Immunoterapia 

nowotworów.

Strategie i kliniczne zastosowanie.

Rafał Mazurek

 

 

Definicja nowotworu.

Nowotwór (łac. neoplasma)

 - grupa chorób, 

w których komórki organizmu dzielą się 

w sposób niekontrolowany przez 

organizm, a nowo powstałe komórki 

nowotworowe nie różnicują się w typowe 

komórki tkanki. Utrata kontroli nad 

podziałami jest związana z mutacjami 

genów kodujących białka uczestniczące 

w cyklu komórkowym: protoonkogenami i 

antyonkogenami. Mutacje te powodują, 

że komórka wcale lub niewłaściwie 

reaguje na sygnały z organizmu 

 

 

• Powstanie nowotworu jest procesem 

wieloetapowym

• Kancerogeny nie wywołują bezpośrednio 

rozwoju nowotworu (indukują w 

organizmie powstanie czynników 

pośrednich, które uszkadzają DNA)

• W organizmie człowieka występują 

naturalne czynniki antykancerogenne 

(np. witaminy C i E, glutation, enzymy 

[np. dysmutaza, katalaza], geny 

kodujące białka, które hamują cykl 

komórkowy [np. p53], enzymy 

naprawiające DNA)

 

 

ŻADNEMU z wymienionych wcześniej 

czynników chroniących przed rozwojem 

nowotworu nie pomaga układ 

immunologiczny!!!

Odgrywa on dość istotną rolę dopiero, kiedy 

powstanie komórka nowotworowa.

Niemniej jednak w przypadku przewlekłej 

immunosupresji zwiększa się ryzyko 

zachorowań na różnego rodzaju nowotwory 

(np. chłoniaki, mięsak Kaposiego) → układ 

immunologiczny musi mieć duży udział w 

odporności przeciwnowotworowej!

 

 

Antygeny nowotworów

• W przypadku choroby nowotworowej, 

u pacjentów obserwuje się 
podwyższoną aktywność 
immunologiczną, która polega na:

 Podwyższonym stężeniu przeciwciał 

przeciwko komórkom nowotworowym

 Aktywności immunologicznej limfocytów (np. 

cytotoksyczność wobec własnych komórek 
nowotworowych)

• Większość antygenów powstaje 

spontanicznie i charakteryzuje się 
brakiem swoistości

 

 

• Antygeny nowotworowe są bardzo 

ważne w terapii; wykorzystywane są 
w:

 Wykrywaniu 
 Monitorowaniu
 Leczeniu nowotworów (tworzenie przeciwciał 

monoklonalnych, produkcja szczepionek)

• Bardzo ważna jest swoistość tych 

antygenów (charakterystyczne dla 
danego nowotworu)

 

 

Immunoterapia

Jest stosowana jako uzupełnienie 

konwencjonalnych metod leczenia 
(np. radio-, chemioterapii, czy 
zabiegów chirurgicznych)

W przypadku niektórych nowotworów 

może stanowić pierwszą metodę 
leczenia!

 

 

• Często badania dotyczące immunoterapii 

 in vitro/na zwierzętach wychodzą 
pomyślnie; w przypadku ludzi (badania 
kliniczne) nie można w większości 
uzyskać równie dobrych wyników, co jest 
wynikiem:

a) Komórki nowotworowe człowieka są 

bardzo mało immunogenne (przeżywają 
tylko, te które potrafią obronić się przed 
ludzkim układem immunologicznym)

b) Komórki nowotworowe u człowieka są 

charakteryzują się heterogennością 
(komórki różnią się fenotypowo – różna 
ekspresja poszczególnych antygenów)

 

 

FAZY BADAŃ KLINICZNYCH

I.

Ocena toksyczności terapii; określenie 
maksymalnej tolerowanej dawki leku; 
ustalenie sposobu leczenia;

II.

Określenie typu nowotworu, który jest 
najbardziej wrażliwy na badaną terpię

III.

