Zastosowanie trombolizy w udrażnianiu naczyń obwodowych

Lech Cyryłowski

(Zakład Diagnostyki Obrazowej i Radiologii Interwencyjnej Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie)

Ostre lub przewlekłe niedokrwienie kończyn powstaje na skutek znacznego zwężenia bądź niedrożności unaczyniających je tętnic. Jest to wynikiem zmian zatorowo-zakrzepowych pojawiających się najczęściej w przebiegu miażdżycy zarostowej tętnic. Dotyczy to przede wszystkim starszych osób, jako że u młodych tłem niedokrwienia mogą być inne choroby (np. zakrzepowo-zarostowe zapalenie naczyń, zatory tętnic, przerost włóknisto-mięśniowy, zapalenie guzkowate tętnic, urazy z uszkodzeniem tętnic czy zespoły uciskowe).

Do końca lat 50-tych jedyną skuteczną metodą udrażniania tętnic było leczenie chirurgiczne: polegało na wykonywaniu zabiegów w obrębie układu współczulnego (przecięcie nerwów współczulnych - sympatektomia, bądź wycięcie zwojów współczulnych - gangliektomia) lub tętnic: udrożnienie (trombendarterektomia, embolektomia), przeszczep omijający oraz wszycie łaty celem poszerzenia. Pełne przywrócenie krążenia uzyskuje się u 70-90% chorych; śmiertelność wynosi 4-10%. Po 5 latach pomosty oraz operowane tętnice pozostają drożne w 29-70%.

Odkrycie przez W. Tilletta w 1933 r. fibrynolitycznego działania streptokinazy, jednołańcuchowego polipeptydu wytwarzanego przez paciorkowce beta-hemolizujące grupy C, spowodowało od lat sześćdziesiątych szerokie jej zastosowanie w leczeniu ostrego niedokrwienia serca, kończyn dolnych, zakrzepicy żył oraz zatorowości płuc. Z biegiem lat zakres wykorzystania streptokinazy zwiększał się obejmując naczynia kończyn górnych, trzewne, nerkowe, przetoki do dializ, a w latach osiemdziesiątych i dziewięćdziesiątych tętnice szyjne, kręgowe i tętnicę środkową siatkówki.

Zastosowanie streptokinazy w leczeniu naczyń obwodowych zaproponował po raz pierwszy

w 1959 r. Fletcher; podawał ją dożylnie w ostrej niedrożności kończyny dolnej z powodu zatoru bądź zakrzepu. W 1962 r. pojawiło się pierwsze doniesienie Cottona o udanym miejscowym (dotętniczym) wlewie streptokinazy u chorej z ostrą niedrożnością tętnicy podkolanowej.

Leczenie streptokinazą polega na trombolizie, czyli rozpuszczaniu zakrzepów zamykających światło naczyń; odbywa się ona zasadniczo na drodze fibrynolizy, procesu, w którym fibryna zostaje przekształcona w rozpuszczalne produkty degradacji. Głównym czynnikiem fibrynolitycznym jest plazmina, enzym proteolityczny tworzony, pod wpływem aktywatorów,

z nieaktywnego prekursora - plazminogenu. Jego aktywacja, czyli przekształcenie w plazminę, odbywa się przy udziale proteaz serynowych, zwanych aktywatorami plazminogenu typu tkankowego. Uwalniane one są z wielu tkanek, a głównie z uszkodzonego śródbłonka naczyniowego; wiążą się silnie z fibryną, a następnie plazminogenem, który uaktywniają. Streptokinaza aktywuje plazminogen pośrednio, na drodze dwuetapowego procesu: w pierwszym etapie, tworzy kompleksy z plazminogenem (lub plazminą), które są odporne na działanie alfa2-antyplazminy; w drugim właśnie te kompleksy, a nie sama streptokinaza, są aktywatorem plazminogenu.

