Leczenie systemowe 

raka jelita grubego-

standardy i 

kontrowersje

Dr n. med. Krzysztof Rożnowski

Katedra i Klinika Onkologii 

Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

Rak jelita grubego - 

epidemiologia

●

Zachorowalność: około 11 000 nowych 

przypadków rocznie

●

Umieralność: 8 000 osbób rocznie

●

W 20-30% przypadków w momencie 

rozpoznania stwierdza sie przerzuty,  

głównie do wątroby

●

W ok.50% przypadków stwierdza się 

zaawansowanie lokoregionalne 

wymagające leczenia uzupełniającego

Obowiązujące standardy 

leczenia procesu 

uogólnionego

●

Precyzyjna kwalifikacja chorych do 

paliatywnej chemioterapii

●

Standardowy schemat chemioterapii 

uwarunkowany farmakoekonomicznie: 

5Fluorouracyl modulowany 

leukoworyną

●

Światowy standard: irinotekan lub 

oksaliplatyna +5FU+LV

 Irinotekan - ograniczenia

●

Aspekt finansowy- leczenie 

schematami zawierającymi irinotekan 

jako program terapeutyczny 

refundowany przez NFZ

●

Limitowana pula kuracji irinotekanem 

przyznawana na każdy ośrodek 

onkologczny – nie jest to więc obecnie 

leczenie standardowe pierwszego 

rzutu dla wszystkich pacjentów, którzy 

takiej terapii wymagają!

IRINOTEKAN 

( CPT-11, Campto )

Inhibitor topoizomerazy I, o 

szerokim zakresie aktywnosci 

przeciwnowotworowej, wysokiej 

skuteczności i akceptowalnej 

toksyczności

Topoizomerazy I DNA

●

Enzymy jądrowe odpowiedzialne za kontrolę, 

modyfikację, topologię DNA podczas procesu 

replikacji i translacji materiału genetycznego.

●

Indukują przecięcie pojedynczej nici DNA, 

towrząc kompleks rozszczepiający 

umożliwiający replikację bądź translację DNA.

●

Enzymy niezależne od fazy cyklu komórkowego,

●

Obecne w komórce nowotworowej w dużej ilości 

niezaleznie od fazy cyklu i szybkości wzrostu 

nowotworu

●

Ich aktywność nie zależy od poziomu ATP w 

komórce.

Inhibitory topoizomerazy I

●

Stymulują i stablilizują kompleks 

rozszczepialny, utrwalają pęknięcie nici 

DNA, blokując w ten sposób strukturę i 

aktywność fizjologiczną DNA,

●

Aktywne w każdej fazie cyklu komórkowego

●

Aktyność niezależna od fakcji wzrostowej 

populacji komórek nowotworowych

●

Oporne na aktywność glikoproteiny P-170 

oraz innych mechanizmów 

odpowiedzialnych za powstawanie 

oporności wielolekowej na cytostatyki.

Campto- schematy 

stosowania

●

AIO: Campto 80mg/m.kw d.1   ( wlew 90-  minutowy)   

                FA  500mg/m.kw d.1 (wlew 2-godzinny)         

                       5FU 2300mg/m.kw d. 1 (wlew 22- 

godzinny)                 Podania w dniu 1,8, 15, 22,29, 36 

cyklu                ośmiotygodniowym..

●

De Gramont: Campto 180mg/m.kw d.1 ( wlew 90-         

     minutowy) +  LV 200mg/m.kw d. 1 i 2 + 5FU 

400mg/m.kw d.1 i 2 ( bolus) + 5FU 600mg/m.kw d.1 i 

2 ( wlew  22-godzinny). Cykl co 14 dni

●

Campto 125/mkw  (wlew 90-minutowy)+ FA 

20mg/m.kw (bolus)+ 5FU 500mg/m.kw (bolus).            

                            Podania w dniach 1, 8, 15, 22 cyklu 

sześciotygodniowego.                                                     

                                

Toksyczności Campto

●

Hematologiczna- do 25% w 3 i 4 stopniu wg  

WHO, nadir przy dwakowaniu cotygodniowym 

ok. 30 dnia kuracji

●

Biegunka- do 20-25% w 3 i 4 stopniu wg WHO. 

Wczesna i póżna, dobrze eagująca na 

loperamid

●

Ostry zespół cholinergiczny- wzrost 

temperatury, zaczerwenieni, wzmożone 

wydzielanie śliny, łez, bóle kurczowe brzuch, 

ostra biegunka, bradykadia. Łatwe do 

opanowania atrpiną. Zalecana premedykacja- 

atropina+ phenazolin

Skuteczność leczenia 

paliatywnego

5FU+LV  vs.  Campt+5FU+LV

●

5FU+LV- ok.20-30% obiektywnych 

odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi 

5-6 misięcy, mediana przeżycia 11-12 

miesięcy                              

●

Campto+5FU+LV- ok 50% 

obiektywnych odpowiedzi, średni czas 

trwania odpowedzi 8,6 miesiąca, 

mediana przeżycia 16-17 miesiący 

przy akceptowalnej toksyczności

Leczenie paliatywne drugiego 

rzutu

●

Oksaliplatyna- do 10% odpowiedzi po 

niepowodzeniu leczenia schematami 

zawierającymi irinotekan 

●

Obecnie mimo obiekcji 

ekonomicznych standard leczenia 

pierwszego rzutu 

pierwszego rzutu u chorych z 

uogólnionym rakiem jelita grubego      

                                                              