Ocena przewagi nowej metody/leku nad 
standardowymi metodami/lekami; 
określenie śmiertelności

 

 

3 FORMY IMMUNOTERAPII:

1.Czynna 

2.Bierna

3.Adoptywna 

 

 

Immunoterapia CZYNNA

• Polega na wzmożeniu aktywności 

immunologicznej pacjenta;

• Podaje się komórki nowotworowe lub 

ich antygeny (czynna swoista)

• Można również osiągnąć taki efekt 

stymulując układ immunologiczny 
(np. cytokinami – czynna nieswoista)

 

 

Immunoterapia BIERNA

•Opiera się na podaniu 

przeciwciał pacjentowi;

•Przeciwciała są swoiste, 

monoklonalne;

 

 

Immunoterapia 

ADOPTYWNA

•Polega na podaniu dożylnym 

pacjentowi komórek układu 
immunologicznego;

•Są one wcześniej 

(pozaustrojowo) odpowienio 
aktywowane

 

 

Metody immunoterapii:

I.

SWOISTE

 Terapia „szczepionkami” 

przeciwnowotworowymi

 Terapia przeciwciałami
 Immunoterapia adoptywna

II.

NIESWOISTE

 Immunoterapia cytokinami
 Terapia komórkami układu 

immunologicznego

 Terapia preparatami immunostymulującymi

 

 

 

 

Immunoterapia nieswoista

Leczenie cytokinami

• Polega na nieswoistej aktywacji 

mechanizmów obronnych 
organizmu;

• Cytokiny – substancje zdolne do 

modulowania proliferacji i funkcji 
wielu rodzajów komórek (nie 
tylko układu immunologicznego!)

 

 

Właściwości cytokin

(dzięki, którym możliwe jest ich stosowanie 

w immunoterapii nowotworów)

• Bezpośredni efekt cytotoksyczny (np. 

TNF-α)

• Wpływ na migrację limfocytów (np. IL-1)
• Zwiększenie wrażliwości komórek 

nowotworowych (np. IFN-γ)

• Hamowanie proliferacji komórek (np. IFN)
• Efekt aktywujący komórki układu 

immunologicznego [komórki NK] (np. 

GM-CSF, IL-4)

 

 

• Białaczka włochatokomórkowa
• Przewlekła białaczka szpikowa 

(IFN = uzupełnienie)

• Mięsak Kaposiego (uzupełnienie)
• Czerniak i rak nerki 

(uzupełnienie)

Powodzenie terapii IFN-α:

 

 

Właściwości IFN-α determinujące jego 

efekt p-nowotworowy:

• Wzmaganie ekspresji MHC na 

komórkach nowotworowych

• Nasilenie róznicowania limfocytów
• Aktywacja komórek (NK, makrofagi)
• Nasilenie sekrecji innych cytokin
• Efekt antyangiogenny (hamowanie 

tworzenia naczyń krwionośnych)

 

 

IL-2 → inna cytokina stosowana 

w leczeniu nowotworów

• Stosowana w leczeniu (jest stosowana jako 

uzupełnienie) raka nerki i czerniaka.

• Aktywuje komórki LAK lub TIL (dlatego 

czasami podaje się ją jednocześnie z nimi)

LAK (Lymphokine activated killer cells) – 

komórki NK aktywowane limfokinami

TIL (Tumor Infiltrating Lymphocytes) – 

komórki T naciekające nowotwór

 

 

Immunoterapia nieswoista

Terapia komórkami układu 

immunologicznego

• Lata 80’ pierwsze próby leczenia 

nowotworów za pomocą komórek LAK.

• Podstawowa metoda leczenia polegała 

na:

 Podawanie dużych dawek IL-2 (co 8h przez 5 dni – 

aktywacja prekursorów LAK)

 Odzyskanie LAK z krwi w procesie leukaferezy
 Hodowanie komórek in vitro + stymulacja IL-2
 Wyhodowane komórki podawano pacjentom (od 

których te komórki pochodziły)

 Dodatkowe podanie IL-2

• Stosowano również inne warianty terapii

 

 

Skuteczność tej terapii nie 
przyniosła zadowalających 
efektów (uzyskano 
niewielki efekt leczniczy 
jedynie w przypadku 
czerniaka, raka nerki i 
wątroby)

 

 

• Kolejną grupą komórek wykorzystaną 

w leczeniu nowotworów jest grupa 
makrofagów

• Badania in vitro wykazały, że 

charakteryzuje je bardzo silny efekt 
cytotoksyczny w stosunku do 
komórek nowotworowych (po 
wcześniejszej aktywacji)

