OGÓLNE ZASADY POSTĘPOWANIA W ZATRUCIACH OSTRYCH

Leki beta-adrenolityczne

INTERAKCJE

Metaboliczne interakcje leków beta-

adernolitycznych (LBA) zależą od

ich

lipofilności

Metabolizmowi wątrobowemu z

udziałem izoenzymu cytochromu

P450 CYP 2D6 podlegają głównie

lipofilne LBA (propranolol,

metoprolol, tymolol)

Leki beta-adrenolityczne

INTERAKCJE

Chinidyna

zwiększa stężenie propranololu,

nasila jego działanie hipotensyjne oraz wpływ

na przewodnictwo p-k i częstość akcji serca.

Amiodaron, propafenon, enkainid, hydralazyna

zwiększają stężenie propranololu i

metoprololu.

Propafenon

hamuje biotranformację

metoprololu, zwiększa stężenie leku w

surowicy i nasila działanie, toksyczność i

możliwość działań niepożądanych.

Leki beta-adrenolityczne

INTERAKCJE

Leki przeciwdepresyjne

: amitryptylina,

fluoksetyna

hamują aktywność CYP2D6,

zwiększają stężenie metoprololu,

karwedilolu, propranololu, bizoprololu

i prowadzą do nasilonego działania

hipotensyjnego i beta-

adrenolitycznego LBA.

Leki beta-adrenolityczne

INTERAKCJE

LBA dodane do terapii chorym

przyjmującym leki z grupy

alfa-

adrenolitycznych

(prazosyna,

doksazosyna) mogą nasilać

hipotonię ortostatyczną.

Leki beta-adrenolityczne

INTERAKCJE

Leki hamujące kanał wapniowy

(werapamil

i dilitiazem) stosowane z LBA powodują

nasilenie:

- ujemnego działania dromotropowego

(sumowanie wpływu obu grup leków na

wydłużenie czasu przewodzenia p-k do

bloku A-V),

- obniżenie ciśnienia tętniczego krwi,

- niewydolności układu krążenia lub

zahamowania czynności serca.

Leki beta-adrenolityczne

INTERAKCJE



W leczeniu skojarzonym

digoksyną

i LBA obserwowano nasilenie wpływu

depresyjnego obu leków na układ

bodźcoprzewodzący mięśnia sercowego,

czego klinicznym objawem jest

bradykardia i zaburzenia przewodzenia

obserwowane w ekg.



Stosowanie LBA i

iwabradyny

może

wywołać bradykardię.

Leki beta-adrenolityczne

INTERAKCJE

NLPZ

głównie kwas acetylosalicylowy

i indometacyna,

stosowane razem z LBA, hamując

syntezę prostaglandyn,

osłabiają

działanie hipotensyjne

LBA.

Leki beta-adrenolityczne

INTERAKCJE

LBA, szczególnie propranolol,

hamują wydzielanie insuliny

a także zmniejszają insulinowrażliwość

tkanek organizmu.

Stosowane z doustnymi lekami

przeciwcukrzycowymi maskują objawy

niedocukrzenia,

zwiększając ryzyko hipoglikemii.

Inhibitory konwertazy

angiotensyny

Interakcje IKA z

lekami moczopędnymi

hamującymi

wchłanianie zwrotne sodu w kanalikach

nerkowych (diuretyki pętlowe i tiazydowe).

U chorych intensywnie leczonych moczopędnie z

zastosowaniem IKA, u osób z hiponatremią,

hipowolemią lub ciężką zastoinową

niewydolnością serca, obserwowano niekiedy

gwałtowną hipotonię oraz objawy ostrej

niewydolności nerek

Częstość tego powikłania jest wprost

proporcjonalna do wielkości dawki IKA.

Inhibitory konwertazy

angiotensyny

Objawy niepożądanej

hipotonii

obserwowano

zazwyczaj w ciągu godziny po podaniu

pierwszej dawki kaptoprilu, a po

zastosowaniu preparatu długodziałającego

nieco później.

Ryzyko wystąpienia tych objawów można

zmniejszyć, podając połowę dawki leku

moczopędnego przed dołączeniem IKA do

diuretyku.

