Zasady rozpoznawania

i leczenia nowotworów

sutka.

Małgorzata Jerzak

Klinika Chorób Kobiecych Wojskowego

Instytutu Medycznego w Warszawie.

Kierownik Kliniki: Prof. dr hab.

Włodzimierz Baranowski

Czynniki ryzyka raka sutka



85% kobiet z rakiem sutka nie ma
czynników ryzyka innych niż wiek



25 rż- 1: 19,608



40 rż.-1:217



45 rż 1:93



50 rż-1:50



80 rż-1:10

Czynniki ryzyka raka sutka

Czynniki ryzyka raka gruczołu

piersiowego



Mutacje genów BRCA1 i BRCA2 –

wysokie ryzyko



Mutacje genów niskiego ryzyka



Czynniki środowiskowe (palenie

papierosów, promieniowanie, czynniki
dietetyczne, otyłość, czynniki
hormonalne)

RAK SUTKA

Różne czynniki ryzyka raka sutka

Ryzyko

względne

Pierwsza ciąża powyżej 30 roku życia

1,48

Wysokie BMI (>29,68) 1,48
Wyższe wykształcenie 1,36
Używanie alkoholu (powyżej 5g/dobę)

1,16

Opóźniona menopauza 1,14

Stosowanie HTZ (5 lat)*

1,12

Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer Lancet 1997 350: 1047

Wyniki biopsji sutka



Bez wzrostu ryzyka: adenosis, duct
ectasia, fibroadenoma, fibrosis, mild
hyperplasia, mastitis, periductal
mastitis, squamosus metaplasia



1,5-2,0 x wzrost ryzyka: moderate
hyperplasia, papilloma



3x wzrost ryzyka: atypical hyperplasia

BRCA1



Związany z rodzinnym wystepowaniem
raka sutka (mutacje odpowiedzialna za
45 % przypadków) i jajnika (5-10%)



Połozony na długim ramieniu
chromosomu 17 (17q12-q21)



80 % wczesnych przypadków raka
sutka i jajnika

BRCA2



Położony na chromosomie 13 (13q12-
q13)



450 % wczesnych przypadków raka
sutka i jajnika

Mastopatia - dysplazja sutka

(WHO)

Podział mastopatii według
Prestela:



Mastopatia prosta (I

)



Mastopatia z rozrostem nabłonka

(bez atypii- II

)



Mastopatia z atypową hiperplazją

nabłonka (III

)

Mastopatia – dysplazja sutka

(WHO)

Inne formy mastopatii:



Torbiele piersi



Fibrosclerosis



Adenosis, epiteloplasia, papillomatosis



Zwyrodnienie włóknisto-torbielowate



Zwłóknienie sutka (fibrosis mammae)



Mastodynia

Przemiana prawidłowych komórek sutka
w komórki karcynogenne

NORMA

NEOPLAZJA

Hiperplazja

Dysplazja

ER +/+

Estradiol

ER +/+

ER +/–

Mutanty

lub

ER–

Hormono

zależna

Hormono

niezależna

Status

receptor

owy

Fenotyp

komórki:

Czynniki

wzrostu

Onkogeny

Pasqualini and Chetrite 1996

Apoptoza w prawidłowych komórkach sutka

Gompel et al., Gynecol Endocrinol 1997

Fragmentacja

ęcherzyki

Fragmentacja

Znaczenie apoptozy w raku sutka

•Śmierć komórek w guzach często jest
wynikiem indukcji apoptozy

• Obniżona apoptoza może odgrywać
znaczącą rolę w agresywności raka sutka

• Zwiększona apoptoza może mieć
znaczenie w odpowiedzi na leczenie
hormonalne

Estrogeny a proliferacja tkanki sutka

• W tkance raka sutka dochodzi do do
lokalnej produkcji estradiolu

• Stężenie estradiolu w guzach jest
niezależne (autonomiczne) od stężeń we
krwi

• Większość wewnątrztkankowego
estradiolu jest otrzymywana poprzez
biosyntezę in situ

Thijssen, Zentralbl Gynakol 1997

Przemiany estrogenów w tkance

sutka

Estradiol

Estron

Aromataza

Androgeny

Sulfataza

Siarczan

estronu

Sulfotransferaza

Siarczan

Estradiolu

Siarczan

Estronu

Sulfotransferaz



-HSD

Pasqualini and Chetrite, Gynecol Endocrinol 1997

Metabolizm estrogenów w komórkach raka
sutka

Pasqualini and Chetrite 1996

Sulfataza

Sulfotransferaza

lub E

(II)

(I)

