CHOROBY NADNERCZY id 115121

Incidentaloma – zmiany guzowate w obrębie nadnerczy, wykryte podczas badania

Częstość wykrywania:

wykonywanego z innych przyczyn:

- KT j. brzusznej : 1 – 5%

CHOROBY NADNERCZY

- autopsja : 2 – 10 %

• Bóle w jamie brzusznej

Częściej po 40 r. Ŝ.

K > M

• Nadciśnienie tętnicze

• ZakaŜenia dróg moczowych

Cel diagnostyki:

• Krwiomocz

- ocena czynności hormonalnej (w ok. 20 %

• Splenomegalia

Wojciech Zieleniewski

przypadków

obecne biochemiczne cechy

Klinika Endokrynologii

• Zapalenie trzustki

nadczynności)

Katedra Endokrynologii

- ocena potencjalnej złośliwości

Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

GUZY POJEDYŃCZE

PRZERZUTY : 0 – 21%

Rak sutka

GUZY OBUSTRONNE

KORA NADNERCZY

Rak nerki

Gruczolak nieczynny hormonalnie : 36 – 94 %

Rak płuca

Pierwotny rak kory : 1 – 25 %

Chłoniaki

Gruczolaki

Gruczolaki czynne hormonalnie :

INNE

Przerzuty nowotworowe

hiperaldosteronizm : 4 – 8 %

Torbiele : 4 – 22 %

Wrodzony przerost kory nadnerczy

hiperkortyzolemia : 0 – 6 %

Myelolipoma : 7 – 15 %

Pheochromocytoma

guzy wirylizuj

Ropnie, amyloidoza, włókniaki, hamartoma, tłuszczaki

ące : sporadycznie

PSEUDONADNERCZOWE : 0 – 10 %

ZakaŜenia (tbc, grzybice)

Odnogi przepony

RDZEŃ NADNERCZY

Krwiaki

Uchyłki przewodu pokarmowego

Pheochromocytoma : 1 – 23 %

Węzły chłonne

Ganglioneuroma : 0 – 6 %

Guzy zaotrzewnowe

Neuroblastoma : sporadycznie

Śledziona

DIAGNOSTYKA BIOCHEMICZNA

DIAGNOSTYKA OBRAZOWA

BIOPSJA NADNERCZY

Elektrolity (normokaliemia > 3,7 mmol/l)

KT (skany co 5 mm):

WSKAZANIA: tylko w razie podejrzenia przerzutów bez Glikemia – ok. 60% nietolerancja glukozy

- jednorodność

znanego ogniska pierwotnego i po wyłączeniu

Tzw. „minimum hormonalne”:

- granice

pheochromocytoma

- kortyzol w teście hamowania deksametazonem

- gęstość:

< 0 j.H. – łagodne

POWIKŁANIA:

- metanefryny w moczu

0 – 15 j.H. – raczej łagodne

- odma opłucnowa

> 20 j.H. – raczej złośliwe

- DHEA-S

- krwiak

MRI:

Profil dobowy kortyzolu

- rozsiew zmian nowotworowych

- ocena zawartości lipidów

StęŜenie aktywnej reniny, aldosteron

- ocena czasu zatrzymywania paramagnetyku

- zapalenie trzustki/przetoka

Testosteron, androstendion, 17-KS

PET – FDG; [11C]-metomidate, fluorodopamina

OGRANICZENIA:

W zmianach obustronnych dodatkowo test z ACTH

Scyntygrafia:

Brak moŜliwości róŜnicowania:

- kortyzol – wyłączenie hipoadrenii

- MIBG, Oktreoscan

- gruczolak/rak

- 17-OH-progesteron – wyłączenie WPKN

- znakowany cholesterol (scyntadren, NP.-59)

- guz chromochłonny łagodny/złośliwy

CECHY SUGERUJĄCE ZŁOŚLIWOŚĆ

POSTĘPOWANIE

KLINICZNE:

ZESPÓŁ CUSHINGA

Wiek > 60 r. Ŝ.

Chudnięcie

OPERACJA:

Stany podgorączkowe/gorączka

- cechy nadczynności hormonalnej

MORFOLOGICZNE:

- cechy złośliwości

Wielkość > 6 cm

- wielkość > 6 cm (?)

