1
Immunoterapia
nowotworów w 20 minut
Daria Cichoń
1
Immunoterapia
nowotworów w 20 minut
Daria Cichoń
2
Wprowadzenie
Leczenie nowotworów:
operacja
radioterapia
chemioterapia
immunoterapia
Sposoby leczenia
zależne są od:
rodzaj nowotworu
stan ogólny chorego
zaawansowanie
nowotworu
•
3
Kierunki rozwoju
immunoterapii
Nieswoista
Bierna (podawanie przeciwciał)
Czynna (szczepionki)
4
Immunoterapia nieswoista
Pierwsze próby – William B. Coley,
przełom XIX i XX wieku – celowo zakażał
chorych żywymi bakteriami
Brodawczak na wewnętrznej ściance
pęcherza moczowego – reakcja na BCG
Wykorzystywane są: interleukiny,
interferony, inne adiuwanty
5
Cytokiny
Interleukina-2
Zaakceptowana przez FDA w leczeniu raka nerki (1992) i
czerniaka
Używana również w połączeniu z szczepionkami
Efekty uboczne: objawy zbliżone od grypy, wzrost masy ciała,
nudności, wymioty, zaburzenia pracy serca
Interferony
Mogą spowolnić wzrost nowotworu i angiogenezę, spowodować
wzrost produkcji antygenów
INF-alfa używany jest w terapii: białaczki, lymfomy, raka nerek,
melanomy, sarkomy
Efekty uboczne: drgawki, gorączka, ból głowy, zmęczenie,
nudności, spadek ilości białych krwinek, wysypka, długie
stosowanie może prowadzić do uszkodzenia nerwów
6
Inne adjuwanty
Levamisol – aktywuje limfocyty,
stosowany w nowotworach jelita grubego
BCG – nowotwory pęcherza
IFA – testowany ze szczepionkami
QS-21 – (ekstrakt roślinny) szczepionki
(melanoma)
DETOX
DNP – jego zaletą jest rozmiar
7
Immunoterapia
swoista - bierna
Wykorzystanie przeciwciał do aktywacji układu
odporoności lub blokowania receptorów (Herpectin)
Przez lata znajdowano antygeny nowotworowe –
niestety nieprawdziwe (reakcje na MHC)
Na komórkach nowotworowych występują liczne
antygeny, ale to samo dotyczy komórek zdrowych.
Można jednak wykorzystywać fakt, że:
Antygeny w zdrowych tkankach mogą być niedostępne dla
krążących we krwi przeciwciał
Komórki nowotworowe mogą mieć takich antygenów więcej
Uszkodzenia komórek normalnych mogą być naprawione
Przeciwciała mogą też neutralizować inne, niezbędne do
wzrostu nowotworu komórki i cząsteczki
8
Terapie zaakceptowane przez FDA
Nazwa Mab
Nazwa
handlowa
Cel terapii
Akceptacj
a w roku
Rituximab
Rituxan
Non-Hodgkin’s
lymphoma
1997
Trastuzumab
Herceptin
Breast cancer
1998
Gemtuzumab
ozogamicin
Mylotarg
Acute
myelogenous
leukemia (AML)
2000
Alemtuzumab
Campath
Chronic
lymphocytic
leukemia (CLL)
2001
Ibritumomab
tiuxetan
Zevalin
Non-Hodgkin’s
lymphoma
2002
Tositumomab
Bexxar
Non-Hodgkin’s
lymphoma
2003
Cetuximab
Erbitux
Colorectal cancer
2004
Bevacizumab
Avastin
Colorectal cancer
2004
9
Środki przenoszone
przez przeciwciała
Radioaktywne izotopy (RIT)
Toksyny (np. rycyna,
kalchimycyna, toksyny
bakteryjne, np. DT, PE40)
Środki chemioterapeutyczne
(etap badań)
Enzymy
Leki genetyczne
Cząsteczki odczynu zapalnego
Komórki układu odpornościowego
10
Szczepionki - początki
Pierwsze próby – podawanie
napromieniowanych komórek
nowotworowych (także od innych
pacjentów)
Limfocyty T pochodzące od
immunizowanej myszy potrafią przenieść
odporność na zdrowe myszy tej samej
rasy (i zabijać komórki w hodowli)
11
Co może służyć jako
szczepionka?
