Podanie leku A może zmieniać działanie leku B poprzez interakcję:
• farmakodynamiczną – modyfikacja efektów
farmakologicznych leku B bez zmiany jego stężenia w tkankach
• farmakokinetyczną – zmiana stężenia leku B w miejscu jego działania
• farmaceutyczną – zmiana właściwości fizykochemicznych leku B przed osiągnięciem przez niego miejsca działania
Interakcje mają znaczenie przede wszystkim wtedy, kiedy:
• lek B ma wąskie okno terapeutyczne
• niewielkie zmiany stężenia leku B w osoczu powodują duże zmiany efektu farmakologicznego (stroma krzywa dawka/efekt) Większości leków ten problem nie dotyczy. Niektóre jednak istotne klinicznie grupy leków są podatne na różnego typu interakcje (np. leki przeciwkrzepliwe, antyarytmiczne, przeciwdrgawkowe i in.).
Interakcje farmakodynamiczne
Mechanizmy interakcji farmakodynamicznych (antagonizm, synergizm) zostały omówione wcześniej. Poniżej podano kilka przykładów tego typu interakcji:
• leki β-adrenolityczne zmniejszają efektywność agonistów receptorów β (salbutamol, terbutalina)
• liczne diuretyki (pętlowe, tiazydy) zmniejszając stężenie potasu we krwi nasilają działanie glikozydów nasercowych
• warfaryna konkuruje z witaminą K przy syntezie czynników krzepnięcia. W razie niedoboru witaminy K (np. z powodu antybiotyków niszczących florę jelitową) działanie przeciwkrzepliwe warfaryny może się nasilić
• NLPZ hamują syntezę prostaglandyn, co prowadzi do zwężenia naczyń nerkowych i w konsekwencji osłabia działanie leków przeciwnadciśnieniowych
• sulfonamidy blokują syntezę kw. foliowego u bakterii a trimetoprim hamuje jego redukcję do tetrahydrofolianu. Podane razem wzmagają znacznie swoje działanie.
1
Wchłanianie
• leki hamujące opróżnianie żołądka (np. atropina) mogą opóźniać, a leki przyspieszające opróżnianie żołądka (np. metoklopramid) mogą przyspieszyć proces wchłaniania innych leków
• leki obkurczające naczynia krwionośne (np. adrenalina) opóźniają wchłanianie podanych miejscowo anestetyków
Dystrybucja
• wypieranie leku z wiązania z białkami przez inny (aspiryna, sulfonamidy):
o należy pamiętać, że uwolniona z wiązania z białkami frakcja leku podlega zwiększonej eliminacji, więc o ile wypierany lek nie ma wąskiego indeksu terapeutycznego, to zwykle nie ma to wielkiego znaczenia klinicznego
o niekiedy jednak lek wypierający dodatkowo zmniejsza eliminację leku wypieranego nasilając jego toksyczność np.:
fenylbutazon wypiera warfarynę i hamuje jej metabolizm salicylany wypierają metotreksat i zmniejszają jego wydalanie (w mechanizmie kompetycyjnego hamowania aktywnego
transportu w kanalikach nerkowych)
Metabolizm
• ponad 200 leków ma właściwości
indukcji enzymów
mikrosomalnych (m.in. barbiturany, ryfampicyna, etanol): o często prowadzi to do zmniejszenia efektywności drugiego leku –
np. ryfampicyna stosowana przez 3 dni, zmniejsza działanie warfaryny
o prowadzić to może do tzw. autoindukcji enzymatycznej np.
karbamazepina po 3-4 tygodniach stosowania przyspiesza swój własny metabolizm
o czasem indukcja może zwiększyć toksyczność drugiego leku – np.
podawany przewlekle alkohol indukuje enzymy P-450, co prowadzić może do przekształcania się paracetamolu w hepatotoksyczny metabolit – iminę N-acetylo-p-benzochinonu o zjawisko indukcji enzymatycznej wykorzystuje się podając wcześniakom fenobarbital indukujący transferazę glukuronową, która sprzęga bilirubinę
2
• niektóre leki hamują enzymy metabolizujące nasilając działanie licznych leków, np.:
o cymetydyna hamuje metabolizm wielu leków (amiodaron, fenytoina, petydyna) co prowadzić może do licznych
niepożądanych następstw
o fluwoksamina silnie hamuje enzymy CYP1A co prowadzić może, w przypadku podania teofiliny, do wystąpienia działań niepożądanych
o sok grapefruitowy zawiera psolaren hamujący enzymy CYP3A, co zmniejsza metabolizm leków takich jak np. cyklosporyna, Ca blokery
o allopurinol hamuje aktywność oksydazy ksantynowej i tym samym nasila działanie azatiopryny
o metronidazol hamuje dehydrogenazę aldehydową, co prowadzić może do niepożądanych reakcji po spożyciu alkoholu (reakcja disulfiramopodobna)
Wydalanie
• probenecyd został wprowadzony w celu hamowania wydzielania kanalikowego penicyliny i przedłużenia w ten sposób jej okresu półtrwania
• leki hamujące wydzielanie diuretyków do światła kanalików (np.
NLPZ) mogą osłabiać ich efekty
• diuretyki pętlowe i tiazydy zwiększają pośrednio reabsorpcję litu, co może być przyczyną zatrucia u pacjentów leczonych litem na zaburzenia nastroju
• zmianę pH moczu przez zakwaszanie lub alkalizację moczu wykorzystuje się wykorzystując mechanizm pułapki jonowej w przypadku zatruć
Interakcje farmaceutyczne
Leki przed osiągnięciem miejsca działania (zwykle przed wchłonięciem) mogą podlegać przemianom chemicznym lub fizykochemicznym np.:
• węgiel leczniczy adsorbuje na swojej powierzchni wiele substancji
• tetracykliny tworzą trudno wchłaniające się chelaty z jonami wapnia
• siarczan protaminy wiąże ujemnie naładowaną heparynę
• heparyna stosowana w utrzymywaniu drożności kaniul może inaktywować leki zasadowe
3