IMMUNOLOGIA
NOWOTWORÓW
Zakład i Katedra Mikrobiologii i
Immunologii
Śląski Uniwersytet Medyczny
Zabrze - Rokitnica
IMMUNOLOGIA
NOWOTWORÓW
Zakład i Katedra Mikrobiologii i
Immunologii
Śląski Uniwersytet Medyczny
Zabrze - Rokitnica
NOWOTWORY -
niekontrolowany rozrost
komórek (neoplazja)
ŁAGODNE
wolny wzrost
bez przerzutów
ZŁOŚLIWE
szybki lub wolny
wzrost
inwazyjność=
przerzuty odległe
anaplazja
komórek=
odróżnicowanie
komórek
Nowotwór kontra nadzór
immunologiczny
Paul Ehrlich ”teoria nienormalnych
zarodków” hamowanych przez układ
odpornościowy
toksyna Coleya- spontaniczne regresje
nowotworów po leczeniu szczepionkami
bakteryjnymi
teoria nadzoru immunologicznego Burnetta
i Thomasa
nadzór immunologiczny jest bardziej
skuteczny wobec wirusów niż komórek
nowotworowych
Charakterystyczne zmiany
w komórkach
nowotworowych złośliwych
anaplazja
tumorogeneza=zdolność do ciągłej
reprodukcji
utrata kontaktowego zahamowania
wzrostu
wzrost indeksu mitotycznego
zmiany składu antygenowego komórek
Odpowiedź immunologiczna
na komórki nowotworowe
zjawisko wczesne
niszczy komórki nowotworowe przed
manifestacją kliniczną
opóźnia rozwój guzów
powoduje nacieki limfoidalne
regresję ustalonych guzów
Odpowiedź immunologiczna
na komórki nowotworowe
regresja samoistna
długoterminowa latencja= uśpienie
infiltrujące komórki jednojądrzaste w
guzach (proces zapalny towarzyszący
guzowi lepsze rokowanie)
wczesna i późna nadwrażliwość na
ekstrakty z autologicznych komórek
nowotworowych w testach skórnych
Odpowiedź immunologiczna
na komórki nowotworowe
modelowy przykład: neuroblastoma
(nowotwór zarodkowy)
limfocyty są cytotoksyczne dla komórek
neuroblastomy, nie wykazują
cytotoksyczności przeciwko prawidłowym
komórkom
p/ciała cytotoksyczne dla komórek
nowotworu
Antygeny nowotworowe
Wykrywane przez uczulone komórki lun
monoklonalne p/ciała
Antygeny T = wspólne dla wielu
nowotworów mimo różnego ich
pochodzenia tkankowego; są
indukowane przez wirusy
Antygeny swoiste dla danego typu
nowotworu tzw. antygeny
transplantacyjne; są związane ze zmianami
genów nowotworowych lub ich ekspresji
ANTYGENY TOWARZYSZĄCE
NOWOTWOROM
TAA ( tumor -associated
antigen)
ilość TAA rośnie w miarę rozrostu
nowotworu, maleje w remisji, przy leczeniu
występują neoantygeny-w jądrze komórek,
cytoplazmie, błonie komórkowej; mogą być
wydzielane przez komórkę
unikatowe dla danego nowotworu,
najczęściej te wywołane kancerogenami
nazywane także TSA - (tumor specific
antigens) - antygeny nowotworowo swoiste
Nowotworowo swoiste
antygeny transplantacyjne
(TSTA) tumor
-specific transplantation
antigens
podgrupa TAA
występują na błonie komórki
nowotworowej
badania nad szczepieniami
odpowiedź immunologiczna ogranicza
wzrost nowotworu i eliminuje komórki
zmienione, przeciwciała cytotoksyczne
swoiste immunologicznie
Antygeny nowotworowe
•
1.antygeny
onkofetalne
•
CEA
•
AFP
•
2. antygeny
„normalnych”
komórek, które
powinny
występować rzadko
np. białaczki CALLA-
jako klony jednej
komórki wykazują
ekspresję CD10
•
„normalne”
antygeny zmienione
przez glikozylację-
antygen
Thomsena-
Friedenreicha =
nowy epitop
disacharydowy na
komórkach;
niewykrywalny na
zdrowych
komórkach
Antygeny związane z
nowotworami ludzkimi
wirusowe
antygeny: WZW B -
pierwotny
rak wątroby
HPV 16,18 -
rak szyjki macicy
EBV -
chłoniak Burkitta,
rak nosogardzieli
HTLV-1-
białaczka komórek
T u dorosłych
nowotworowo-
płodowe – obecne w
czasie prawidłowego
rozwoju płodowego,
zanikają u dorosłych:
antygen
karcynoembrionalny
(CEA)
alfa fetoproteina
(AFP)
Antygeny związane z
nowotworami ludzkimi
białka szpiczakowe - szpiczak mnogi
swoisty antygen prostaty (PSA), kwaśna
fosfataza prostaty - rak prostaty
białko wiążące wapń - czerniak
glikoproteina CA125 – rak jajnika
glikoproteina CA19-9 - rak trzustki
glikoproteina 15-3 – rak piersi, płuc
CALLA (common acute lymphoblastic leukemia
antigens) -powszechny antygen ostrej białaczki
limfoblastycznej, na wczesnych
