Zaburzenia rozwoju
Zaburzenia rozwoju
cielesno – płciowego cz.
cielesno – płciowego cz.
II
II
Zaburzenia rozwoju
Zaburzenia rozwoju
cielesno – płciowego cz.
cielesno – płciowego cz.
II
II
Nieprawidłowe
różnicowanie gonad w
życiu płodowym
1.
Całkowita dysgenezja gonad
kariotyp: 46,XY; 46,XX; 45,X
fenotyp żeński
obecność pochwy, macicy
obustronne pasmowate gonady w miejscu jajników
2.
Mieszana dysgenezja gonad
kariotyp: 45,X/46,XY; 46,XY
fenotyp żeński
obojnacze zewnętrzne narządy płciowe
obecność macicy i pochwy
asymetryczny rozwój gonad (szczątkowe i
dysgenetyczne jądro)
3.
Zespół mężczyzny 46,XX
fenotyp męski (czasem obojnacze narządy płciowe)
zazwyczaj brak rozwoju pochwy
obustronnie obecne jądra
4.
Obojnactwo prawdziwe
kariotyp: 46,XX; 46,XY; 46,XX/46,XY
obojnacze zewnętrzne narządy płciowe
obecność macicy, pochwy i nasieniowodów
obecność tkanki jajnikowej oraz tkanki jądrowej
¾ osób ma płeć metrykalną męską, pozostałe
wybierają płeć żeńską
OBOJNACTWO RZEKOME
MĘSKIE
niepełna maskulinizacja narządów
płciowych u płci genetycznie męskiej
1.
Hipoplazja lub brak komórek Leydiga (brak
odpowiedzi na hCG i LH).
2.
Wrodzony defekt enzymatyczny biosyntezy
testosteronu:
niedobór enzymów: P450scc, 3 - HSD, P450c17
(defekt dotyczy nadnerczy i jąder)
niedobór 17 -HSD (defekt dotyczy jąder)
3.
Nieprawidłowe działanie hormonów w tkankach
docelowych:
defekt w metabolizmie testosteronu – niedobór 5
-reduktazy
niewrażliwość tkanek docelowych na androgeny
Kariotyp i cechy
fenotypowe
46,XY
obojnacze zewnętrzne narządy płciowe, w
całkowitym defekcie – fenotyp żeński
brak rozwoju struktur pochodzących z
przewodów Müllera (macicy i jajowodów)
obecne jądra
RECEPTOR ANDROGENOWY
- AR
odpowiada za oddziaływanie androgenów
na tkanki docelowe
Locus genu AR: Xq11-q12, 75-90 kb, 8 egzonów
Białko receptorowe – m.cz. 110-114 kDa, 910-919 AA
Region polimorficzny genu AR:
egzon 1
11-31 (średnio 21± 2) powtórzeń trójnukleotydu
CAG.
wzrost liczby (CAG)n spadek wrażliwości tkanek
na androgeny
krótszy allel sprzyja hiperandrogenizacji u kobiet
Opisano > 300 mutacji: całkowite lub częściowe delecje
genu, delecje lub insercje 1-4 pz, mutacje punktowe
typu missens, wzrost powtórzeń CAG
Domeny funkcjonalne
receptora AR
domena regulująca transkrypcję – kodowana przez
egzon 1 genu AR – reguluje procesy transkrypcji
docelowych genów, zawiera łańcuch poliglutaminowy
domena wiążąca DNA – kodowana przez 2 i 3 egzon –
determinuje specyficzność interakcji receptora AR z
DNA
domena osiowa – kodowana przez egzon 4 – zawiera
sekwencję sygnałową odpowiadającą za translokację
receptora z cytoplazmy do jądra komórkowego
domena wiążąca steroidy – kodowana przez część
egzonu 4 i egzony 5-8 – odpowiada za
wysokospecyficzne wiązanie androgenów
Zespół niewrażliwości na
androgeny – postać klasyczna
(tzw. zespół feminizacji
jądrowej)
Kariotyp: 46,XY
Częstość występowania: 1 : 20 000 - 60 000.
Dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem
X.
Przyczyna: mutacje genu AR brak wrażliwości
tkanek docelowych na androgeny.
Mutacje genu AR zaburzają wszystkie poziomy
oddziaływań hormonów płciowych. Receptor AR jest
nieobecny lub nieprawidłowy obserwuje się brak
efektów działania testosteronu i dihydrotestosteonu.
Fenotyp i objawy kliniczne
postaci klasycznej
Całkowity brak wrażliwości na androgeny, fenotyp żeński.
wzrost średni ok. 170 cm i powyżej
dobrze rozwinięte piersi
owłosienie pachowe i łonowe skąpe lub brak
żeńskie zewnętrzne narządy płciowe, słabo rozwinięte,
pochwa krótka, ślepo zakończona, brak macicy i
jajowodów
obecność jąder w jamie brzusznej w pachwinach lub
wargach sromowych większych, w wieku dojrzewania
budowa histologiczna jąder taka sama jak u chłopców
w wieku dorosłym: kanaliki nasienne wąskie, nabłonek
plemnikotwórczy zawiera głównie komórki Sertoliego,
pojedyncze spermatogonie, brak spermatocytów
pierwotny brak miesiączki i bezpłodność
przepukliny pachwinowe występują w 50%
przypadków
rozwój nowotworu u 5-20% osób, którym nie
usunięto męskich gonad
prawidłowy iloraz inteligencji i przeciętna
długość życia.