Gdy wystąpi hipotonia, należy chorego położyć

i podać 0,9 % roztwór NaCl.

Inhibitory konwertazy

angiotensyny

U pacjentów z chorobami nerek

łączne stosowanie IKA i leków

sodopędnych może prowadzić do

narastania stężenia kreatyniny i

mocznika w surowicy krwi.

Inhibitory konwertazy

angiotensyny

IKA zmniejszając wytwarzanie

aldosteronu, zwiększają zawartość

potasu

w organizmie.

Zjawisko to nasila się podczas łącznego

stosowania IKA z diuretykami

oszczędzającymi potas:

spironolakton,

eplerenon, amylorid

Inhibitory konwertazy

angiotensyny

U chorych z

niewydolnością nerek

należy

unikać kojarzenia IKA z

diuretykami

oszczędzającymi potas

, gdyż może

spowodować to niebezpieczne, często

zagrażające życiu objawy

hiperkalemii

Inhibitory konwertazy

angiotensyny

Łączne podawanie IKA i spironolaktonu

może być uzasadnione u chorych

wymagających uzupełnienia potasu w

organizmie oraz przy zastosowaniu

naparstnicy.

W celu zachowania bezpieczeństwa

skojarzonej terapii dawki spironolaktonu

nie powinny przekraczać 25 mg/dobę.

Inhibitory konwertazy

angiotensyny

Hipotensyjne działanie IKA może być

zmniejszone przez jednoczesne zastosowanie

kwasu acetylosalicylowego, indometacyny i

innych

NLPZ

hamujących syntezę

prostaglandyn.

Z grupy przebadanych NLPZ ibuprofen i sulindak

mają najsłabszy wpływ na działanie IKA.

Małe dawki aspiryny poniżej 250 mg/dobę nie

mają wpływu na skuteczność kliniczną IKA.

Inhibitory konwertazy

angiotensyny



IKA, poprawiając wrażliwość tkanek na

insulinę mogą w skojarzeniu z

lekami

hipoglikemizującymi

być przyczyną

istotnego

zmniejszenia stężenia glukozy

we krwi.



Środki znieczulenia ogólnego

podczas

dużych zabiegów chirurgicznych mogą

nadmiernie obniżać ciśnienie tętnicze

krwi u chorych leczonych IKA

Inhibitory konwertazy

angiotensyny

W nielicznych przypadkach zanotowano

niepożądane interakcje IKA z

allopurynolem

polegające na

występowaniu zaburzeń

neurologicznych, zespołu Stevensa-

Johnsona, reakcji anafilaktycznych i

nasilenia neutropenii.

Rumień wielopostaciowy

(erythema multiforme, EM) -

zespół nadwrażliwości na różnorodne czynniki (infekcyjne,

chemiczne, leki) o różnym nasileniu. W zależności od

przebiegu rozróżnia się trzy formy:

erythema multiforme minor

- rumieniowo-obrzękowe

zmiany, zazwyczaj w kształcie pierścieni znajdujące się

zwykle na dystalnych częściach kończyn, choć mogą również

zajmować skórę innych okolic oraz błony śluzowe. Zmiany

mogą się ze sobą zlewać. W obrębie zmian mogą pojawiać

się pęcherze, które pękając tworzą nadżerki.

Zespół Stevensa-Johnsona

(erythema multiforme major,

SJS) - zmianami pierwotnymi są nietrwałe pęcherze

pojawiające się na błonach śluzowych, głównie jamy ustnej i

narządów płciowych. Pęcherze pękając tworzą bolesne

nadżerki, które utrudniają odżywianie się. Chorobie

towarzyszą niespecyficzne objawy ogólne takie jak gorączka,

bóle stawowe.

Zespół Lyella

(toksyczna nekroliza naskórka, TEN, TENS) -

najcięższa z postaci rumienia wielopostaciowego. Objawia

się erytrodermią. Na skórze pojawiają się pęcherze

podnaskórkowe, które po pęknięciu tworzą sączące

nadżerki

Inhibitory konwertazy

angiotensyny



Należy zachować ostrożność w stosowaniu IKA

(szczególnie kaptoprilu, cylazapryu,

trandolaprylu) u chorych z upośledzoną

wydolnością nerek, leczonych

allopurynolem,

lekami immunosupresyjnymi (azatiopryną

cytostatykami, z uwagi na zwiększone ryzyko

neutropenii

(kaptopril).



