Leki wpływające na układ immunologiczny

Definicja



Układ immunologiczny (UI) powstał w celu

różnicowania „swojego od obcego”



Wielokomórkowe organizmy musiały

rozwiązać

problem walki z drobnoustrojami

i komórkami nowotworowymi

pozostawiając swoje komórki

intact



Nieswoiste mechanizmy obrony



swoiste

Nieswoista obrona

humoralna



Układ dopełniacza

(makrofagi, komórki wątroby,

20 indukowalnych glikoprotein)



Lizozym

(hydroliza, niszczenie ściany bakterii)



Interferon



Białka ostrej fazy (

APP- rozkładają lipidy

zniszczonych bakterii, albo są inhibitorami proteinaz)

Swoista obrona humoralna



Rozpoznanie obcych substancji i

wytworzenie przeciwciał

(immunoglobulin,

-globulin)



Limfocyty B



Komórki pamięci



IgM, IgG, IgA, IgD i IgE

IgM



Przeciwciała natychmiastowe,

pentamery, największe p-c.



6% wszystkich Ig w ludzkim osoczu



Jedna cząsteczka ma 10 miejsc

wiązania Ag (paratop)-

przykładowo IgG

ma tylko 2 paratopy

Szczepienia



Obowiązkowe (błonica, tężec,

krztusiec, haemophilus influenze,

poliomyelitis, odra, świnka, różyczka,

WZW-B)



Zalecane: BCG, WZW-A, KZM, grypa,

pneumokoki, wścieklizna, ochrona

dla podrużujących

Bierna immunizacja



Surowica, preparaty Ig (

ciężkie,

zagrażające życiu infekcje nie

reagujące na ANB, choroby

neurologiczne jak Z. Guillan-

Barre, poliradikuloneuritis

)

Nowa szczepionka-HPV



Human Papilloma Virus (HPV) powoduje

zakażenia i zmiany przed-rakowe (vulva,

vagina, and anus)



Ciekawie, ze istnieje ponad 100 HPV

serotypów, ale tylko 30 to 40 są

oncogenne



Serotypes 16 and 18 account for up to two-thirds of

cervical cancer worldwide, while serotypes 6 and 11 are

associated with >90% of anogenital warts.



The quadrivalent vaccine is a combination of four type-

specific VLPs created from the L1 proteins of HPV types 6,

11, 16, and 18, combined with an aluminum adjuvant



Przeznaczona dla kobiet w wieku 9–26

lat, propozycja obowiązkowego

szczepienia dziewczynek w wieku

11–12 lat, jako 3 dawki i.m. po 0,5ml,

co 2 miesiące



Szczepionka jest najbardziej skuteczna

jeżeli jest podana przed inicjacją

seksualną



Jednak, rutynowe badania kontrolne w

kierunku raka szyjki macicy muszą być

prowadzone też w tej grupie jak u

kobiet nieszczepionych

Cytokiny



Interleukiny



Czynniki martwicy nowotworu (TNF)



Transformujący czynnik wzrostu



Interferony



Czynniki stymulujące tworzenie

kolonii



Chemokiny

Interleukiny



Znanych około 70, 20 dobrze

scharakteryzowanych



IL-2-Aldesan w terapii przerzutowego

raka nerki, pobudza wzrost lim. T,

aktywuje lim. B i lim. NK, indukuje

toksycznośc względem komórek

nowotworowych



Dużo działan ubocznych

Interferony



INF-

(układ limfatyczny), w terapii

raka nerki, WZW



INF-

(fibroblasty)- w terapii MS



INF-

(limfocyty T)



Wirusy, fragmenty bakterii i grzybi

indukują syntezę INF

Stwardnienie rozsiane



Przebieg choroby.



Stwardnienie rozsiane (SM) jest zapalną chorobą

demielinizacyjną istoty białej ośrodkowego układu

nerwowego, która dotyczy osób dorosłych młodych i

w średnim wieku.



rozpad osłonek mielinowych w wyniku zniszczenia

ich przez proces autoimmunologiczny.



W początkowym okresie u około 80% pacjentów

choroba przebiega w postaci nawrotów i remisji

stwardnienia rozsianego (RRSM), a następnie u

większości z tych chorychrozwija się wtórnie

postępująca postać (SPSM).

TNF



W RZS-ie przeciwciała przeciwko TNF,

Infliximab i Adalimumab

, oraz wolny

receptor dla TNF-u

Etanercept

Chemokiny i

Immunomodulatory

pozaustrojowe



PDWHF (

platelet derived wound healing factor

)



PF-4



Lewamizol



Octan glatirameru (Copaxone)

BACILLUS CALMETTE-

GUÉRIN (BCG)



Live

bacillus Calmette-Guérin

(BCG; TICE BCG,

THERACYS) is an attenuated, live culture of the

bacillus of Calmette and Guérin strain of

Mycobacterium bovis,

that induces a granulomatous

reaction at the site of administration.