Swą popularność streptokinaza zawdzięcza dużej skuteczności, niskiej cenie i braku, przez długi czas, konkurencji w postaci innego środka fibrynolitycznego. Zalety te przewyższają jej wady, czyli antygenowość i stosunkowo nieduże powinowactwo do fibryny; pociąga to za sobą występowanie powikłań wynikających z reakcji uczuleniowych oraz tzw. stanu litycznego, który jest rezultatem trawienia przez plazminę (powstałą z uaktywnionego w osoczu przez streptokinazę plazminogenu) głównie białek osoczowych, np. fibrynogenu, czynnika V i VIII.

Początkowo streptokinazę podawano ogólnie (dożylnie) i sposób ten jest nadal stosowany w leczeniu świeżego zawału mięśnia sercowego oraz zakrzepicy żylnej. W odniesieniu do innych naczyń większe uznanie ma obecnie leczenie celowane (dotętnicze). Ogranicza ono systemowy efekt fibrynolityczny oraz pozwala na użycie nawet 20-krotnie mniejszych dawek niż w wypadku wlewów dożylnych; obniża to częstość występowania powikłań krwotocznych z ok. 45% do ok. 20%. Ponadto, daje lepsze rezultaty: podając streptokinazę dożylnie można uzyskać udrożnienie tętnic u ok. 3/4 pacjentów, pod warunkiem, że niedrożność nie trwa dłużej niż 12 godzin; bardzo podobny wynik można uzyskać celowanym wlewem u chorych ze zmianami powstałymi wiele miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.

Od czasu wprowadzenia tego leku istniały kontrowersje co do jego przydatności w leczeniu niedokrwienia przewlekłego. Jeszcze na początku lat siedemdziesiątych uważano,

że systemowe leczenie streptokinazą niedrożności trwających dłużej niż 2 miesiące (a w wypadku tętnic udowych nawet 3 tyg.) jest nieuzasadnione; niektórzy autorzy stwierdzali znaczne pogorszenie wyników leczenia niedokrwienia trwającego ponad tydzień, a nawet 72 godz. Mimo to podjęto pierwsze próby kliniczne wykorzystania streptokinazy podawanej dożylnie w leczeniu przewlekłego niedokrwienia kończyn dolnych, co po raz pierwszy miało miejsce w 1972 r. za sprawą Dottera. Metoda ta wymagała dużych dawek streptokinazy i długotrwałego podawania (do kilkudziesięciu godzin), co pociągało za sobą powikłania (szczególnie krwawienia). Dwa lata później Dotter opublikował zachęcające rezultaty, które osiągnął po celowanym, dotętniczym podaniu streptokinazy u 17 pacjentów (35% udrożnień). Było to pierwsze doniesienie, w którym metodę tą zastosowano w leczeniu niedokrwienia kończyn dolnych w tak dużej grupie chorych; wśród nich znalazł się jeden pacjent z przewlekłą (trwającą ponad miesiąc) niedrożnością tętnicy podkolanowej, jednak fibrynoliza u niego zakończyła się niepowodzeniem.

Następne badania klinicznych zakończyły się już pomyślne i obecnie leczenie przewlekłego niedokrwienia kończyn dolnych celowanymi wlewami streptokinazy jest metodą rozpowszechnioną także w naszym kraju.

Wskazania

Podstawowe kryteria kwalifikacyjne do fibrynolizy celowanej to:

1. niedrożność naczynia obwodowego (lub pomostu naczyniowego), do którego można dotrzeć cewnikiem,

2. niedrożność przetoki hemodialitycznej,

3. obecność bliższego kikuta niedrożnego naczynia,

4. dobry stan tętnic obwodowych w stosunku do niedrożnego odcinka, gwarantujący prawidłowy odpływ krwi,

5. brak w kończynie rozsianych zmian miażdżycowych wymagających, mimo powodzenia

fibrynolizy, leczenia chirurgicznego.