Przy stosowaniu chlorpromazyny z kaptoprilem

i klozapiny z enalaprilem obserwowano

hipotonię i omdlenia ortostatyczne.

ANTAGONIŚCI RECEPTORA

DLA ANGIOTENSYNY II –

SARTANY



Badania kliniczne nie wykazały dotychczas

klinicznie groźnych interakcji sartanów.



Telmisartan zwiększa stężenie digoksyny,

a kandesartan stężenie litu w osoczu i

możliwość ich toksyczności.



Sartany stosowane z diuretykami

oszczędzającymi potas mogą być

przyczyną hiperkalemii.



Indometacyna osłabia działanie

hipotensyjne losartanu i irbesartanu.

LEKI BLOKUJĄCE

KANAŁ WAPNIOWY



Niebezpieczne klinicznie interakcje

tej grupy wynikają z faktu, że

podlegają intensywnemu

metabolizmowi z udziałem

izoenzymów cytochromu P450

(CYP).



Substraty, inhibitory i induktory CYP

mogą powodować interakcje z Ca-

blokerami.

LEKI BLOKUJĄCE

KANAŁ WAPNIOWY



Inhibitory CYP3A4 (erytromycyna, itrakonazol,

ketokonazol, cymetydyna, sok grejpfrutowy

)

hamując metabolizm Ca-blokerów zwiększają

ich stężenie we krwi, nasilają działanie

hipotensyjne (hipotonia), ryzyko wystąpienia

zaburzeń rytmu serca, zawrotów i bólów głowy

oraz obrzęków obwodowych.



Metabolizm nifedypiny hamuje cymetydyna

(H2-bloker) znany jako inhibitor aktywności

enzymów mikrosomalnych wątroby.

LEKI BLOKUJĄCE

KANAŁ WAPNIOWY

Induktory CYP3A4 (ryfampicyna,

fenobarbital)

przyspieszając

metabolizm leków blokujących

kanał wapniowy,

zmniejszają ich skuteczność

terapeutyczną.

LEKI BLOKUJĄCE

KANAŁ WAPNIOWY



Istnieje niebezpieczeństwo interakcji

metabolicznych między werapamilem i

dilitiazemem a

lekami przeciwarytmicznymi:

chinidyną, dizopiramidem i amiodaronem

które hamują metabolizm werapamilu i

dilitiazemu, zwiększając ich stężenie w osoczu

i nasilając ich działanie.



W czasie leczenia skojarzonego obserwowano

bradykardię, zaburzenia przewodzenia

przedsionkowo-komorowego, hipotonię oraz

nasilenie objawów niewydolności serca.

LEKI BLOKUJĄCE

KANAŁ WAPNIOWY

Leki blokujące kanał wapniowy mogą

same być

inhibitorami CYP3A4

mogą hamować metabolizm leków

będących substratami dla tego

izoenzymu,

a zwiększając ich stężenie we krwi,

nasilić działania niepożądane.

LEKI BLOKUJĄCE

KANAŁ WAPNIOWY

Dilitiazem, amlodypina, werapamil,

nifedypina zwiększają działanie

nefrotoksyczne

jednocześnie stosowanej

cyklosporyny i takrolimusa

W celu zwiększenia bezpieczeństwa takiej

terapii należy zmniejszać o 1/3 do ½

dawkę cyklosporyny i kontrolować jej

stężenie we krwi.

