Anestezjologia Intensywna Terapia, 2009,XLI,1; 11-15
AAA
Ocena przewodnictwa nerwowo-
mięśniowego po operacjach wykonywanych
w znieczuleniu ogólnym z zastosowaniem
niedepolaryzujących środków
zwiotczających
*Tomasz Gaszyński, Łukasz Szlachciński, Jakub Jakubiak, Wojciech Gaszyński
Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii UM w Łodzi
Tab. I. Liczebność i odsetek chorych w różnych przedziałach wartości TOFR
Background. Postoperative residual curarisation (PORC) is a serious and underestimated
problem and may occur even after relaxation with medium-acting non-depolarising agents.
Methods. One hundred adult patients, scheduled for elective surgical procedures, were
enrolled into the study. Atracurium or cis-atracurium was used for relaxation. Neostigmine
was administered for reversal at the end of surgery, at the discretion of the attending
anaesthesiologist. Neuromuscular transmission was not monitored in the operating room. In
the recovery room, the presence of residual block was assessed by a blinded investigator using
accelerometry (TOF-Guard, Organon, Holland) immediately after arrival (T-A) and after 45
min (T-B). Those who received neostigmine were allocated to group I (49 patients), and those
who did not were allocated to group II (51 patients).
Results. The mean duration of anaesthesia was 92 min in group I and 103 min in group II.
The respective doses of atracurium were 78.2 and 72.0 mg; and of cis-atracurium – 17.6 mg
and 18.0 mg. Immediately after arrival, a TOF below 0.7 was detected in 26% of patients, and
below 0.9 in 48% of patients. After forty-five minutes the TOF was still below 0.7 in one
patient and below 0.9 in seven. The number of patients with residual block (TOF<0.9) did not
differ statistically between those who received neostigmine and those who did not (3.92% and
10.2%, respectively).
Conclusion. The clinical assessment of neuromuscular blockade reversal did not allow for
detection of PORC. Neostigmine was not fully effective in reversal.
Resztkowe działanie środków zwiotczających mięśnie szkieletowe (PORC – Post-operative
Residual Curarisation) jest poważnym problemem dotyczącym nawet do 60% chorych
poddanych operacjom w znieczuleniu ogólnym, gdzie były one stosowane [1, 2, 3, 4, 5].
Niedepolaryzujące środki zwiotczające blokują receptory acetylocholinowe płytki
motorycznej uniemożliwiając połączenie się z nimi acetylocholiny (Ach). Miejscem ich
działania są zarówno receptory post- jak i presynaptyczne. Receptory postsynaptyczne
odpowiadają za pobudzenie (również blokowanie) włókien mięśniowych. Rola receptorów
presynaptycznych jest słabiej poznana, wiadomo jednak, że mają one znaczenie
w utrzymywaniu napięcia mięśniowego.
W wyniku działania środków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe zwiotczeniu
ulegają kolejne grupy mięśni, począwszy od mięśni okoruchowych, poprzez mięśnie twarzy,
gardła, kończyn, powłok brzusznych, zaś jako ostatnia porażeniu ulega przepona i mięśnie
międzyżebrowe. Środki zwiotczające oddziałują także na receptory acetylocholinowe
w innych narządach np. sercu i autonomicznym układzie nerwowym, co tłumaczy
występowanie niektórych objawów niepożądanych po ich stosowaniu.
Powrót prawidłowej funkcji mięśni następuje w odwrotnej kolejności aniżeli pojawianie się
zwiotczenia. W celu przyspieszenia powrotu prawidłowego przewodnictwa nerwowo-
mięśniowego po zastosowaniu niedepolaryzujących środków zwiotczających podawane są
inhibitory acetylocholinesterazy (np. neostygmina). Zbyt wczesne podanie inhibitora nie
prowadzi do odwrócenia bloku nerwowo-mięśniowego, co więcej − może go paradoksalnie
przedłużyć. Uważa się, że za resztkowe działanie środków zwiotczających odpowiada ich
oddziaływanie na receptory presynaptyczne, co związane jest z hamowaniem uwalniania
acetylocholiny do przestrzeni synaptycznej.