Opisany przez Harveya Cushinga w 1932 roku

Nieostre granice, niejednorodny kształt

Ogniska martwicy, zwapnienia

INNE PRZYPADKI – zachowawczo

Zespół objawów spowodowany długotrwałym, wysokim

Gęstość > 20 j.H.

- ok. 40 % ulega powiększeniu

stęŜeniem kortyzolu we krwi. Średnie przeŜycie – 5 lat Brak lipidów w MRI

- ok. 20 % nadczynność hormonalna

Długie zatrzymywanie kontrastu

PRZYCZYNY

ZESPÓŁ CUSHINGA - OBJAWY

HIPERKORTYZOLEMIA

1. OTYŁOŚĆ TYPU CENTRALNEGO – 79-97%

ACTH-zaleŜne:

zaokrąglenie twarzy, „bawoli kark”, otłuszczenie bioder,

• Dawna statystyka – częstość: 2 –5 nowych

- guzy przysadki, ok. 60%

brzucha, „poduszki” tłuszczowe w ok. nadobojczykowych, wytrzeszcz

zachorowań rocznie/mln populacji

- ektopowe wydzielanie ACTH, ok. 15%

- ektopowe wydzielanie CRH, rzadko

2. ZMIANY SKÓRNE

rozstępy (51-71%), zaczerwienienie twarzy (50-94%), łatwe

• Obecne dane – znacznie częściej

powstawanie siniaków (34-84%), zakaŜenia grzybicze (10-30%; ACTH-niezaleŜne:

Tinea versicolor), hiperpigmentacja powłok (ok. 20%), zaniki

– Chorzy otyli, z nadciśnieniem tętniczym, źle

- gruczolak nadnercza, ok. 10%

skóry

kontrolowaną cukrzycą typu 2, bez ewidentnych

- rak kory nadnercza, ok. 10%

3. ZABURZENIA MIESIĄCZKOWANIA (55-80%)

cech zespołu Cushinga – u ok. 8 %

oligomenorrhea, amenorrhea

potwierdzono hiperkortyzolemię

- pierwotny rozrost guzkowy kory nadnerczy, rzadko

4. CECHY NADMIARU ANDROGENÓW

łojotok, trądzik(26-80%), hirsutyzm (65%), inne cechy wirylizacji

ZESPÓŁ CUSHINGA – OBJAWY cd.

ZESPÓŁ CUSHINGA - DIAGNOSTYKA

ODRĘBNOŚCI ZESPOŁU CUSHINGA U DZIECI

5. MIOPATIA (50-90%)

• DIAGNOSTYKA HORMONALNA ZESPOŁU CUSHINGA:

osłabienie siły mięśniowej, zaniki mięśniowe

– Potwierdzenie/wyłączenie rozpoznania

6. OSTEOPOROZA (40-80%)

Rzadziej niŜ u dorosłych – ok. 10–15% wszystkich przypadków

– RóŜnicowanie postaci:

złamania kompresyjne kręgów (ok. 20%), złamania zespołu Cushinga przypada poniŜej 20 r. Ŝ.

•

patologiczne

ACTH-zaleŜne – przysadkowe/ektopowe

Ŝeber i kości długich, jałowa martwica najczęściej główki kości udowej

• ACTH-niezaleŜne

Częściej ektopowe wydzielanie ACTH (rakowiaki) 7. ZABURZENIA TOLERANCJI GLUKOZY I CUKRZYCA

(39-62%)

• ZABURZENIA BIOCHEMICZNE:

8. UKŁAD KRĄśENIA

Główne objawy: zahamowanie wzrostu z opóźnieniem wieku

– Nadmierne wydzielanie kortyzolu

kostnego, przedwczesne pubarche, otyłość typu centralnego, nadciśnienie (74-87%), hipokaliemia, powikłania zakrzepowo-

– WzmoŜone wydzielanie kortyzolu i metabolitów z moczem hirsutyzm, nadciśnienie tętnicze

zatorowe (20-30%)

– Zniesienie dobowego rytmu wydzielania kortyzolu

9. ZABURZENIA PSYCHICZNE (31-86%)

– Brak hamującego wpływu deksametazonu

bezsenność, euforia, choroba afektywna (depresja, mania)

ZESPÓŁ CUSHINGA – DIAGNOSTYKA cd.