Wewnątrzkomórkowe

Pozakomórkowe



-HSD

Rola progestagenów w raku sutka

• Brak działania ochronnego
• Wpływ kombinowanej estrogenowo/
progestagenowej HTZ pozostaje niejasny
• Nie ma danych odnośnie różnic we
względnym ryzyku pomiędzy ERT a terapią
kombinowaną przy użyciu estrogenu i
progestagenu

†

Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Lancet 1997

HTZ a diagnozowanie raka sutka

Mammografia jest najlepszym narzędziem
diagnostycznym u kobiet po 50 r. ż.
HTZ może powodować zmiany w mammografii

wzrost gęstości obrazu (HTZ)
wzrost rozmiaru fibroadenoma (ETZ)
powstawanie nowych lub powiększenie
istniejących cyst (ETZ)

HTZ może obniżyć wczesną skuteczność
diagnostyczną mammografii

Wpływ HTZ na obraz mammograficzny
(MxDx)

Valdivia and Ortega 1997

* p < 0.05

10 20 30 40 50 60 70

Procent kobiet o powiększonej gęstości

MxDx po 1 roku

2 mg E

0.625 mg CEE

2 mg E

+ 5 mg MPA

sekwencyjna

0.625 mg CEE + 5 mg MPA

sekwencyjna

2 mg E

+ 2.5 mg MPA ciągła

Livial

2 mg E

Grupa kontrolna

Wskazania do badań

genetycznych

Wskazania do badań

genetycznych



Cztery i więcej raków piersi w jednej linii rodzinnej

zdiagnozowanych u kobiet w wieku poniżej

60 lat



Trzy i więcej raków piersi w jednej linii rodzinnej

zdiagnozowanych u kobiet w wieku poniżej 50 lat



Dwa raki piersi w jednej linii rodzinnej zdiagnozowanych u

kobiet w wieku poniżej 50 lat i co najmniej jeden rak jajnika



Rodziny z rakami piersi u mężczyzn i u kobiet



Rodziny z wywiadem raka piersi w młodym wieku

obustronnymi lub jedna osoba z rakiem jajnika i rakiem piersi



Rodziny z wywiadem raka piersi w młodym wieku i innymi

nootworami (prostata, jelito grube, trzustka, tarczyca, mięsaki
wieku dziecięcego)



Badanie WHI (2002)



The Million Women Study (2003)

Hormonalna Terapia

Zastępcza

WHI

The Million Women

Study

Grupa Inicjatywna Zdrowia

Kobiet (WHI)

Raport z badania

publikacja w JAMA, 17.07. 2002

„Risk and Benefits of Estrogen Plus

Progestin in Healthy Postmenopausal

Women”

Założenia Badania

Badania WHI –

Program wielu badań

    mających na celu określenie wpływu
różnych
    czynników na stan zdrowia kobiety
( np.dieta
    niskotłuszczowa, suplementacja wapniowo-
    witaminowa, stosowanie HTZ

Założenia badania WHI



Próba odpowiedzi na pytanie: Czy estrogeny

są lekiem na wiele chorób, na które częściej
zapadają kobiety po menopauzie ?



Próba określenia bilansu zysków i strat

stosowania HTZ
Uwaga !!! – Wskazaniem do wdrożenia HTZ nie
była eliminacja objawów niedoboru estrogenów
lub profilaktyka osteoporozy !

Założenia Badania

Grupa HTZ:

Terapia ciągła złożona 16 608 kobiet
8506 – CEE + MPA
8102 – placebo
Terapia ciagła estrogenowa 10 739 – CEE

CEE – skoniugowane estrogeny końskie

MPA – octan medroksyprogesteronu

Pacjentki

Wiek 50 – 79 lat !

    Średni wiek 63,3 !
    66,6% > 60 lat !
    74 % nigdy nie stosowało substytucji

hormonalnej
Większość obciążona: miażdżycą, incydentami

zakrzep.- zat. lub innymi patologiami

krążenia
Grupa starszych kobiet, u których rozpoczęcie
HTZ może spowodować łatwy do przewidzenia
niekorzystny efekt

Pacjentki

34,2 %

z grupy badanej i

34 %

z grupy

kontrolnej miało BMI > 30 OTYŁOŚĆ
-

Czynnik ryzyka chorób krążenia

- Zalecenie przezskórnej drogi podania

16 %

z grupy badanej i

15,3 %

z grupy

kontrolnej miało wywiad obciążony przebytym
rakiem sutka u bliskich krewnych

Pacjentki

Grupy wiekowe CEE + MPA Placebo

50 – 59 lat

2839 (33,4%) 2683 (33,1%)

60 – 69 lat 3853 (45,3%) 3657 (45,1%)

70 – 79 lat 1814 (21,3%) 1762(21,7%)

Pacjentki

Wywiad chorobowy CEE + MPA Placebo

Zawał serca 169 (1.6%) 157

(1,9%)
  Choroba wieńcowa         238 (2,8%)                 234
(2,9%)
  CABG/PTCA                      95 (1,1%)                 120
(1.5%)
  Udar mózgu                       61 (0,7%)                  77
(1,0%)
  DVT lub PE                        79 (0,9%)                   62
(0,8%)
Rak sutka w rodzinie     1266 (16,0%)            1175
(15,3%)

Wyniki badania

Wsk.ryzyka Liczba

przypadków

Choroby ukł. sercowo-nacz.