Przeciwwskazania

Za przeciwwskazania do miejscowej fibrynolizy streptokinazą uważa się:

1) krwawienie wewnętrzne,

2) skazę krwotoczną,

3) leczenie streptokinazą w ostatnim roku (jeśli fibrynolitykiem ma być streptokinaza),

4) udar mózgu przebyty w ostatnich dwóch miesiącach,

5) tętniaka wewnątrzczaszkowego,

6) zabieg operacyjny przebyty w ostatnich 10 dniach (w tym drobne zabiegi,

np. biopsja aspiracyjna),

7) czynną chorobę wrzodową żołądka i/lub dwunastnicy,

8) nadciśnienie tętnicze,

9) zakażenie paciorkowcowe w ostatnim roku (jeśli fibrynolitykiem ma być streptokinaza).

Urokinaza

W ostatnich latach większym uznaniem od streptokinazy cieszy się urokinaza, białkowy enzym proteolityczny, wykryty w 1946 r. Jej główną zaletą jest brak antygenowości, dzięki czemu nie daje powikłań anafilaktycznych, nie powoduje powstania oporności na nią oraz można ją stosować kilkakrotnie u tego samego pacjenta; ponadto, jest niepyrogenna. Jednoznaczne porównanie efektów miejscowego leczenia streptokinazą i urokinazą jest trudne z powodu bardzo dużego rozrzutu odsetek pomyślnych zabiegów podawanych w piśmiennictwie (odpowiednio 38-92% i 59-91%); wielu autorów przekonanych jest jednak o większej skuteczności tej drugiej. Niektórzy z nich stosowali z powodzeniem urokinazę u pacjentów, u których zawiodła streptokinaza. Częstość powikłań natomiast, wyjąwszy stany podgorączkowe, jest bardzo podobna. Istnieją wprawdzie doniesienia o 100%-owej skuteczności urokinazy w ostrym niedokrwieniu kończyn dolnych i o połowę mniejszej częstości powikłań. Ostatnio opublikowane prace porównująca bezpośrednio oba te fibrynolityki nie wykazała jednak istotnych różnic odnośnie skuteczność jak i częstość powikłań.

APSAC

Kolejnym środkiem fibrynolitycznym nowej generacji są acylowane kompleksy streptokinazy z lys-plazminogenem (APSAC). Nabierają one aktywności w miarę zachodzącej samoistnie we krwi deacylacji centrum aktywnego cząsteczki plazminogenu; powoduje to, że ich okres półtrwania jest dłuższy niż streptokinazy. Podobnie jednak jak ona, APSAC wywołują powikłania alergiczne, stymulują powstawanie przeciwciał oraz przedłużają stan lityczny; dlatego nie znalazły szerokiego zastosowania klinicznego.

Tkankowy aktywator plazminogenu

Stosunkowo niedawno wprowadzono kolejny środek fibrynolityczny - tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA). Białko to, uwalniane ze zmienionego śródbłonka naczyniowego, po raz pierwszy wyizolowany został w 1982 r. Dla celów przemysłu farmaceutycznego uzyskiwany jest na drodze inżynierii genetycznej w postaci rekombinowanego, ludzkiego, tkankowego aktywatora plazminogenu (rt-PA). Zasadniczą jego zaletą jest bardzo silne powinowactwo do fibryny, która występując obficie w zakrzepach uaktywnia rt-PA. W innych miejscach układu krążenia jego aktywność jest znikoma, dzięki czemu nie dochodzi do uogólnionego stanu fibrynolitycznego podczas leczenia rt-PA. Może jednak dochodzić do spadku osoczowego stężenia fibrynogenu, większego nawet niż przy podawaniu urokinazy. Teoretyczne podstawy dla większej skuteczności rt-PA nie znajdują potwierdzenia we wszystkich badaniach klinicznych; część autorów uzyskało udrożnienie nawet u nie więcej niż połowy pacjentów leczonych rt-PA, chociaż są doniesienia o jego 90-procentowej skuteczności. Rt-PA okazuje się powodować zaskakująco dużo powikłań. Jego istotną wadą jest bardzo wysoka cena.