Postać niekompletna – niepełny
zespół wrażliwości na androgeny
Częściowy brak wrażliwości na androgeny. Fenotyp
żeński, cechy żeńskie są słabiej zaznaczone niż w
postaci klasycznej.
Kariotyp: 46,XY
słabiej rozwinięte piersi
zewnętrzne narządy płciowe żeńskie są niekompletne
zupełny brak pochwy
przerost łechtaczki
obecność jąder w jamie brzusznej lub w pachwinach
nieprawidłowo wykształcone najądrza, nasieniowody,
pęcherzyki nasienne, przewody wytryskowe uchodzą
do pochwy
pierwotny brak miesiączki
Zespół Reifensteina
rozwój cech fenotypowych w kierunku męskim
brak owłosienia twarzy i klatki piersiowej
owłosienie łonowe typu męskiego
niedorozwój prącia, spodziectwo
niekiedy ślepo zakończony uchyłek imitujący
pochwę
niepłodność
jądra zazwyczaj w jamie brzusznej
histologia jądra bardziej dojrzała niż w postaci
klasycznej zespołu niewrażliwości na androgeny
w okresie pokwitania występuje ginekomastia
Niedobór 5 -reduktazy
steroidowej 2
Locus genu SRD5A2: 2p23,
ekspresja genu zachodzi w: komórkach Sertoliego, w
gruczole krokowym, w skórze genitalnej
dziedziczenie autosomalne recesywne
Przyczyna:
delecja par zasad, mutacje przesunięcia ramki odczytu
w genie 5-reduktazy 2 brak aktywności enzymu
mutacje punktowe (tranzycja, transwersja), delecja pz
lub delecja 3 pz w genie 5-reduktazy 2 zmniejszenie
aktywności enzymu
opisano > 20 mutacji genu SRD5A2
Fenotyp i objawy kliniczne
kariotyp: 46,XY; fenotyp żeński
płeć metrykalna i orientacja psychoseksualna żeńska
ślepo zakończona, krótka pochwa
ujście cewki moczowej u podstawy szczątkowego prącia
brak macicy
jądra w kanałach pachwinowych lub w fałdach
wargowo-mosznowych
najądrza prawidłowo rozwinięte
nasieniowody, pęcherzyki nasienne i gruczoł krokowy
niewielkich rozmiarów
pierwotny brak miesiączki i spermatogenezy
w okresie dojrzewania pojawiają się objawy wirylizacji
OBOJNACTWO RZEKOME
ŻEŃSKIE
maskulinizacja w życiu płodowym
zewnętrznych narządów płciowych u płci
genetycznie żeńskiej
1.
Płodowe źródło androgenów
wrodzony przerost nadnerczy u płci żeńskiej
spowodowany blokiem steroidogenezy
nadnerczowej (P450c21, P450c11, 3 -HSD)
niedobór P450 aromatazy łożyskowej
zaburzenie konwersji androgenów do estrogenów
2.
Matczyne źródło androgenów
guzy lub choroby jajników lub nadnerczy u matki
leki przyjmowane przez matkę (androgeny,
progestageny
)
Cechy obojnactwa rzekomego
żeńskiego
kariotyp: 46,XX
obojnacze zewnętrzne narządy płciowe
żeńskie wewnętrzne narządy płciowe
niewyczuwalne gonady
identyfikacja płciowa najczęściej żeńska
WRODZONY PRZEROST
NADNERCZY
Wrodzona hiperplazja nadnerczy
(CAH - congenital adrenal hyperplasia)
Dziedziczenie autosomalne recesywne.
Przyczyny:
Niedobór lub brak 21-hydroksylazy steroidowej
~ 95%
Locus genu: 6p21.3.
gen aktywny - CYP21 (CYP21B)
gen nieaktywny (pseudogen) - CYP21P (CYP21A)
Aktywny gen CYP21 ulega konwersji w nieaktywny
pseudogen CYP21P - ~ 70%.
Inne uszkodzenia genu CYP21 to: delecje i duplikacje,
(wynik nierównomiernego crossing-over) ~ 30% oraz
mutacje punktowe.
Niedobór
lub
brak
11--hydroksylazy
steroidowej ~ 5-8 %
Mutacje występują w genach CYP11B1 i CYP11B2
kodujących dwa izoenzymy 11--hydroksylazy.
Locus genu: 8q22.
Ekspresja genu CYP11B1 zachodzi w warstwie
pasmowatej kory nadnerczy i pozostaje pod kontrolą
ACTH biosynteza kortyzolu.