W piśmiennictwie spotyka się sugestie, iż wielu chorych ekstubowanych po znieczuleniu
ogólnym, u których oceny przewodnictwa dokonano na podstawie cech klinicznych,
w badaniu akceleromiometrycznym nie uzyskiwało optymalnych wartości przewodnictwa
nerwowo-mięśniowego [6, 7, 8, 9, 10]. Neostygmina jest często podawana zbyt wcześnie,
kiedy stężenie środka zwiotczającego jest jeszcze duże. Tymczasem ekstubacja i zaprzestanie
wentylacji płuc u chorego z PORC stwarza niebezpieczeństwo rozwinięcia się niewydolności
oddechowej [1]. Bezpośrednim zagrożeniem jest także możliwość regurgitacji i aspiracji
treści do dróg oddechowych oraz płuc w wyniku upośledzonej funkcji mięśni gardła
i przełyku [2].
Celem podjętych badań była akceleromiometryczna ocena przewodnictwa nerwowo-
mięśniowego po zabiegach chirurgicznych wykonywanych w znieczuleniu ogólnym
z zastosowaniem niedepolaryzujących benzylizochinolonowych środków zwiotczających
mięśnie.
METODYKA
Badania miały charakter obserwacyjny. Przeprowadzone zostały u chorych spełniających
kryteria stanu fizycznego wg ASA I − III. Operacje przeprowadzano w znieczuleniu ogólnym
złożonym, ze zwiotczeniem mięśni poprzecznie-prążkowanych uzyskiwanym przy pomocy
atrakurium lub cisatrakurium. Znieczulenia ogólne były prowadzone przez zespół
anestezjologów według ich indywidualnej wiedzy i doświadczenia klinicznego. U części
chorych w celu odwrócenia bloku nerwowo-mięśniowego stosowano neostygminę.
Skuteczność postępowania oceniano na podstawie objawów klinicznych: zdolności
utrzymania głowy przez 10 s bez podparcia, możliwości 5 s uścisku dłoni, wartości wentylacji
minutowej i maksymalnej siły wdechu [3].
Badania wykonywano w warunkach sali pooperacyjnej. Przewodnictwo nerwowo-mięśniowe
określano metodą akceleromiometryczną przy wykorzystaniu aparatu TOF-Guard (Organon,
Holandia). Dłoń chorego była unieruchomiona, a na przedramieniu umieszczano elektrody
skórne wzdłuż przebiegu nerwu łokciowego. Nerw stymulowany był ciągiem czterech
impulsów (TOF − Train-of-four). Badania wykonywano dwukrotnie: bezpośrednio po
przybyciu chorych do sali pooperacyjnej (pomiar A) i po kolejnych 45 min (pomiar B).
Oceniano wartości wskaźnika TOFR (TOF Ratio) – tj. proporcję pomiędzy wartością
pierwszej odpowiedzi na stymulację a wartością odpowiedzi czwartej. W kolejnym etapie
w oparciu o protokoły znieczulenia ustalano czy do odwracania bloku nerwowo-
mięśniowego stosowano neostygminę. Na tej podstawie wyodrębniono dwie grupy badawcze:
I stanowili chorzy, którzy mieli podaną neostygminę, II – ci, którym neostygminy nie podano.
Celem określenia zakresu PORC przyjęto dwie wartości TOFR: TOFR<0,7 (klinicznie
znaczące resztkowe zwiotczenie mięśni) oraz TOFR 0,7-0,9 (niewielki stopień resztkowego
niedowładu). Wartość TOFR>0,9 odzwierciedlała bezpieczny zakres przewodnictwa
nerwowo-mięśniowego [2, 4].
Analizę statystyczną przeprowadzono wykorzystując program Excel 2003. Do oceny rozkładu
danych zastosowano test χ2. Do analizy danych ogólnych wykorzystano analizę wariancji dla
poszczególnych parametrów w grupach. Celem porównania danych pomiędzy grupami
wykorzystano test t par średnich z dwiema próbami zakładający nierówne wariancje, a do
analizy danych wewnątrz grup − test t par skojarzonych z dwiema próbami dla średniej. Jako
poziom istotności przyjęto p<0,05.
WYNIKI
Badaniom poddano 100 chorych w wieku 16-80 lat. W grupie I znalazło się 49 osób,
a w grupie II – 51. Średnia wieku w grupie I wynosiła 46±15 lat, a w grupie II – 49±15 lat.
