowa – używanie komórek TIL (Li naciekające guz) namnażane z IL-2; leczymy tym czerniaka po mieloablacji (niszczenie szpiku) i limfodeplecja (-[- Li)

● cytokinami: - IFN-α – I zastosowana w onkologii czerniaka i nerek - IL-2 – czyli aldesleukina używany do raka nerki i czerniaka, działa na melanocyty - TNF-α – używany z IFN-γ do leczenia nowotworów kończyn, zwane izolowaną prefuzją kończyn - G-CSF i GM-CSF, EPO – ograniczają efekty uboczne chemio- i radioterapii - IL-11 (oprelwekina) – trombogenie działanie Terapie genowe: ► immunizacja nowotworem z genami dla cytokin (IFN-γ, IL-2,4,7,12, TNF-α, GM-CSF) ► infuzja TIL z genami dla TNF-α lub IL-2 ► podanie GM fibroblastów (z IL-2,12) ► iniekcje DNA kodujące cytokiny ● inne: Czyli leki które były wcześniej na immunie ● nieswoista immunoterapia adoptywna: --- podawanie preparowanych limfocytów i monocytów: - komórki LAK – silnie przeciwnowotworowe, z podawanie IL-2, na raka nerki i wątroby - stymulowanie monocytów przez IFN-γ, GM-CSF i wit.D