By unclear mechanisms, this preparation is active

against tumors and is indicated for treatment and

prophylaxis of carcinoma

in situ

of the urinary

bladder and for prophylaxis of primary and recurrent

stage Ta and/or T1 papillary tumors after

transurethral resection



Adverse effects include hypersensitivity, shock,

chills, fever, malaise, and immune complex disease.

Leki immunosupresyjne



Stosowane w celu zmniejszenia

aktywności układu immunologicznego po

przeszczepach organów i chorobach

autoimmunologicznych



(1) sterydy



(2) inhibitory

calcineurin-y



(3) leki

antiproliferacyjne/

antimetaboliczne



(4)

biologiczne (przeciwciała).

STERYDY jako leki

immunosupresyjne



MECHANIZM DZIAŁANIA



Glikokortykoidy rozkładają tkankę

limfatyczną i powodują

przemieszczenie limfocytów z

szybkim zmniejszeniem ich ilości we

krwi obwodowej



Ponadto, w komórce zmieniają

ekspresję różnych genów dla cytokin



-zwiększają apoptozę komórek aktywowanych

immunologicznie



Obniżenie syntezy IL-1 i IL-6



Komórki T nie tworzą IL-2 w obecności sterydów



Neutrofile i monocyty w display poor

chemotaxis and decreased lysosomal enzyme

release. Therefore, glucocorticoids have broad

antiinflammatory effects on multiple

components of cellular immunity. In contrast,

they have relatively little effect on humoral

immunity.

Zastosowanie kliniczne



Odrzucenie przeszczepu



methylprednisolone sodium succinate

(SOLU-

MEDROL) –do odwrócenia ostrej reakcji odrzucenia

przeszczepu i zaostrzenia chorób

autoimmunologicznych



W przeszczepie szpiku-leczenie graft-

versus

-host

disease



Reumatoidalne zapalenie stawów, inne zapalenia

stawów, Toczeń układowy



Łuszczyca



asthma



Immunologiczne zapalenie jelit

Toksyczność sterydów



Zahamowanie wzrostu i rozwoju u dzieci



Martwica kości i osteoporoza



Zwiększone ryzyko chorób zakaźnych



Słabe gojenie się ran



Zaćma



Hiperglikemia



Nadciśnienie



Prawdopodobnie najbardziej

skuteczne leki

immunosupresyjne



cyclosporine

tacrolimus

(hamują działania limfocytów

Przeciwciała monoklonalne i

poliklonalne



Muromonab-(CD3



Basiliksimab (CD25-)-blokuje

działanie IL-2 na limfocytach T



Daclizumab



PGA (poliklonalne globuliny

antylimfocytarne)

Ogólne podejście w sprawie

przeszczepu organu



Pięć podstawowych zasad:



The first principle is careful patient preparation and

selection of the

best available ABO blood type–compatible HLA match for organ

donation



Second, a

multitiered approach to immunosuppressive drug

therapy

, similar to that in cancer chemotherapy, is employed. Several

agents are used simultaneously, each of which is directed at a different

molecular target within the allograft response



The third principle is that

greater immunosuppression is required

to gain early engraftment and/or to treat established rejection

than to maintain long-term immunosuppression

. Therefore,

intensive induction and lower-dose maintenance drug protocols are

employed.



Fourth,

careful investigation of each episode of transplant

dysfunction

is required, including evaluation for rejection, drug

toxicity, and infection, keeping in mind that these various problems can

and often do coexist. Organ-specific problems (

e.g

., obstruction in the

case of kidney transplants) must also be considered.



The fifth principle, which is common to all drugs, is that

a drug should

be reduced or withdrawn if its toxicity exceeds its benefit

CYCLOSPORINE



Cyclosporine (cyclosporin A),

a cyclic

polypeptide consisting of 11 amino acids

, is

produced by the fungus species

Beauveria

nivea

. Of note, all amide nitrogens are

either hydrogen bonded or methylated; the

single D-amino acid is at position 8, the

methyl amide between residues 9 and 10 is

in the

cis

configuration, and all other methyl

amide moieties are in the

trans

form

Mechanism of Action



Cyclosporine suppresses some humoral immunity,

but is more effective against T-cell–dependent

immune mechanisms such as those underlying

transplant rejection and some forms of autoimmunity



It preferentially inhibits

antigen-triggered signal

transduction in T lymphocytes, blunting expression of

many lymphokines including IL-2, and the expression

of antiapoptotic proteins

. Cyclosporine forms a

complex with cyclophilin, a cytoplasmic receptor

protein present in target cells. This complex binds to

calcineurin, inhibiting Ca2+-stimulated

dephosphorylation of the cytosolic component of

NFAT

Disposition and

Pharmacokinetics



Cyclosporine can be administered

intravenously

orally



The intravenous preparation (SANDIMMUNE Injection)

is provided as a solution in an ethanol-

polyoxyethylated castor oil vehicle that must be

further diluted in 0.9% sodium chloride solution or 5%

dextrose solution before injection.