W obu grupach odsetek kobiet był podobny (67,3% w grupie I i 65% w grupie II).
Atrakurium zastosowano u 44 chorych w grupie I oraz u 45 chorych w grupie II.
Cisatrakurium użyto u 5 chorych w grupie I oraz u 6 chorych w grupie II.
Średni czas trwania zabiegu nie różnił się istotnie w obu grupach i wynosił 92±41 min
w grupie I, oraz 103±47 min w grupie II. Porównywalna też była całkowita dawka użytego do
zwiotczenia atrakurium: w grupie I − 77±30 mg, w grupie II − 72±33 mg. Zbliżone też były
dawki cisatrakurium: w grupie I wartość ta wyniosła 17,6±3,3 mg, podczas gdy w grupie II −
18±4 mg.
Odsetek wszystkich chorych, u których wartości TOFR wskazywały na znaczącą i resztkową
obecność PORC wynosił w pomiarze A odpowiednio 26% oraz 48% i był większy w grupie I.
Ulegał on znaczącej poprawie po 45 min od przeprowadzenia pierwszego badania. Odsetek
chorych z wartościami TOFR wskazującymi na obecność PORC nie różnił się istotnie
pomiędzy badanymi grupami (tab. I).
DYSKUSJA
Obecnie stosowane środki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe uważane są za
bezpieczne. W większości są to preparaty o średnio długim czasie działania.
Problem resztkowego działania środków zwiotczających nie jest właściwie doceniany przez
większość praktykujących anestezjologów. Niepełne odwrócenie bloku nerwowo-
mięśniowego może prowadzić do poważnych powikłań, jak: hipowentylacja, hipoksemia,
niedrożność dróg oddechowych czy regurgitacja z możliwością aspiracji do dróg
oddechowych. Należy podkreślić, że niekorzystne resztkowe działanie środków
zwiotczających może być nasilane poprzez resztkowy wpływ anestetyków użytych w trakcie
znieczulenia oraz analgetyków stosowanych w leczeniu bólu pooperacyjnego (szczególnie
opioidów).
Osłabienie aktywności OUN wpływa na zmniejszenie napięcia mięśniowego. Środki
zwiotczające działając na receptory presynaptyczne dodatkowo nasilają to zjawisko. Efektem
tego połączonego działania może być ostra niewydolność oddechowa określana mianem
krytycznego zdarzenia oddechowego (CRE − Critical Respiratory Event), które rozpoznaje się
na podstawie wartości SpO2<90%, PaCO2>50 mm Hg, f<8 min-1 (u dorosłych)
lub/i obecności mechanicznej niedrożność dróg oddechowych związanej z zapadaniem się
struktur górnych dróg oddechowych. Jedną z przyczyn występowania CRE u chorych
z PORC jest osłabienie odpowiedzi chemoreceptorów na zmniejszoną wartość PaO2 [8, 10].
Poważnym problemem jest mała skuteczność farmakologicznego zabezpieczenia chorego
przed krytycznymi zdarzeniami oddechowymi przez podanie środków blokujących
acetylocholinesterazę [11].
Poważnym problemem również jest ocena całkowitego powrotu przewodnictwa lub
odwrócenia bloku nerwowo-mięśniowego. Należy pamiętać, że może istnieć różnica
pomiędzy klinicznie ocenianymi wykładnikami siły mięśniowej a zaburzeniami jakie mają
miejsce na poziomie molekularnym. Nawet jeśli obserwuje się 100% odpowiedź motoryczną
na stymulację nerwową pojedynczym impulsem, nadal do 70% receptorów
postsynaptycznych i nieoszacowana liczba receptorów presynaptycznych płytek nerwowo-
mięśniowych może być zajęta przez cząsteczki środka zwiotczającego. Pomimo iż wydaje się,
że zwiotczenie całkowicie ustąpiło w rzeczywistości powrót przewodnictwa na poziomie
molekularnym jest niekompletny, co może prowadzić do powikłań. Objawy PORC może też
wywołać różny odsetek zablokowanych receptorów (od 20 do 80%). W tej sytuacji nasuwa
się prosty wniosek, że chory, u którego stwierdza się 100% odpowiedź na stymulację
jednosekundową, może mieć pełne objawy niewydolności oddechowej [12].