1,29 286

Udar mózgu

1,41 212

Zator tętnicy płucnej

2,13 101

Rak sutka

1,26 290

Rak endometrium

0,83 47

Rak jelita grubego

0,63 112

Wszystkie nowotwory

1,03 502

Złamania osteoporotyczne

0,66 106

Wszystkie zgony

0,98 231

Wyniki badania

Rzeczywiste zagrożenie powikłaniami nie jest
duże

Ryzyko wystąpienia choroby na 1000 kobiet w ciągu 1 roku

HTZ Placebo +/-

Rak sutka

3,8 3,0

+ 0,8

Choroba serca

3,7 3,0

+ 0,7

Choroba zakrz.-zat

2,6 1,3

+ 1,3

Udar mózgu

2,9 2,1

+ 0,8

Złamanie k.udowej

1,0 1,5

- 0,5

Rak jelita grubego

1,0 1,6

- 0,6

Wyniki badania

W ciągu 5 lat obserwacji, z powodu raka sutka
zmarło 5 kobiet ( 3 w grupie badanej, 2 w grupie
kontrolnej)
195 kobiet zmarło z powodu innych
nowotworów

Ryzyko zgonu z powodu raka sutka jest mniejsze
w grupie badanej niż w grupie kontrolnej

Preparat hormonalny

U wszystkich pacjentek, niezależnie od
wieku i potrzeb zastosowano ten sam
preparat: 0,625 CEE + 2,5 mg MPA
( Prempro, Premella )

W grupie monoestrogenowej – 0,625 CEE
( Premarin )

Preparat hormonalny

„

Każdy preparat HTZ wywiera inne

działania...”
prof.Malcolm Whithead, Wlk.Bryt.

Preparat hormonalny

Wyniki badania niekoniecznie odnoszą
się do niższych dawek, innych
preparatów hormonalnych...

WHI – opis badania, JAMA

Wnioski z Badania

HTZ nie jest panaceum na wszystkie
dolegliwości kobiece. Przed wdrożeniem HTZ
należy rozważyć wskazania i przeciwwskazania
do stosowania terapii hormonalnych !!!

Nie powinno się rozpoczynać klasycznej HTZ
kilkanaście lat po menopauzie, nawet u pozornie
zdrowych kobiet !!

Wnioski z Badania

Długotrwałe stosowanie HTZ zwiększa ryzyko
raka sutka (przy prawidłowym monitorowaniu
ryzyko zgonu jest niewielkie)

Długotrwałe stosowanie HTZ zmniejsza ryzyko
raka jelita i złamań osteoporotycznych

Wyniki badania odnoszą się wyłącznie do !!!
kombinacji CEE (0,625 mg) + MPA (2,5 mg)
podawanej drogą doustną

Wyniki zostały opracowane na podstawie
oceny przez autorów zgodności
kwestionariusza z rzeczywistością



zgodności dla obecnego stosowania



zgodności dla wypełnienia
formularza



zgodności dla rodzaju leku i dawki

The Million Women Study

zastrzeżenia

96%

97%

90%

Przekłamania epidemiologiczne



stosowała więcej niż 1 preparat



przestało brać HTZ



dawniej biorących zaczęło na
nowo przyjmować HTZ



nie biorących zaczęło
przyjmować HTZ

The Million Women Study

zastrzeżenia

22%

19%

11%

1/3

Nieprawidłowa ekstrapolacja

Wzrost zachorowalności na raka sutka w
Wielkiej Brytanii od 1992r –

0,5% rocznie

Podana liczba chorych w wyniku
stosowania HTZ – 20 000

 jest nierealna

The Million Women Study

zastrzeżenia

Badania mammograficzne w ramach UK
National Health Service Breast Screening
Programme –

co 3 lata

W krótkim czasie obserwacji (2,6 –4,1 lat)

większość raków musiała być już w okresie
rekrutacyjnej mammografii

The Million Women Study

zastrzeżenia

Na 166 kobiet stosujących HRT przez 5 lat

jedna pacjentka więcej zapada na raka

sutka

The Million Women Study

realia

Wyniki The Million Women Study

są

zgodne z wynikami poprzednich badań

potwierdzają niewielki wzrost ryzyka raka
sutka u kobiet stosujących HRT

Ryzyko to jest na poziomie ryzyka u kobiet
nadużywających alkoholu i jest mniejsze od
ryzyka wynikającego z otyłości