The oral dosage forms include soft gelatin capsules

and oral solutions. Cyclosporine supplied in the

original soft gelatin capsule (SANDIMMUNE) is

absorbed slowly with 20% to 50% bioavailability. A

modified microemulsion formulation (NEORAL) is

available



Therapeutic Uses



Clinical indications for cyclosporine

are



kidney, liver, heart, and other organ

transplantation;



rheumatoid arthritis; and psoriasis

Toksyczność



The principal adverse reactions to cyclosporine

therapy are renal dysfunction, tremor, hirsutism,

hypertension, hyperlipidemia, and hyperplasia



Hyperuricemia may lead to worsening of gout,

increased P-glycoprotein activity, and

hypercholesterolemia. Nephrotoxicity occurs in the

majority of patients treated and is the major

indication for cessation or modification of therapy.

Hypertension occurs in approximately 50% of renal

transplant and almost all cardiac transplant

patients.



Combined use of calcineurin inhibitors and

glucocorticoids is particularly diabetogenic,

although this apparently is more problematic

in patients treated with tacrolimus



Interakcje



CYP3A system



Amiodaron

Diltiazem & Werapamil

Sok grejpfrutowy

Itra i ketokonazol

Erytromicyna (nie Azytromicyna)

TACROLIMUS



Tacrolimus (PROGRAF, FK506) is a macrolide

antibiotic produced by

Streptomyces

tsukubaensis



Mechanism of Action



Like cyclosporine, tacrolimus inhibits T-cell

activation by inhibiting calcineurin Tacrolimus

binds to an intracellular protein, FK506-

binding protein–12 (FKBP-12), an

immunophilin structurally related to

cyclophilin. A complex of tacrolimus-FKBP-12,

Ca2+, calmodulin, and calcineurin then

forms, and calcineurin phosphatase activity is

inhibited.

Disposition and

Pharmacokinetics



Tacrolimus is available for oral

administration as capsules (0.5, 1, and 5

mg) and as a sterile solution for injection

(5 mg/ml). Immunosuppressive activity

resides primarily in the parent drug.



Target concentrations in many centers are

200 to 400 ng/ml in the early preoperative

period and 100 to 200 ng/ml 3 months

after transplantation

MYCOPHENOLATE MOFETIL

Mycophenolate mofetil

(CELLCEPT)



is the 2-morpholinoethyl ester of

mycophenolic acid (MPA)



Mechanism of Action



Mycophenolate mofetil is a prodrug that is

rapidly hydrolyzed to the active drug,

mycophenolic acid (MPA), a selective,

noncompetitive, and reversible inhibitor of

inosine monophosphate dehydrogenase

(IMPDH)

Limphocytes B and T



MPA therefore selectively inhibits lymphocyte

proliferation and functions, including antibody

formation, cellular adhesion, and migration.

Disposition and

Pharmacokinetics



Mycophenolate mofetil undergoes rapid

and complete metabolism to MPA after

oral or intravenous administration. MPA, in

turn, is metabolized to the inactive

phenolic glucuronide MPAG. The parent

drug is cleared from the blood within a few

minutes. The half-life of MPA is about 16

hours. Negligible (<1%) amounts of MPA

are excreted in the urine

Therapeutic Uses



Mycophenolate mofetil is indicated for

prophylaxis of transplant rejection, and it typically

is used in combination with glucocorticoids and a

calcineurin inhibitor,

but not with azathioprine



Combined treatment with sirolimus is possible,

although potential drug interactions necessitate

careful monitoring of drug levels.



For renal transplants, 1 g is administered orally or

intravenously (over 2 hours) twice daily (2 g per

day).

A higher dose, 1.5 g twice daily (3 g per

day), is recommended for African-American renal

transplant patients and all cardiac transplant

patients

Toxicity



The principal toxicities of

mycophenolate mofetil are

gastrointestinal and hematologic. These

include leukopenia, diarrhea, and

vomiting. There also is an increased

incidence of some infections, especially

sepsis associated with cytomegalovirus



Tacrolimus in combination with

mycophenolate mofetil has been

associated with devastating viral

infections including polyoma nephritis

Drug Interactions



Unlike cyclosporine, tacrolimus delays

elimination of mycophenolate mofetil by

impairing the conversion of MPA to MPAG.

This may enhance GI toxicity.



Mycophenolate mofetil should not be

administered with

cholestyramine

or other

drugs that affect enterohepatic circulation.



Acyclovir and

ganciclovir

may compete with

MPAG for tubular secretion

, possibly

resulting in increased concentrations of both

MPAG and the antiviral agents in the blood

MONOCLONAL

ANTIBODIES



Anti-CD3 Monoclonal Antibodies



Anti-IL-2 Receptor (Anti-CD25)

Antibodies



Anti-CD-52 (Alemtuzumab,

Rituximab)



Anti-TNF Reagents

Document Outline