• Najsilniejszym ich aktywatorem jest 

IFN-γ

• Źródłem makrofagów w badaniach 

były monocyty izolowane z krwi

 

 

Czynniki stymulujące wzrost in 

vitro:

1. IFN-γ
2. GM-CSF
3. 1,25-dihydroksywitamina D3

• Makrofagi podawano systemowo 

(dożylnie) lub miejscowo (do jamy 

otrzewnej) – drugi wariant okazywał 

się być korzystniejszy

 

 

Immunoterapia nieswoista

Terapia preparatami immunostymulującymi

• Mechanizmy odporności (w tym 

nowotworowej) są osłabione u 
pacjentów z zaawansowanymi 
postaciami nowotworów.

• Wyniki badań klinicznych były 

dość zadowalające → włączenie 
tej metody do standardów terapii 
nowotworowej

 

 

•

Opracowano dwie metody, które 
zasługują na zwrócenie uwagi:

I. Wlew zawiesiny BCG do pęcherza 

moczowego; taki zabieg zmniejsza 
odsetek pooperacyjnych nawrotów 
nowotworu;

II. Dotyczy raka okreżnicy; połączenie 

lewamizolu (immunostymulant) z 5-
fluorouracylem; uzupełnienie terapii 
chirurgicznej; zmniejszenie 
nawrotów i przedłuża przeżycie;

 

 

Leczenie czerniaka 

(nieswoiste)

• W leczeniu czerniaka przy pomocy 

immunoterapii nieswoistej jak dotąd 
prowadzono badania wypróbowując 
TNFα, interferony oraz interleukiny 2, 
6, 10, 12 i 15. Jednak wyniki 
zachęcające do dalszych prób 
leczenia uzyskały jedynie interferon 
alfa (INFα) oraz interleukina 2.

 

 

• Mechanizm działania interferonu alfa 

związany jest z ekspresją genów, 
których produkty aktywują komórki 
prezentujące antygeny nowotworowe 
oraz komórki zdolne do niszczenia 
innych komórek (limfocyty T 
cytotoksyczne). INFα był podawany 
pacjentom podskórnie. Terapia ta wiąże 
się z występowaniem objawów 
paragrypowych (dreszcze, gorączka 
brak łaknienia), co może być przyczyną 
konieczności zmniejszenia dawki 
podawanego interferonu i tym samym 
zmniejszenia jego skuteczności. 

 

 

• Drugi z modulatorów odpowiedzi 

immunologicznej badany w terapii 

nieswoistej, czyli IL2, jest odpowiedzialny 

za migrację leukocytów poza naczynia. 

Cytokina ta powoduje również aktywację 

limfocytów T i komórek NK (ang. Natural 

Killers) oraz LAK (ang. Lymphokine-

Activated Killer). Wśród kilkunastu 

procent pacjentów (którzy odpowiedzieli 

na leczenie) obserwowano także 

długoletnie całkowite remisje. Jednak 

terapia IL2 wiąże się z wysoką 

toksycznością (!), co u części chorych 

doprowadziło do konieczności przerwania 

leczenia (udział zgonów wywołanych 

leczeniem sięga 4%).

 

 

• Przy temacie immunoterapii 

nieswoistej należy także wspomnieć o 

immunostymulatorach pochodzących 

z obcych organizmów. Ich przykładem 

jest BCG (Bacillus Calmette-Guérin), 

które może być wykorzystywane do 

miejscowego leczenia. Szczepionkę 

BCG podaje się jednorazowo do danej 

zmiany, co powoduje zahamowanie 

wzrostu guza. Należy podkreślić, że 

jest to sposób leczenia zmian 

powierzchownych, co powoduje, że 

chorzy często umierają z powodu 

przerzutów do narządów 

wewnętrznych. 

 

 

Leczenie czerniaka (swoiste)

• Immunoterapia swoista czerniaka złośliwego 

opiera się– mówiąc w uproszczeniu- na 
stymulowaniu organizmu do zwiększonej 
prezentacji antygenów zlokalizowanych na 
komórkach czerniaka i tym samym do 
produkcji specyficznych przeciwciał 
skierowanych przeciwko tym antygenom 
(jest to tak zwana odpowiedź humoralna) czy 
do powstania cytotoksycznych limfocytów T 
(jest to tak zwana odpowiedź komórkowa). 