Do oceny resztkowego działania środków zwiotczających można stosować dwa rodzaje
stymulacji: TOF i stymulację podwójną salwą (DBS − Double Burst Stimulation). Ponieważ
odpowiedzi na stymulację DBS są tylko dwie (i to silniejsze niż w przypadku TOF), ich ocena
jest nieco łatwiejsza. Przyrządowe metody monitorowania przewodnictwa nerwowo-
mięśniowego, wykorzystujące np. akcelerometrię, są jednak obecnie na tyle dokładne
i pozwalające obiektywnie ocenić wartość współczynnika TOF, iż uważa się że nie ma
potrzeby stosowania DBS, a stymulacja TOF (z użyciem odpowiednich stymulatorów) jest
dobrym i wystarczającym sposobem oceny nasilenia PORC [12].
Kliniczna ocena przewodnictwa nerwowo-mięśniowego opiera się na obserwacji siły
mięśniowej. Najczęściej poleca się choremu unieść głowę, ocenia się siłę uścisku dłoni,
możliwość kaszlu i połykania oraz głębokość oddechu. Panuje powszechne przekonanie, że
ocena kliniczna jest wystarczająca i nie ma konieczności stosowania metod obiektywnych,
jednak badania obalają tę tezę [10]. Należy pamiętać, że część testów klinicznych ma bardzo
niską swoistość i czułość. Uważa się, że uniesienie i przytrzymanie głowy przez 5 s,
uniesienie i utrzymanie uniesionej nogi przez 5 s, silny uścisk dłoni przez 5 s oraz test oporu
przy wysuwaniu języka są próbami najbardziej nadającymi się do oceny siły mięśniowej [10].
Powszechnie stosowane testy kliniczne jak: wysunięcie języka, otwieranie oczu czy ocena
wydechu za pomocą czucia przepływu powietrza przez rurkę intubacyjną na skórze dłoni
badającego są niewiarygodne [10].
Warto zauważyć, że chory, który ma zadowalający odruch kaszlowy mając rurkę intubacyjną
w tchawicy może jeszcze być pod działaniem środków zwiotczających i po ekstubacji mogą
wystąpić u niego trudności w samodzielnym utrzymywaniu drożności dróg oddechowych.
Jest to związane z kolejnością ustępowania blokady nerwowo-mięśniowej. Przepona jest
silnym mięśniem i zaczyna pracować wcześniej niż mięśnie utrzymujące drożność dróg
oddechowych, np. mięśnie gardła i krtani, a intubacja tchawicy jest bardzo silnym bodźcem
wywołującym
odruch
kaszlowy
[2].
Wiadomo, że większe nasilenie PORC obserwowane jest po środkach zwiotczających długo
działających i po stosowaniu środków w dawkach powtarzanych [13]. Może ono również
wystąpić po jednorazowej iniekcji [5]. Z tych powodów podanie neostygminy zalecane jest
w przypadku stosowania dawek podtrzymujących środków blokujących przewodnictwo
nerwowo-mięśniowe. Wskazania takie istnieją również jeżeli występują objawy resztkowego
zwiotczenia mięśni. W trakcie budzenia nie powinno się podawać neostygminy dopóki nie
będzie co najmniej 10-20% odpowiedzi na stymulację jednosekundową lub 2 lub 3
odpowiedzi na TOF [12, 14].
Istnieją kontrowersje dotyczące stopnia odpowiedzi na stymulację nerwowo-mięśniową, który
można uznać za bezpieczny do ekstubacji chorego. Stopień odpowiedzi na stymulację
jednosekundową powinien wynosić co najmniej 75%, a współczynnik TOFR co najmniej 0,7.
Obecnie część ekspertów uważa jednak, że powinno się zaostrzyć kryteria TOFR do 0,9 [10].
Istnieją doniesienia potwierdzające, że niedrożność dróg oddechowych może wystąpić nawet
przy TOFR 0,8 [2].