Całe komórki nowotworowe
Peptydy
Białka
Komórki dendrytyczne
Gangliozydy
Białka szoku termicznego
Wektory bakteryjne i
wirusowe
Kwasy nukleinowe
12
Szczepionki z komórek nowotworowych
Używa się komórek pobranych podczas operacji (lub fuzji
takich komórek z komórkami dendrytycznymi)
Pozwala to na pełniejsze pobudzenie układu odporności
(nie znamy wszystkich antygenów)
Autologiczne
Trudne do tworzenia i drogie
Mogą tracić efektywność na skutek zmienności komórek nowotworowych
Liczba komórek może nie wystarczyć do stworzenia szczepionki
Własne komórki mogą nie wywoływać silnej odpowiedzi – moga być
modyfikowane
Allogeniczne
–
używa się mieszany komórek od różnych pacjentów
Trwaja badania nad skonstruowaniem szczepionek przeciwko:
czerniakowi, rakowi nerki, piersi, jajnika, jelita grubego, płuc i
białaczce
13
Szczepionki z komórek
dendrytycznych
Są specyficzne i muszą być robione indywidualnie
dla każdego pacjenta:
Izoluje się komórki z krwi pacjenta i namnaża
Przeprowadza się ekspozycję na
antygen, modyfikuje komórki
genetycznie lub fuzjuje z komórkami
nowotworowymi
Zwraca zmodyfikowane komórki
właścicielowi
Przewidywane użycie takich
szczepionek: rak nerki, jelita
grubego, płuc, czerniak...
14
Szczepionki z antygenów
Nie są specyficzne – łatwiej je
uzyskać
Mogą być skierowane przeciwko
jednemu lub kilku nowotworom
Prowadzone są badania nad
użyciem ich przeciwko: rakowi
piersi, jelita grubego, jajnika,
trzustki, czerniakowi
15
Szczepionki z
DNA
Szczepionki przynoszą często
krótkotrwały efekt
Rozwiązaniem może okazać się
zmodyfikowanie komórek, tak, aby stale
produkowały określone antygeny
Trwają badania nad wykorzystaniem
takich szczepionek w leczeniu: czerniaka,
białaczki, raka głowy i szyi.
16
Inne sposoby
immunoterapii czynnej
Z wykorzystaniem komórek LAK (lymphokine-
Activated Killer), produkowanych poprzez
traktowanie limfocytów T IL-2
Z wykorzystaniem TILs (Tumor-Infiltrating
Lymphocyte) i IL-2
W NCI przeprowadzono badania z wykorzystaniem
TIL u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem –
zmniejszenie rozmiarów nowotworu u 6 z 13
pacjentów
>>>>>
17
Wykorzystanie HSP
gp96 (III faza badań) -
może być
wiązane przez receptor α
2
-
makroglobuliny CD91 znajdujący się na
powierzchni profesjonalnych komórek
prezentujących antygen (APCs)
18
Im wcześniej, tym lepiej
Zabiegi prewencyjne lub szczepienia często są
skuteczne tylko we wczesnym okresie po wszczepieniu
zwierzęciu nowotworu
Nowotwór i otaczające tkanki mogą zyskać zdolność
produkcji czynników immunosupresyjnych
TGF-beta hamuje stymulację limfocytów T
Komórki białaczki produkują substancje hamujące dojrzewanie
tymocytów w grasicy
Masa guza może przyrastać nieproporcjonalnie szybko w
porównaniu z przyrostem limfocytów T
Komórki nowotworowe mogą mieć niewydolny układ
przygotowania antygenu w proteosomach lub utrudnioną
jego prezentację (upośledzenie funkcji MHC klasy I)
19
czerniak
IFN-alfa i IL-2 oraz BCG (ale ze
szczepionkami lub inna trapią)
Szczepionki nie są jeszcze
zaakceptowane, ale badania
wskazują, że powodują one
zmniejszenie nowotworu
Użycie poliwalentnej szczepionki
spowodowało remisję (miesiąc do
kilku lat) u przynajmniej 1 na 8
pacjentów
Obiecujące są też badania z użyciem
TILs
20
rak nerki
Połączenie IL-2, INF-alfa i
chemioterapii
Szczepionka z całych komórek
powodują zmniejszenie guzów u
niewielkiej grupy chorych z
zaawansowana chorobą
Badania nad wykorzystaniem
Badania nad szczepionkami DNA,
które wprowadzają do komórek
nowotworowych gen cytokin oraz
TILs
21
białaczka, chłoniak, szpiczak
Często używany jest INF-alfa (sam
lub w połączeniu z chemioterapią)
Rituxan – pierwsze zaakceptowane
przez FDA przeciwciało (listopad
1997)
Zevalin – pierwsze „radioaktywne”
przeciwciało zaakceptowane przez
FDA (2002)
Bexxar – 2003
22
rak piersi
Herceptin – zaakceptowany w terapii kobiet
z zaawansowana chorobą i o zwiększonej
ilości receptorów HER2
Interferony i interleukiny – w połączeniu z
innymi rodzajami immunoterapii
Szczepionki autologiczne przyniosły
poprawę u części pacjentek w początkowym
stadium choroby – badania trwają
W szczepionkach z antygeny stosuje się
fragmenty receptora HRE2
23
rak prostaty
Badania koncentrują się na
tworzeniu szczepionki z
wykorzystaniem PSA i PSMA
Szczepionka DNA – badania
kliniczne
Używane są również
przeciwciała monoklonalne i
cytokiny
24
rak jelita grubego
Cetuxiab – przeciw EGFR
+ chemioterapia – akceptacja FDA
w przypadku zaawansowanej choroby
Avastin – przeciw VEGF.