Pro-urokinaza

Wiele zalet ma odkryta w 1979 r. nieaktywna forma urokinazy - pro-urokinaza: ma dłuższy okres półtrwania i, podobnie jak rt-PA, nie wykazuje przed zetknięciem ze skrzepliną żadnej aktywności, przez co nie tworzy kompleksów z inhibitorami i nie wywołuje systemowego efektu fibrynolitycznego. Jak dotąd pro-urokinaza znalazła jedynie ograniczone zastosowanie kliniczne, choć w przyszłości może będzie szerzej wykorzystywana, jeśli zostanie potwierdzony synergizm pro-urokinazy i t-PA (synergizm ten wykazano in vivo, ale nie obserwowano tego zjawiska in vitro.

Podawane w piśmiennictwie rezultaty miejscowej trombolizy w tt. kończyn dolnych mieszczą się w bardzo szerokim przedziale: leczenie kończy się sukcesem w 38-100% przypadków. Równie szerokie są przedziały wyników przy podziale na pacjentów z niedokrwieniem ostrym i przewlekłym; stąd bardzo trudnym jest jednoznaczne wskazanie, w której z tych grup leczenie jest bardziej skuteczne.

Aby uzyskać prawidłowe światło udrożnionej tętnicy, u 43 - 71% pacjentów z przewlekłym niedokrwieniem kończyn konieczne jest wykonanie przezskórnej angioplastyki balonowej celem zlikwidowania zwężenia naczynia, a więc podłoża niedrożności. Odsetek ten jest dużo niższy w ostrym niedokrwieniu kończyn dolnych: od 4 do 42%. Poszerzenie światła tętnicy na drodze angioplastyki służy nie tylko odtworzeniu prawidłowej średnicy naczynia, ale też ma na celu zmniejszenie ryzyka nawrotu dolegliwości.

Z powodu braku zgodności w piśmiennictwie, trudno jest wskazać czynniki, które wpływają na końcowy efekt leczenia. Większość autorów nie stwierdza istotnej korelacji rezultatów z wiekiem chorych. Z nielicznymi wyjątkami nie stwierdza się również statystycznej zależności wyników od czasu trwania dolegliwości. Większość autorów uzyskuje zdecydowanie lepsze rezultaty u pacjentów z niedrożnością krótszych odcinków, aczkolwiek są też doniesienia o braku takiej zależności.

Tromboliza znajduje również zastosowanie w leczeniu niedrożności kończyn górnych, przy czym mechanizm zamknięcia światła tt. jest tu na ogół inny niż w kończynach dolnych: zatory przeważają nad zakrzepami. Stosując miejscowo streptokinazę można uzyskać bardzo dobre wyniki udrażniania pomostów naczyniowych, często lepsze niż w tętnicach. Bardziej podatne na fibrynolizę są pomosty naturalne. Analogicznie do innych naczyń wskazane jest uzupełnianie fibrynolizy pomostów angioplastyką balonową. Dużo rzadziej fibrynolizę wykorzystuje się w tt. nerkowych i krezkowych.

Trombolityki II generacji: Ateplase

Trombolityki III generacji: reteplase, tenecteplase, monteplase, lanoteplase, stafylokinaza

Metody podawania trombolityków

Istnieją cztery podstawowe metody podawania trombolityku

Metoda standardowa polega na bezpośrednim podaniu trombolityku do masy zakrzepu z sukcesywnym przeprowadzaniem cewnika przez zakrzep w miarę postępu fibrynolizy.

Urokinazę podaje się za pomocą pompy infuzyjnej w dawce 4000 IU/min, sprawdzając co 2 - 4 godziny postęp udrażniania. W końcowym etapie zabiegu dawkę zmniejsza się do 1000 - 2000 IU/min.

Metoda pulsacyjna różni się od poprzedniej tym, że stosuje się wielootworową końcówkę cewnika ustawia się prawie na całej długości zakrzepu, a fibrynolityk podaje się pod dużym ciśnieniem dawkami pulsacyjnymi co 20 - 30 s, np. urokinazę 5 000 - 10 000 IU, rt-PA 0,1 - 0,2 mg.

Metoda wg Hessa składa się z dwóch etapów. W pierwszym fibrynolityk podaje się nad zakrzepem w celu zmiękczenia jego części początkowej, w trzykrotnej dawce pulsacyjnej co minutę 1000 IU streptokinazy lub 3000 IU urokinazy. Drugi etap podobny jest do metody standardowej.