WYNIKI WĄTPLIWE – „PSEUDO-CUSHING”

BADANIA PRZESIEWOWE:

FAŁSZYWY TEST HAMOWANIA

- test z 1 mg deksametazonu – 23-24 1 mg dexa, 7-8 kortyzol;

< 1,8 mcg/dl (50 nmol/l) – pełne hamowanie

• LEKI: (przyśpieszają metabolizm dexa) 1.

ZESPOŁY DEPRESYJNE

> 5,2 mcg/dl (140 nmol/l) – hiperkortyzolemia

– Barbiturany, fenytoina, karbamazepina,

ALKOHOLIZM

1,8 – 5,2 mcg/dl – wynik wątpliwy

rifampicyna, meprobamat, aminoglutetymid,

CHOROBA NOWOTWOROWA

metakwalon

ZNACZNA OTYŁOŚĆ, SKOJARZONA Z PCO ORAZ

- wolny kortyzol w moczu – N: < 50 mcg/dobę;

• ZWIĘKSZONE STĘśENIE CBG – ciąŜa, INSULINOOPORNOŚCIĄ

wyniki fałszywie dodatnie – otyłość, PCO, duŜe spoŜycie estrogenoterapia

PRZEWLEKŁY STRES, np. ZAKAśENIA

płynów, leczenie amizepinem

•

BAKTERYJNE

Z. ZŁEGO WCHŁANIANIA

- oznaczenie kortyzolu w ślinie (gotowe „batoniki” do Ŝucia;

• PSEUDOCUSHING

trwałość do 1 tygodnia) o godz. 23; N: < 1,3 mcg/dl (3,6

nmol/l)

3. BADANIA RÓśNICUJĄCE:

- Test z CRH (100 mcg lub 1 mcg/kg):

2. BADANIA POTWIERDZAJĄCE ROZPOZNANIE:

oznaczenie ACTH – 0’, 15’, 30’, 60’; kortyzolu – 0’, 30’, 60’

- oznaczenie ACTH rano:

- ACTH-niezaleŜne – niskie ACTH wstępne, brak wyrzutu

- test z dexametazonem i CRH: deksametazon 0,5 mg co 6

< 10 pg/ml – ACTH-niezaleŜne

- przysadkowe – wstępne ACTH prawidłowe lub wysokie godzin, podany 8x, od 12 do 6; o 8 (2 h po ostatniej

> 10 pg/ml – ACTH-zaleŜne –

wyrzut ACTH > 50% (> 30 pg/ml)

dawce) CRH (100 mcg lub 1 mcg/kg); oznaczenie

< 200 pg/ml – raczej przysadkowe

wyrzut kortyzolu > 20%

kortyzolu po 15 min.; jeśli kortyzol > 1,4 mcg/dl =

> 400 pg/ml – raczej ektopowe

- ektopowe – wstępne ACTH wysokie; brak lub niewielki zespół Cushinga

wyrzut po CRH

- test z wysoką dawką deksametazonu:

- test z loperamidem: 16 mg o 8, oznaczenie kortyzolu po 8 mg deksametazonu o 23-24, oznaczenie kortyzolu o 7-8

- Test z desmopresyną (5-10 mcg):

3,5 h; N < 5,2 mcg/dl (140 nmol/l)

rano; jeśli jest hamowanie > 50% wartości wyjściowej –

zdrowi, postaci ektopowe i ACTH-niezaleŜne – brak choroba Cushinga; brak hamowania – ektopia ACTH

wyrzutu ACTH i kortyzolu;

choroba Cushinga – wyrzut ACTH i kortyzolu (>40%) ZESPÓŁ CUSHINGA - LECZENIE

ZESPÓŁ CUSHINGA – FARMAKOTERAPIA

1. LECZENIE OPERACYJNE : transsfenoidalna selektywna Cewnikowanie zatok skalistych z testem z CRH:

PODWZGÓRZE/PRZYSADKA:

adenomektomia (wyleczenie do 90%);

a. obustronne wprowadzenie cewników do zatok oraz

pozostałe przypadki – hipofizektomia;

wkłucie do Ŝyły obwodowej

1. Antagoniści serotoniny:

w niepowodzeniu – obustronna adrenalektomia

b. podanie CRH

cyproheptadyna (Peritol, Protadina; 0,004)

c. oznaczenie ACTH - 0’, 2’, 3’, 5’, 10’

dawkowanie – 24-32 mg/dobę

2. FARMAKOTERAPIA:

skuteczność – 30-50 %, efekt po 2-3 miesiącach

- przygotowanie do operacji

gradient ACTH zatoki:obwód > 1,7:1 – przysadkowe moŜna stosować w ciąŜy

- leczenie uzupełniające po operacji

brak gradientu – ektopowe

dział. uboczne – senność, nadmierne łaknienie gradient pomiędzy zatokami > 1,4 – lateralizacja zmiany ritanseryna