Z chemioterapią przedłużał życie średnio o 5
miesięcy
Levamisol jest często używany z innymi metodami
Badania z wykorzystaniem szczepionek z komórek
nie dają dowodów na przedłużenie życia
MAbs 17-1A przedłuzaja okres remisji i życia po
operacji (wczesne badania)
25
rak jajnika
Wykazano, że iniekcje IL-2
przedłużają okres remisji
po operacji
Herceptin- efekt u około
20% kobiet
RIT przynosi dobre efekty
Trwają badania nad
szczepionką z antygenów
26
Dziękuję za
uwagę
27
Antygeny nowotworowe
Antygeny związane z nowotworem (tumor associated
antigens – TAA) – nie mają charakteru antygenów swoistych
Swoiste antygeny nowotworowe (tumor specific antigens –
TSA) – wykryte u zwierząt po indukcji nowotworu
Można je podzielić na:
Powszechnie występujące
Różnicowania – obecne także na komórkach, z których wywodzi się
nowotwór
Wspólne (nowotwór/jądro) – występują również na komórkach
jądra i łożyska
Swoiste dla nowotworu, np. zmutowane białka Ras, epitety w
miejscu połączenia Bcr-Ab, - katenina, kaspaza 8
powrót<
28
Przeciwciała mogą też neutralizować inne,
niezbędne do wzrostu nowotworu komórki
i cząsteczki
Czynniki wzrostu, zapobiegając
rozrostowi guza
Podścielisko – tkankę łączną znajdującą
się pomiędzy komórkami nowotworu i
stanowiącą do 60 % guza
Antygen FAP-alfa na podścielisku i
naczyniach krwionośnych guza
powrót<
29
Przeciwciała wiążą się z:
Rituxan – CD20 na limfocytach B
Herceptin – HER2, w duzej ilości na komórkach raka
piersi (stosowany w zaawansowanych przypadkach)
Campath – CD52 na limfocytach B i T, stosowany u
pacjentów po chemioterapii
Erbitux – EGFR, który występuje na wielu komórkach
nowotworowych, stosowany z chemioterapią w
zaawansowanym raku jelita grubego
Avastin – VEGF
RIT:
OncoScint (rak jajnika i jelita grubego),
ProstaScint, Zevalin, Rituxant
powrót<
30
Immunotoksyny
Problemy:
Powinny być wprowadzane tylko do
komórek nowotworowych
Rozmiar ogranicza penetrację do tkanek
– często używa się tylko fragmentów
przeciwciał i małych toksyn
Zastosowanie:
Mylotagr – zawiera kalchimycynę,
skierowany przeciwko CD33 na
limfocytach B
BL22 (faza badań) – stosowany u
chorych na białaczkę, u 2/3 pacjentów
wyleczenie
powrót<
!
Stosowane są również toksyny
przyłączone do czynników wzrostu
31
Immunoterapia adoptywna
Pobudzenie limfocytów T przez kontakt z
antygenem lub komórkami
nowotworowymi a następnie podanie ich
choremu
Chory jest dawcą i biorcą
Wstrzykując limfocyty od zdrowego dawcy
(razem z lekami immunosupresyjnymi)
można uzyskać remisję chłoniaków
Może też zapobiegać zakażeniom po
leczeniu immunosupresyjnym
powrót<