LEKI BLOKUJĄCE

KANAŁ WAPNIOWY



Opisano przypadki

rabdomiolizy

czasie skojarzonego leczenia

dilitiazemem i

lowastatyną

oraz

werapamilem i

simwastatyną



Gdy istnieje konieczność kojarzenia leku

z grupy antagonistów wapnia i

statyn

zaleca się stosowanie

fluwastatyny

lub

prawastatyny – leków podlegających

tylko w niewielkim stopniu

metabolizmowi wątrobowemu

LEKI BLOKUJĄCE

KANAŁ WAPNIOWY



U chorych na padaczkę leczonych

karbamazepiną

lub

fenytoiną

i werapamilem lub

dilitiazemem obserwowano nasilone

neurotoksyczne

działania leków

przeciwpadaczkowych: nudności, wymioty,

diplopię, ataksję.

Obserwowane objawy były spowodowane

zwiększeniem stężenia leków

przeciwpadaczkowych na skutek

zahamowania

ich metabolizmu

przez leki blokujące kanał

wapniowy i

wypierania LPP z ich połączeń z

białkami.

LEKI BLOKUJĄCE

KANAŁ WAPNIOWY

Leki blokujące kanał wapniowy

przedłużają działanie zwiotczające

komórki mięśniowe w czasie

leczenia

tubokuraryną,

atrakuronium i wekuronium

. Należy

pamiętać o tym w czasie

prowadzenia znieczulenia.

LEKI BLOKUJĄCE

KANAŁ WAPNIOWY



Istotne są niebezpieczne następstwa

skojarzonego leczenia werapamilem lub

dilitiazemem z

lekami beta-adrenolitycznymi

Obserwowano nasilony depresyjny wpływ

skojarzonego leczenia na układ

bodźcoprzewodzący, kurczliwość mięśnia

sercowego, skłonność do bradykardii, zaburzeń

przewodzenia p-k do bloków A-V, hipotonię, a

nawet niewydolność serca i zaburzenia rytmu

serca typu

torsade de pointes.

NIEBEZPIECZEŃSTWO

WIELOKSZTAŁTNEGO

CZĘSTOSKURCZU

KOMOROWEGO TYPU

TORSADE DE POINTES

JAKO ZAGRAŻAJĄCE ŻYCIU

NASTĘPSTWO INTERAKCJI

LEKÓW



Ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca

zwiększa się, gdy w łącznej terapii stosowane są dwa

lub więcej

leki wydłużające odstęp QT

(powyżej 500ms),

oraz gdy leki te są podawane w dużych dawkach, a

ponadto łączone z inhibitorami ich metabolizmu, dlatego

obecnie takie skojarzenia lekowe są zabronione.



Oprócz leków dodatkowym czynnikiem ryzyka może być

przedłużenie odstępu QT występujące częściej u kobiet,

u osób predysponowanych genetycznie, z ciężkimi

chorobami serca, z hipokaliemią lub hipomagnezemią

Odstęp QT w EKG najczęściej wydłużają leki:

Przeciwarytmiczne (amiodaron, sotalol,

dizopiramid, chinidyna)

Przeciwbakteryjne (erytromycyna,

klarytromycyna, cyprofloksacyna,

norfloksacyna, kotrymoksazol)

Przeciw grzybicze (ketokonazol)

Przeciwpierwotniakowe (metronidazol,

chinidyna, chlorochina)

Przeciwdepresyjne (TLPD, fluoksetyna)

Leki przeciwpsychotyczne (chlorpromazyna,

haloperidol, sole litu)

Leki blokujące kanał wapniowy

Agoniści receptorów opiatowych (metadon)

LEKI HIPOLIPEMICZNE

Do leków hipolipemicznych zaliczamy:



Inhibitory reduktazy

hydroksymetylokoenzymu A –HMGCoA

czyli statyny (symwastatyna,

atorwastatyna, lowastatyna,

prawastatyna, fluwastatyna)



Pochodne kwasu fibronowego (fibraty)



Kwas nikotynowy i analogi ezetymib

LEKI HIPOLIPEMICZNE

Najczęstsze i najbardziej istotne klinicznie

są interakcje

statyn

w procesie ich

biotransformacji związane ze zmianą,

przez inne równocześnie stosowane leki,

aktywności enzymów metabolizujących

statyny.

Leki, które są substratami tych enzymów,

indukują lub hamują ich aktywność, a w

następstwie nasilają lub osłabiają

działanie statyn.