3. TELERADIOTERAPIA: akcelerator liniowy;

selektywny antagonista rec. 5HT-2

dawka 4500 – 5600 cGy;

dawkowanie – 10-15 mg/dobę

ryzyko niedoczynności przysadki

dział. uboczne – niewielkie obniŜenie RR

ZESPÓŁ CUSHINGA – LECZENIE cd.

ZESPÓŁ CUSHINGA – LECZENIE cd.

ZESPÓŁ CUSHINGA – LECZENIE cd.

2. Agoniści dopaminy:

INHIBITORY STEROIDOGENEZY:

Bromokryptyna (Bromergon, Bromocorn, Parlodel)

4. Analogi somatostatyny:

dawkowanie – 3,75-40 mg/dob

Oktreotyd (Sandostatin; Sandostatin LAR)

1. Metyrapon (Metopiron; 0,25)

skuteczno

ść odwrotnie proporcjonalna do stęŜenia

ść – 18-30%

dawkowanie – 500 mg – 4 g/dobę

kortyzolu (większa w zespole Nelsona)

zalecana w gruczolakach obejmujących część

działanie – 11-hydroksylaza; słabo 18-hydroksylaza i 20,22-desmolaza

w zespole Cushinga tylko w skojarzeniu

średnią

działanie uboczne – hiperandrogenizm, ↑ DOC

ANTAGONISTA RECEPTORA

moŜna stosować w ciąŜy

3. Agoniści GABA:

GLUKOKORTYKOIDOWEGO

Walproinian sodowy (Vupral – 20% krople; Depakine –

2. Ketokonazol (Ketokonazol, Nizoral; 0,2)

0,2; 0,3; 0,5)

dawkowanie – 600-1200 mg/dobę

dawkowanie – 400-1200 mg/dob

Mifepriston (RU-486)

działanie – 17,20-desmolaza;

niewielka skuteczność (większa w zespole dawkowanie – 20 mg/dobę

słabiej 11/18-hydroksylaza, 20,22-desmolaza

Nelsona)

działanie uboczne - hepatotoksyczność

4. Mitotan (Lysodren; 0,5)

HIPERKORTYZOLEMIA –

3. Aminoglutetymid (Orimeten, Aminoglutetimid, Cytadren; 0,2) podwójne działanie:

PROFILAKTYKA POWIKŁAŃ

dawkowanie – 1 g/dobę

- cytotoksyczny poprzez wzmoŜenie wytwarzania działanie – 20,22-desmolaza,

nadtlenków

11/18-hydroksylaza, aromataza

- 20,22-desmolaza, 11/18-hydroksylaza

• Kontrola nadciśnienia tętniczego

działanie uboczne – senność, zawroty głowy,

dawkowanie – 2-4 g/dobę (zespół Cushinga)

• Osiągnięcie normoglikemii

bezwzględnie przeciwwskazany w ciąŜy

8-12 g/dobę (rak kory nadnercza)

• Leczenie hiperlipidemii

moŜe powodować niewydolność kory nadnerczy wskazane monitorowanie stęŜenia we krwi (w

(„farmakologiczna adrenalektomia”) - wskazane

raku) – ok. 14-20 mcg/dl

• Zapobieganie osteoporozie

rozpoczęcie leczenia w warunkach szpitalnych; działanie uboczne – nudności, wymioty, biegunka,

• Kontrola stanu psychicznego

moŜe

wymagać dołączenia hydrokortyzonu)

hepatotoksyczność, uszkodzenie szpiku,

• Zapobieganie powikłaniom zatorowo-

przyczyny nieskuteczności – aktywacja enzymów jadłowstręt, halucynacje

wątrobowych i własnego metabolizmu;

zakrzepowym

jest prolekiem, wymaga hydroksylacji w mitochondriach zwiększenie stęŜenia ACTH „przełamuje” blok enzymatyczny

SUGEROWANY SCHEMAT POSTĘPOWANIA

HIPERKORTYZOLEMIA –

NIEWYDOLNOŚĆ KORY NADNERCZY

PROFILAKTYKA POWIKŁAŃ cd.