 

 

• Komórki nowotworowe czerniaka 

charakteryzują się występowaniem 

antygenów będących potencjalnym 

punktem uchwytu dla odpowiedzi układu 

odpornościowego. Należą do nich fragmenty 

białek np. MAGE (ang. melanoma antigen 

gene), MART (ang. melanoma antigen 

recognized by T-cells), tyrozynaza czy 

gangliozydy GM2, GM3. Ponadto możemy 

wykorzystać wzbudzenie odporności 

przeciwko tzw. antygenom różnicowania 

znajdującym się na komórkach czerniaka i 

prawidłowych melanocytach (komórki 

barwnikowe skóry) czy w nabłonku 

barwnikowym siatkówki, a także przeciwko 

antygenom embrionalnym występującym na 

zdrowych komórkach tylko w stadium 

embriogenezy (stadium zarodka). 

 

 

• Najprostszą metodą swoistej immunoterapii jest 

zastosowanie całych komórek nowotworowych 

(uprzednio „unieszkodliwionych” najczęściej poprzez 

napromieniowanie). Jedną z możliwości jest 

stosowanie szczepionek opartych na komórkach 

autologicznych (czyli pochodzących od samego 

chorego). Terapia taka wymaga uzyskania 

odpowiedniej liczby komórek, co w wielu przypadkach 

okazuje się niemożliwe, zwłaszcza, gdy leczenie 

uzupełniające jest prowadzone bezpośrednio po 

zabiegu chirurgicznym. Rozwiązaniem problemu, a 

zarazem drugą możliwością „tworzenia” szczepionek 

komórkowych jest wykorzystanie komórek tzw. linii 

ustalonych (szczepionki allogeniczne– opierające się 

na komórkach pochodzących od innego chorego). 

Przedstawicielem tej grupy jest szczepionka 

„Cancervax” składająca się z trzech ustalonych linii 

ludzkiego czerniaka. W badaniach obejmujących 157 

chorych w IV stopniu zaawansowania choroby 

odpowiedzi kliniczne uzyskano u 15-20% chorych 

(badania II fazy).

 

 

• Genetycznie zmodyfikowane szczepionki 

komórkowe (GMTV- ang. genetically 
modifified tumor vaccines) są kolejną 
możliwością w walce z nowotworami. Terapia 
GMTF polega, tak jak terapia szczepionkami I 
generacji, na podawaniu choremu komórek 
nowotworowych, które mają za zadanie 
pobudzić układ odpornościowy. Jednak 
uprzednio są one wzbogacane o gen(y) 
cząsteczek MHC koniecznych do prezentacji 
antygenów, samych antygenów czerniaka, 
czy wreszcie różnych cytokin jak interleukina 
2, interleukina 6, których zadaniem jest 
zwiększanie odpowiedzi 
przeciwnowotworowej. Istnieje cały szereg 
tego typu szczepionek będących w fazie 
badań klinicznych. 

 

 

• Jedną z nich jest szczepionka GMTV 

modyfikowana kompleksem genów 

interleukiny 6 ( IL-6) oraz agonistycznego 

receptora (sI-6R). W badaniach II fazy 

wykazano że u 22 chorych (54%) 

zaobserwowano kliniczną korzyść z leczenia, 

w tym u 5 chorych stwierdzono całkowitą 

remisję, u 4 częściową odpowiedź, a u 13 

stabilizację choroby. Natomiast u 19 chorych 

(co stanowiło 46%) niestety nastąpiła 

progresja. Objawy uboczne związane z jej 

stosowaniem były minimalne i u żadnego z 

chorych nie spowodowały przerwy w leczeniu. 

U chorych stwierdzono wzrost aktywności 

komórek CTL i NK, a także wzrost stosunku 

limfocytów Th1 do Th2, co świadczy o 

aktywizacji swoistej komórkowej odpowiedzi. 

Obecnie przeprowadzane są badania III fazy.

 

 

DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ 

Bibliografia:
„Immunologia” – J.Gołąb, M. Jaóbiskiak, 

W. Lasek

Wikipedia.pl -http://pl.wikipedia.org/
Hylostet – „Immunoterapia czerniaka 

złośliwego…” - 
http://hylostet.pl/igm/article/41/