Tromboliza pulsacyjna z trombektomią aspiracyjną. Jest to połączenie metody pulsacyjnej z dowolną techniką aspiracyjną (aterektomią lub trombektomia rotacyjną).

Wyniki odległe

Większość autorów podaje, że w okresie obserwacji (do 5 lat) bez dolegliwości pozostawało ok. 60-80% pacjentów. Zwraca uwagę fakt, że średni czas trwania dolegliwości przed fibrynolizą był krótszy w grupie pacjentów bez nawrotu dolegliwości niż

w grupie z ich nawrotem. Nie ma natomiast jednoznacznych podstaw aby można było stwierdzić, że średnia długość niedrożnego odcinka w pierwszej grupie była większa niż

w drugiej. Wyniki odległe po fibrynolizie pomostów naczyniowych są dużo gorsze: po roku nie mniej niż w połowie przypadków dochodzi do nawrotu niedrożności.

Powikłania

Odsetek ciężkich powikłań po fibrynolizie nie przekracza 12, natomiast ogólna liczba powikłań waha się od 16 do 60%. Najczęściej są to powikłania krwotoczne (krwiak w miejscu nakłucia, krwawienia wewnętrzne); drugim co do częstości powikłaniem jest rozwarstwienie ściany naczynia wskutek angioplastyki balonowej, co niekiedy wpływa na rezultat leczenia. Oprócz tego dwoje autorów zanotowało u ok. 40% swoich pacjentów stany podgorączkowe i niewielką gorączkę jako wyraz antygenowości streptokinazy. Powikłania śmiertelne są rzadkością (ich odsetek nie przekracza 2), a przyczyną jest najczęściej masywny krwotok wewnętrzny.

Nie ma jednomyślności co do leczenia zachowawczego po udanej fibrynolizie. W większości ośrodków zaleca się doustne antykoagulanty, przede wszystkim pochodne kumaryny, przez okres 0,5 - 5 lat; część autorów jednak nie ordynuje pacjentom żadnych leków. Przypuszczalnie, korzystne by było podawanie leków antyagregacyjnych, które osłabiają procesy tworzenia zmian zakrzepowych w przebiegu miażdżycy; skuteczność kwasu acetylosalicylowego, szczególnie w połączeniu z dipyridamolem, wykazał w obrębie kończyn dolnych Hess. Niektórzy zalecają przyjmowanie kwasu acetylosalicylowego przez 4-6 mies. po fibrynolizie.

Szeroki przedział wyników, spotykanych w piśmiennictwie, zarówno operacyjnego jak i fibrynolitycznego leczenia niedokrwienia kończyn dolnych nie pozwala na jednoznaczne wskazanie, która metoda jest lepsza; dotyczy to również wyników odległych. Z pewnością fibrynoliza powoduje mniej powikłań, w tym mniejszą śmiertelność oraz daleko mniejsze koszty.

Długoletnia współpraca z chirurgami naczyniowymi przekonuje, że nie powinno się traktować konkurencyjne tych dwóch metod leczenia z dwóch powodów: po pierwsze - leczenie fibrynolityczne nie zawsze kończy leczenie niedokrwienia kończyn dolnych, które do pełnego sukcesu wymaga czasami także leczenia chirurgicznego; po drugie - niewielu pacjentów spełnia kryteria kwalifikacyjne do leczenia fibrynolitycznego; po trzecie - leczenie fibrynolityczne w wielu wypadkach umożliwia dalsze leczenie chirurgicznie.

Wnioski

Podsumowując powyższe fakty należy stwierdzić, że: [1] miejscowa fibrynoliza jest skuteczną i w miarę bezpieczną metodą leczenia niedokrwienia kończyn wynikającego z niedrożności obwodowych naczyń krwionośnych na tle zmian zakrzepowo - zatorowych; [2] metoda ta wymaga, w znakomitej większości przypadków, uzupełnienia przezskórną angioplastyką balonową; [3] trudno jest jednoznacznie wskazać czynniki wpływające na końcowy wynik leczenia.

6

---