W badaniach własnych stwierdzono, że 26% chorych opuszczających salę operacyjną
wykazywała wartość TOFR<0,7, co świadczyć mogło o resztkowym niedowładzie i stanowić
niebezpieczeństwo rozwinięcia się niewydolności oddechowej. McCaul i wsp. [4], badając
przewodnictwo nerwowo-mięśniowego po atrakurium u 40 chorych poddawanych
procedurom chirurgicznym, u 70% wykazali wartości TOFR≤0,7 w momencie odwracania
bloku nerwowo-mięśniowego, a u 65% badanych wartości TOFR≤0,7 w momencie
ekstubacji. W pracy Baillarda i wsp. [9] u 42% z ogólnej liczby 568 badanych stwierdzono
TOFR≤0,7 w momencie przybycia na salę pooperacyjną, a u 33% spośród 435 chorych,
którzy zostali ekstubowani przed przybyciem do sali pooperacyjnej TOFR wynosił <0,7.
Debaene i wsp. [5] podawali chorym pojedynczą dawkę wekuronium, rokuronium lub
atrakurium w celu wykonania intubacji dotchawiczej. Nie otrzymywali oni kolejnych dawek
środków zwiotczających, blok nerwowo-mięśniowy nie był odwracany i 2 h po podaniu
środka u 10% z nich zanotowano wartości TOFR≤0,7, a u 37% − wartości TOFR≤0,9.
Wskazuje to na problem upośledzonego przewodnictwa nerwowo-mięśniowego nawet po
dłuższym czasie, także przy podawaniu jednorazowych dawek środków zwiotczających.
Powszechne wprowadzenie monitorowania TOFR prowadzi do znacznego ograniczenia
przypadków resztkowego niedowładu u chorych po znieczuleniu. Oceniając wyniki badań
własnych można przypuszczać, że różnice pomiędzy grupą I i II wynikały
najprawdopodobniej ze zbyt wczesnego podania neostygminy do odwrócenia bloku nerwowo-
mięśniowego. Prawdopodobnie zbyt mało czasu upłynęło od ostatniej dawki środka
blokującego receptory cholinergiczne i stężenie środka zwiotczającego w przestrzeniach
synaps nerwowo-mięśniowych było duże.
Neostygmina, jako inhibitor acetylocholinoesterazy, nie usuwa w aktywny sposób środków
hamujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe z receptora cholinergicznego. Doprowadza
natomiast do podwyższenia Ach w przestrzeni synaptycznej, co pozwala na efektywniejsze
konkurowanie Ach o odpowiedni receptor ze związkiem zwiotczającym. Przy dostatecznie
dużym stężeniu środka zwiotczającego konkurencja ta nie pozwala uzyskać przewagi Ach.
Zbyt wczesne próby odwrócenia bloku u chorych będących jeszcze pod wpływem środków
zwiotczających może więc prowadzić do występowania PORC [4].
Badania wykonywane na przestrzeni 9 lat wykazały, że u 11% chorych, którzy mieli
odwracany blok nerwowo-mięśniowy wartości TOFR wynoszą <0,9. Badania własne ukazują,
że odsetek ten może być jeszcze większy. Potwierdza to tezę, że podawanie środków
odwracających blok nerwowo-mięśniowy nie gwarantuje bezpieczeństwa chorego.
Minęło już 30 lat od chwili kiedy udowodniono, że PORC występuje często u chorych,
którym podano długo działające środki zwiotczające [18]. Kolejne badania potwierdzają, że
powikłanie to występuje równie często po zastosowaniu środków o średnim czasie działania.
Aktualne zalecenia dotyczące zapobiegania wystąpieniu PORC obejmują: unikanie
stosowania środków zwiotczających długo działających, ciągłe monitorowanie stopnia
zwiotczenia w trakcie znieczulenia za pomocą odpowiednich urządzeń, skuteczne odwracanie
bloku przewodnictwa w każdym przypadku zastosowania środka zwiotczającego, staranną
ocenę czynności mięśniowej chorych po znieczuleniu za pomocą cech klinicznych
i obiektywnych metod pomiaru. Należy przy tym pamiętać, że nawet spełnienie wszystkich
wymienionych wymogów nie zapobiega w pełni wystąpieniu tego powikłania [6, 19]. PORC
nie jest istotnym czynnikiem wpływającym na śmiertelność i zachorowalność związaną
z anestezją, jednak wskazane jest unikanie wszelkich powikłań wynikających z ich
stosowania.
WNIOSKI
1. Pooperacyjne resztkowe działanie środków zwiotczających jest zjawiskiem częstym.
2. Ocena przewodnictwa nerwowo-mięśniowego przy pomocy testów klinicznych nie w pełni
pokrywa się z wynikami uzyskanymi za pomocą obiektywnych metod np. akceleromiometrii.