                                                    

Nowe leki w leczeniu 

uogónionego raka jelita 

grubego

●

Rola i miejsce przeciwciał monoklonalnych

Rola i miejsce przeciwciał monoklonalnych

-

Udowodniona klinicznie skuteczność przeciwciał 

monoklonalnych : bewacyzumabu, cetuksymabu 

oraz panitumumabu w znaczącej poprawie 

wyników leczenia- zrówno wydłużenie czasu 

wolnego od progresji jak i wydłużene całkowitego 

przeżycia

-

Leczenie tym skuteczniejsze im wcześniej 

włączone- najkorzystniejsze efekty w skojarzeniu 

z chemioterapią w leczeniu pierwszego rzutu

- Niekorzystna analiza farmakologiczna w 

warunkach polskich- ograniczony dostęp do tych 

leków, dla chorych którzy wymagaliby ich 

otrzymywania

Rola neoangiogenezy w procesie 

rozsiewu nowotworowego i jego 

postępu

Aktywatory                 

Aktywatory                 

     

     

  

  1.angiopoetyna 1 i 2 

    2.alfa-5 integryna

          

3.matrixmetaloproteinaz

y

   4.COX-2                         

   5.TGF-beta i jego 

receptor                       

   6.VEGF i jego receptor

Inhibitory                     

Inhibitory                     

 

 

   1.angiostatyna               

   2. endostatyna               

  

   3.interferony                 

 

   

   4.interleukiny 4, 12 i 

18                                 

   5.czynnik płytkowy 4

BEWACYZUMAB

Przeciwciało monoklonalne przeciwko 

krążącemu VEGF

Blokowanie ścieżki sygnaizacyjnej 

uruchamianej po połaczeniu VEGF z 

jego receptorem

Efekt - hamowanie neoangiogenezy

Badanie III fazy: chemioterapia+/- 

bevacizumab w leczeniu pierwszej linii 

uogólnionego raka jelita grubego 

( Hurwitz i wsp. ASCO 2003)

                    #pts      RR     TTP      MS 

IFL+placebo        412     35%    6,2m     

15,6m            IFL+bev         402      45%  

 10,6m    20,3m        5FU/LV+ bev     

110      40%     8,8m    18,3m            

 

korzystne czynniki odpowiedzi- WHO 0, liczba 

zajętych okolic, wiek, płeć, wcześniejsza 

terapia adjuwantowa

                 

Cetuximab  ( C225, Erbitux)

Przeciwciało monoklonalne przeciwko 

receptorowi dla naskórkowego czynnika 

wzrostu.

Potwierdzona skuteczność w 

nowotworach regionu głowy i szyi oraz 

płuca

Potwierdzona kliniczni skuteczność leku 

w terapii zaawansowanego raka jelita 

grubego

Wątpliwości natury 

farmakoekonomicznej w warunkach 

polskiego finansowania leczenia 

onkologicznego!

Leczenie uzupełniające

●

Rak okrężnicy- zaawansowanie wg Astler-Coller C1 i 

C2                 - 5FU+LV przez 6 miesięcy                        

                                       - 5FU/LV + Campto oraz 

5FU/LV + Oxaliplatyna- badania klniczne III fazy - 

wyniki wykazały znamienne zwiększenie liczby chorych 

wolnch od nawrotu przy użyciu teapii trójlekowej

●

Rak odbytnicy- zaawansowanie wg Astler-Coller B2, 

C1, C2             skojarzona rado- i chemioterapia. 

Schematy leczenia cytostatykami  jak wyzej.                  

                                                                         

Radioterapia przedoperacyjna czy pooperacjna?            

                    Radioerapia przdoperacjna- frakcjonacja 

standardowa czy                hyperfrakcjonacja?

●

Chemioterapia uzupełniająca raka okrężnicy- czy w 

zaawasowaniu B2, rola wskaźnika Jaasa?

Chemioterapia dotętnicza w 

leczeniu przerzutów do 

wątroby

●

Fluorodezoksyurydyna (FUDR)              

               - wyższy odsetek odpowiedzi 

klinicznych               - brak wpływu na 

wydłużenie całkowitych przeżyć – 

nieakceptowalna toksyczność                 

                   

●

Obiecujące wyniki badań pilotażowych 

z dotętniczy podawaniem FUDR w 

połaczeniu z systemową terapią 

nowymi lekami ( campto, oxali)

Leczenie chirurgiczne 

przerzutów do wątroby

●

Resekcyjność 25%

●

Przeżycia 5-letnie  - zmiany pojedyncze 30-40%             

                                     - zmiany mnogie  -20%

●

Poprawa wyników leczenia przez dolączanie 

chemioterapii systemowej

●

Próby “uzupełniającej” chemioterapii dotętniczej

●

Operowanie zmian pierwotnie nieresekcyjnych po 

uzyskaniu częsciowej regresji pod wpływem 

indukcyjnej chemioterapii

    (do 60% pacjentów)

●

Inne formy terapii miejscowej- termoablacja, 

embolizacja, krioterapia, alkoholizacja- brak 

udowodnionego wpływu na wydłużenie przeżyc 

całkowitych.