prekursorach komórek B
Antygen karcynoembrionalny
(CEA)
obecny w jelitach, wątrobie, trzustce
płodu w II trymestrze, zanika u
zdrowych dorosłych
związany z kilkoma typami nowotworu-
rak okrężnicy, trzustki, płuc,
piersi, prostaty
podwyższony u nałogowych palaczy, w
przebiegu marskości wątroby,
przewlekła choroba płuc
Alfa fetoproteina (AFP)
alfa globulina syntezowana w wątrobie
płodu
ma działanie immunosupresyjne
zmniejsza aktywnośc komórek T
pomocniczych
wzrost aktywności komórek T
supresorowych
wątrobiaki, rak prostaty, rak żołądka,
potworniak, embrionalny rak jądra,
jako indeks prognostyczny po operacji,
chemioterapii, marker nawrotu
Osoby z upośledzona odpornością
komórkową
AIDS-miesak
Kaposiego, rak
skóry, rak szyki
macicy, rak wątroby
wrodzone niedobory
odporności –
chłoniaki złośliwe
nieziarnicze, ostre
białaczki
mielocytarne,
raki żołądka
po przeszczepach
nowotwory
występują 3 x
częściej min: raki
skóry, rak
odbytu, rak
narządów rodnych
malaria- chłoniak
Burkitta
autoimmunizacje-
chłoniaki
Odpowiedź immunologiczna
na antygeny
nowotworowe
komórki guza wydzielają rozpuszczalne
antygeny neutralizujące mechanizmy
obronne
zaburzony nadzór immunologiczny
odrzucanie nowotworu
wrodzone mechanizmy - komórki NK,
makrofagi
perforyna , proteazy serynowe – niszczą
błony komórkowe
TNF beta-tworzenie wolnych rodników
Odpowiedź immunologiczna
na antygeny
nowotworowe
nabyta odporność - komórki
cytotoksyczne zależne od p/ciał (ADCC),
p/ciała aktywujące dopełniacz, p/ciała
opsonizujące, dopełniacz
komórki T cytotoksyczne
interferon gamma
czynnik martwicy nowotworu alfa i beta
Mechanizmy uwalniania się
nowotworu spod kontroli
immunologicznej
rozpuszczalny antygen nowotworowy
kompleksy p/ciało – antygen blokują:
swoiste komórki T supresorowe,
prostaglandyny, dopełniacz
utrata cząsteczek MHC I, cząsteczek
adhezyjnych
zmienność antygenowa, modulacja
antygenów powierzchniowych
Czynniki ułatwiające rozrost
nowotworu
heterogenność nowotworu= zmiany
antygenowe, fenotypowe, złośliwość
modulacja antygenowa nowotworu=
ochrona komórek nowotworu o mozaice
antygenowej na powierzchni błony
komórkowej
szybki wzrost, podziały komórek
produkcja czynników
immunosupresyjnych- AFP,
prostaglandyna-2
IMMUNOTERAPIA
leczenie operacyjne, chemio,
radioterapia
zwiększenie antygenowości komórek
nowotworu
adiuwanty odpowiedzi immunologicznej
p/ciała monoklonalne związane z
izotoprami, toksynami
limfocyty infiltrujące nowotwór (TIL)
IMMUNOTERAPIA cd
TIL – limfocyty hodowane z komórkami
nowotworowymi i inteleukiną-2
składniki aktywujące makrofagi: BCG,
interferon gamma, dwupeptyd
muramylowy
faza doświadczalna:p/ciał anty- TSTA,
anty CD3+
Modyfikatory odpowiedzi
biologicznej (BRM)
Cel: pobudzenie odpowiedzi
immunologicznej wobec guza
1.
produkty bakteryjne – jako adiuwanty
wobec makrofagów i komórek NK
2.
cząsteczki syntetyczne- polimery,
nukleotydy- indukują produkcję i
uwalnianie INF
3.
cytokiny działają bezpośrednio na
komórki NK i makrofagi
4.
hormony- tymopoetyna, lymozyna-
modulują funkcje komórek T
IMMUNOTERAPIA
NOWOTWORÓW
•
CZYNNA
1. NIESWOISTA-
BCG,
Corynebacterium
parvum, lewamizol
2. SWOISTA-
szczepionki z
komórek
nowotworowych,
rekombinowanych
antygenów lub
idiotypów
•
BIERNA
•
1. NIESWOISTA-
komórki LAK, cytokiny
•
2. SWOISTA- p/ciała
same lub związane z
lekami,
fotouczulaczami,
toksynami,
radioizotopami, p/ciał
dwuswoiste, komórki T
•
3. KOMBINOWANA-
komórki LAK, p/ciała
dwuswoiste
CYTOKINY W TERAPII
NOWOTWORÓW
INF alfa, beta- białaczka włochato-
komórkowa, wydłuża remisje, wzrost
ekspresji MHC I, możliwy efekt
cytotoksyczny na guz
INF gamma- rak jajnika, remisja,
aktywacja makrofagów, komórek T,
cytostaza, wzrost ekpresji MHC I i II
CYTOKINY W TERAPII
NOWOTWORÓW
TNF alfa- redukcja masy guza
aktywacja makrofagów, limfocytów
zwiększona adhezja komórek
nowotworowych
IL2- czerniak, rak nerki- remisja
aktywacja i proliferacja komórek T i NK
Dziękuję za uwagę