Podejrzenie hiperkortyzolemii:

• Dzieci – zahamowanie wzrostu; rozwaŜyć

1. Test z 1 mg deksametazonu:

leczenie hGH po usunięciu przyczyny

wynik prawidłowy

• Hipogonadyzm – estrogenoterapia moŜe nasilić

kortyzol wysoki – dalsze róŜnicowanie

• Częstość – ok. 40-110 przypadków/milion powikłania zakrzepowe, stąd odczekać kilka wynik wątpliwy – test z CRH po dexa

miesięcy po wyleczeniu

• Zachorowalność – ok. 6 przypadków/milion

• Ocena czynności tarczycy – moŜliwa

dorosłych/rok

2. Oznaczenie ACTH i test z 8 mg deksametazonu:

subkliniczna niedoczynność tarczycy z niskim ACTH < 10 pg/ml; brak hamowania – TK/MRI nadnerczy stęŜeniem TSH

ACTH > 10 pg/ml; częściowe hamowanie – przysadkowe

• K : M = 2:1

ACTH > 400 pg/ml; brak hamowania – ektopia ACTH

przypadki wątpliwe – test z CRH

• Przyczyny:

BADANIA DODATKOWE

OBJAWY

– Autoagresja (autoantygeny – enzymy steroidogenezy)

– ZakaŜenia (tbc, grzybice, histoplazmoza, CMV)

• Osłabienie, męczliwość, uczucie zmęczenia

• Kortyzol we krwi (7-8 rano): N > 20 mcg/dl (550 nmol/l)

– Przerzuty nowotworowe

–

•

Hipoadrenia: < 5 mcg/dl (140 nmol/l)

Rzadko – adrenoleukodystrofia, wrodzona hipoplazja

Brak łaknienia, chudnięcie

nadnerczy, zaburzenia przemiany cholesterolu

• Nudności, wymioty bóle brzucha

• „Głód soli”

• ACTH: > 100 pg/ml (pierwotna hipoadrenia)

• Wtórna:

• Zawroty głowy

– Guzy okolicy siodła tureckiego

•

Test z ACTH (ocena rezerwy nadnerczowej) - doŜylny Hiperpigmentacja powłok

– Limfocytarne zapalenie przysadki

lub domięśniowy: N: kortyzol > 20 mcg/dl

• Niedociśnienie

– Stany po operacji, rtg-terapii guza śródsiodłowego

–

•

Sarkoidoza

Bielactwo

• Ocena rezerwy kortykotropowej przysadki (podejrzenie

– Długotrwała steroidoterapia

• Bóle mięśniowe

wtórnej hipoadrenii): test z metopironem, test

hipoglikemii poinsulinowej, test z CRH

LECZENIE – leczenie substytucyjne

STANY OSTRE

brak przeciwwskazań do leczenia!

• Inne choroby „ambulatoryjne” – reguła „3x3”

• Wyrównanie niedoboru glukokortykoidów

• Przed endoskopiami, badaniami kontrastowymi –

– hydrokortyzon (20-40 mg), ewentualnie dodatkowo jednorazowo 100 mg hydrokortyzonu doŜylnie

deksametazon (0,25-0,5 mg wieczorem)

• Znieczulenie ogólne – 100 mg co 6-8 godzin, od

– kontrola – ogólne samopoczucie, stęŜenie ACTH

momentu podania znieczulenia

• Wyrównanie niedoboru mineralokortykoidów

• Poród –

– fludrokortyzon (Cortineff) 0,05-0,2 mg

– 25 mg doŜylnie co 6 godzin + 0,9% NaCl od początku

– kontrola – RR, elektrolity, renina

akcji porodowej

• Wyrównanie niedoboru androgenów – tylko u kobiet

– 100 mg od początku II okresu (powtórzenie po 6 h w razie

– DHEA – 25-50 mg

przedłuŜenia porodu)

– powrót do dawki podtrzymującej w ciągu 3 dni