LEKI HIPOLIPEMICZNE



Metabolizm

statyn

odbywa się wstępnie w

jelicie w wyniku pierwszego przejścia, a

następnie w wątrobie z udziałem

izoenzymów cytochromu P450, takich jak:

CYP3A4, CYP2D6, CYP2C8-9. Najistotniejsze

klinicznie okazały się interakcje z lekami,

które hamują aktywność izoenzymu

CYP3A4

, ponieważ wszystkie statyny, z

wyjątkiem fluwastatyny (CYP2C9), są jego

substratami

LEKI HIPOLIPEMICZNE

Stosowanie łącznie ze statynami

leków hamujących

aktywność CYP3A4



Antybiotyki makrolidowe (erytromycyna,

klarytromycyna)



Azolowe leki przeciwgrzybicze (ketokonazol,

itrakonazol, flukonazol)



Leki blokujące kanał wapniowy (dilitiazem,

werapamil)



Cyklosporyna

na skutek zahamowania metabolizmu statyn może

spowodować wzrost stężenia statyn w organizmie i

ujawnić działania niepożądane

LEKI HIPOLIPEMICZNE



Do najgroźniejszych działań

niepożądanych należą:

toksyczne

uszkodzenie mięśni

w wyniku miopatii a

nawet rozpadu komórek mięśniowych,

czyli

rabdomiolizy



Podczas leczenia statynami możemy

skutecznie stosować antybiotyk

makrolidowy – azytromycynę, lek

przeciwgrzybiczy – terbinafinę, które nie

wpływają na aktywność CYP3A4.

LEKI HIPOLIPEMICZNE

U pacjentów

po przeszczepieniu

narządu

, podczas stosowania

cyklosporyny

– statynami z wyboru

powinny być – fluwastatyna

(CYP2C9) lub prawastatyna,

metabolizowana przez CYP3A4 w

niewielkim stopniu.

LEKI HIPOLIPEMICZNE

Niepożądane działanie statyn w

postaci miopatii lub rabdomiolizy

mogą się nasilić po ich zażyciu i

wypiciu

soku grejpfrutowego

Zawarte w soku grejpfrutowym

bioflawonoidy są silnymi

inhibitorami aktywności CYP3A4

znajdującego się w ścianie jelita.

LEKI HIPOLIPEMICZNE



Zahamowanie aktywności tego enzymu może

spowodować osłabienie biotransformacji statyn

podlegających w ścianie jelita mechnizmowi

pierwszego przejścia, zwiększenie ich

biodostępności biologicznej, a w następstwie

zwiększenie ich stężeń w organizmie.



Jak wiadomo spożywanie

soku grejpfrutowego

może prowadzić do istotnych klinicznie

interakcji nie tylko ze statynami dlatego nie

należy używać soku grejpfrutowego do

popijania leków!!

LEKI HIPOLIPEMICZNE



Stosowanie leczenia skojarzonego

statynami z

fibratami i niacyną

nie

jest wskazane, ponieważ leki te

zmniejszają eliminację statyn,

zwiększają ich stężenie w

organizmie, co prowadzi do

nasilenia działania statyn, a w

następstwie do niebezpieczeństwa

wystąpienia miopatii i rabdomiolizy

LEKI HIPOLIPEMICZNE

Fluwastatyna

jest substratem i jednocześnie

inhibitorem izoenzymu CYP2C9.

Stosowana łącznie z

warfaryną

, która jest

substratem tego izoenzymu, może

hamować jej metabolizm i nasilać

działanie hamujące krzepnięcie.

Interakcje fluwastatyny z innymi lekami są

rzadko stwierdzane; pod tym względem

fluwastatyna jest uważana za

najbezpieczniejszą ze statyn

LEKI HIPOLIPEMICZNE



Żywice jonowymienne (cholestyramina i

kolestipol

) upośledzają wchłanianie

statyn z przewodu pokarmowego,

należy je podawać 4 godziny po zażyciu

żywicy.



Barbiturany, ryfampicyna

zwiększają

aktywność CYP3A4 odpowiedzialnego za

metabolizm statyn, w związku z czym

mogą osłabić działanie tych leków.

Document Outline