3. Chorzy, u których blok nerwowo-mięśniowy odwracany jest przy pomocy neostygminy nie
wykazują sprawniejszego przewodnictwa nerwowo-mięśniowego.
.......................................................................................................................................................
.......
PIŚMIENNICTWO
1. Berg H, Roed J, Viby-Mogensen J: Residual neuromuscular block is a risk factor for
postoperative pulmonary complications: a prospective, randomised, and blinded study of
postoperative pulmonary complications after atracurium, vecuronium and pancuronium. Acta
Anaesthesiol Scand 1997; 41: 1095-1103.
2. Eikermann M, Groeben H, Husing J, Peters J: Accelerometry of adductor pollicis muscle
predicts recovery of respiratory function from neuromuscular blockade. Anesthesiology 2003;
98: 1333–1337.
3. Viby-Mogensen J: Postoperative residual curarization and evidence-based anaesthesia. Br
J Anaesth 2000; 84: 301-303.
4. McCaul C, Tobin E, Boylan JF, McShane AJ: Atracurium is associated with
postoperative residual curarization. Br J Anaesth 2002; 89: 766-769.
5. Debaene B, Plaud B, Dilly MP, Donati F: Residual paralysis in the PACU after a single
intubating dose of nondepolarizing muscle relaxant with an intermediate duration of action.
Anesthesiology 2003; 98: 1042–1048.
6. Baillard C, Clec’h C, Catineau J, Salhi F, Gehan G, Cupa M, Samama CM: Postoperative
residual neuromuscular block: a survey of management. Br J Anaesth 2005; 95: 622-626.
7. Murphy GS, Szokol JW, Marymont JH, Franklin M, Avram MJ, Vender JS: Residual
paralysis at the time of tracheal extubation. Anesth Analg 2005; 100: 1840-1845.
8. Murphy GS: Residual neuromuscular blockade: incidence, assessment, and relevance in
the postoperative period. Minerva Anestesiol 2006; 72: 97-109.
9. Baillard C, Gehan G, Reboul-Marty J, Larmignat P, Samama CM, Cupa M: Residual
curarization in the recovery room after vecuronium. Br J Anaesth 2000; 84: 394-395.
10. Kopman P, Yee PS, Neuman GG: Relationship of the train-of-four fade ratio to clinical
signs and symptoms of residual paralysis in awake volunteers. Anesthesiology 1997; 86: 765–
771.
11. Kirkegaard H: Efficacy of tactile-guided reversal from cisatracurium- induced
neuromuscular block. Anesthesiology 2002; 96: 45-50.
12. Crul JF: Środki zwiotczające i monitorowanie przewodnictwa nerwowo-mięśniowego –
pytania i odpowiedzi. Alfa-Medica Press, Bielsko-Biała 1999.
13. Maybauer DM, Geldner G, Blobner M, Puhringer F, Hofmockel R, Rex C, Wulf HF,
Eberhart L, Arndt C, Eikermann M: Incidence and duration of residual paralysis at the end of
surgery after multiple administrations of cisatracurium and rocuronium. Anaesthesia 2007;
62: 12-17.
14. Kopman AF, Zank LM, Ng J, Neuman GG: Antagonism of cisatracurium and
rocuronium block at a tactile train-of-four count of 2: should quantitative assessment of
neuromuscular function be mandatory? Anesth Analg 2004; 98: 102-106.
15. Viby-Mogenses J: Residua curarisation in the recovery room. Anesthesiology 1979; 50:
539-541.
16. Gatke MR, Viby-Mogensen J, Rosenstock C, Jensen FS, Skovgaard LT: Postoperative
muscle paralysis after rocuronium: less residual block when acceleromyography is used. Acta
Anaesthesiol Scand 2002; 46: 207–213.
.......................................................................................................................................................
.......
adres/address:
*Tomasz
Gaszyński
Katedra
Anestezjologii
i Intensywnej
Terapii
UM
w Łodzi
ul.
Kopcińskiego
22,
90-153
Łódź
e-mail: tomgaszyn@hotmail.com
otrzymano/received:
04.10.2008.
zaakceptowano/accepted: 23.01.2009.