Ekspresja genu CYP11B2 zachodzi w warstwie
kłębkowej kory nadnerczy, pozostaje pod kontrolą
angiotensyny II biosynteza aldosteronu.
Postacie kliniczne i objawy
wrodzonego przerostu
nadnerczy zależne od niedoboru
lub braku 21-hydroksylazy:
Postać klasyczna
Postać klasyczna
Częstość występowania 1 : 5000 - 20 000 w Europie, w
USA rzadziej, w populacji Eskimosów Yupik: 1 : 500.
a.
a.
z utratą soli
z utratą soli
- zależna od znacznego niedoboru
kortyzolu i aldosteronu. Niedobór kortyzolu prowadzi
do zagrażającej życiu utraty chlorku sodu.
Postać najcięższa, ujawnia się w pierwszych miesiącach
życia.
b.
b.
bez utraty soli
bez utraty soli
- z nieznacznie ograniczoną biosyntezą
aldosteronu i współistniejącym niedoborze kortyzolu
Postacie "z utratą soli" i "bez utraty soli" są formami
allelicznymi choroby o zróżnicowanym poziomie
aktywności 21-hydroksylazy
Objawy postaci klasycznej CAH
z utratą soli
ciężkie zaburzenia elektrolitowe
zaburzenia równowago kwasowo-zasadowej
hipowolemia wstrząs hipowolemiczny
przerost kory nadnerczy
hiperpigmentacja skóry
u płci żeńskiej występuje przerost łechtaczki, a
w cięższych postaciach nawet obojnactwo.
obserwuje się szybki wzrost w okresie
dzieciństwa.
wczesne objawy u chłopców ograniczają się do
zespołu utraty soli, w późniejszym wieku
występuje przedwczesne dojrzewanie płciowe
oraz:
powiększenie prącia
wczesny rozwój owłosienia łonowego
nadmierny rozwój tkanki mięśniowej
przedwczesne zarastanie nasad kości długich
niski wzrost
Objawy postaci klasycznej CAH
bez utraty soli
maskulinizacja zewnętrznych narządów płciowych
widoczna u dziewczynek tuż po urodzeniu, w postaci
łagodnej - występuje tylko łagodny przerost
łechtaczki
w cięższych postaciach występują obojnacze
zewnętrzne narządy płciowe
wewnętrzne narządy płciowe: pochwa, jajniki,
macica, jajowody są prawidłowe
u płodów męskich nadmiar androgenów
nadnerczowych w życiu płodowym nie ma
istotnego znaczenia dla rozwoju zewnętrznych
narządów płciowych.
Postać
Postać
nie
nie
klasyczna
klasyczna
- z mniejszym stopniem
nasilenia wirylizacji i podwyższonym poziomem
androgenów
łagodna
łagodna
utajona
utajona
większa częstość występowania w niektórych
populacjach: Żydzi aszkenazyjscy 1 : 30, Włosi 1 :
330
ujawnia się w okresie przed i pokwitaniowym.
objawy nadmiaru androgenów są znacznie mniej
nasilone niż ma to miejsce w postaci klasycznej.
dominują objawy w postaci zaburzenia
miesiączkowania i hirsutyzm.
OBOJNACTWO PRAWDZIWE
obecność u jednego osobnika struktur
jajnika z oocytami i struktur jądra z
kanalikami nasiennymi
1.
Obojnactwo prawdziwe naprzemienne „lateralne”
jądro występuje po jednej stronie, a jajnik po drugiej
stronie ciała, częściej po prawej stronie (1/3
przypadków)
2.
Obojnactwo prawdziwe obustronne „bileteralne”
struktury jądra i jajnika są obecne po obu stronach
ciała – tzw. ovotestis (1/5 przypadków)
3.
Obojnactwo prawdziwe jednostronne
„unileteralne”
ovotestis zlokalizowane po jednej stronie ciała, po
drugiej jest jądro lub jajnik (1/2 przypadków)
Obojnactwu prawdziwemu towarzyszą wady
rozwojowe dotyczące przede wszystkim narządów
płciowych.
Różnicowanie wewnętrznych i zewnętrznych
narządów płciowych może być różne i zależy od
histologicznej struktury i funkcji gonad.
Po stronie jajnika stwierdza się jajowód, macicę, po
stronie jądra obecny jest nasieniowód.
Mogą także ze sobą współistnieć struktury narządów
męskich i żeńskich, po jednej lub po obu stronach.
Rozwojowi prącia może także towarzyszyć rozwój
pochwy.
Kariotypy stwierdzane w obojnactwie prawdziwym:
46,XX – 56 - 60%
46,XY – 15 - 23%
46,XX/46/XY i inne kariotypy mozaikowe – 15 - 23%
dyslokacja fragmentu ramion krótkich chromosomu
Y?
¾ pacjentów ma płeć metrykalną męską.
u części chorych obserwuje się rozwój piersi i
cykliczne krwawienia.