Dr John Stevenson, Chairman of Women’s Health Concern, 2003



Wskazują na bardzo nieznaczny wzrost
ryzyka raka sutka u kobiet stosujących
HTZ

Badania WHI i The Million

Women Study -

fakty

*POSTĘPOWANIE

WIEK SAMOBAD. BAD. LEKARSKIE MAMMOGRAFIA
20-40rż Co 1 m-c

Co 36 m-cy

nie

40-49rż Co 1 m-c

Co 12 m-cy

nie

>49rż

Co 1 m-c

Co 12 m-cy Co 12-24 m-cy

*LECZENIE

a) przedinwazyjny rak piersi chore w st.0-



-rak przewodowy in situ (DCIS)



-rak zrazikowy in situ (LCIS)

b) inwazyjny rak piersi o zaawansowaniu

lokoregionalnym



-operacyjny (st I, II, i część IIIA)



-nieoperacyjny (część IIIA i IIIB)

c) uogólniony rak piersi (chore w st. IV)

LECZENIE

ZASADA DOSZCZĘTNOŚĆ

CHIRURGICZNA



RAK PRZEDINWAZYJNY



LCIS- obserwacja, bad. klin. przez 5 lat co 6-12 m-cy,

mammografia co 12 m-cy.



Ryzyko raka inwazyjnego niskie- ok. 20 % w ciągu 5 lat-

w przypadku decyzji o mestektomii konieczny zabieg

obustronny



DCIS- mastektomia, bez usuwania węzłów chłonnych

pachy- gdy, zajęte 2 kwadranty lub więcej



Oszczędzahjące lecz. chirurgiczne, gdy zmiana bardziej

ograniczona



Korzystne stosowanie tamoxifenuu kobiet z ekspresją



Bardzo WAŻNA ocena ekspresji ER i PgR, receptorów

HER2 lub amplifikacji genu HER2

WSKAZANIE DO UZUPEŁNIAJĄCEJ RTH
Obecność przerzutów w przynajmniej 4
pachowych węzłach chłonnych
Guz w ocenie patologicznej o średnicy powyżej
5 cm
Obecność dodatnich marginesów
chirurgicznych

WSKAZANIA DO UZUPEŁNIAJĄCEGO LECZENIA SYSTEMOWEGO
- gdy ryzyko nawrotu duże!!!
Grupy niskiego ryzyka: raki o lepszym rokowaniu: rak cewkowy,
rdzeniasty, śluzowotwórczy

GRUPA

GRUPA
NISKIEGO
RYZYKA1-4

GRUPA
WYSOKIE
GO
RYZYKA1

Średnica
guza

1 cm lub
poniżej

Powyżej 1
cm

Stopień
złośliwości

II lub III

Ekspresja
ER/PgR

(+)

(-)

wiek

Powyżej 35
rż

Poniżej 35
rż

Rak piersi w ciąży



Def.: rozpoznany w ciąży lub w ciągu roku po

porodzie



Częstotliwość 1/ 3000- 10 000 ciąż



Ok. 3 wszystkich raków piersi współistnieje z ciążą



Srednia wieku 3 lata



Diagnostyka: czułość mammografii 68%



Czułość USG 93%



Biopsja cienkoigłowa daje wyniki fałszywie dodatnie



Zaleca się biopsję diagnostyczną- bezpieczna dla

matki i płodu

Rak piersi w ciąży



Współistnienie raka piersi z ciążą z ciążą nie

pogarsza rokowania!



Leczenie: wczesne postaci raka mastektomia

radykalna po I trymestrze,



Gdy są obecne czynniki niekorzystne rokowniczo-

chemioterapia uzupełniająca



W II i III trymestrze program AC 4 kursy

doksorubicyny i cyklofosfamidu lub program FAC

(doksorubicyna, cyklofosfamid, fluorouracil)

Document Outline

Slide 1
Slide 2
Slide 3
Slide 4
Slide 5
Slide 6
Slide 7
Slide 8
Slide 9
Slide 10
Slide 11
Slide 12
Slide 13
Slide 14
Slide 15
Slide 16
Slide 17
Slide 18
Slide 19
Slide 20
Slide 21
Slide 22
Slide 23
Slide 24
Slide 25
Slide 26
Slide 27
Slide 28
Slide 29
Slide 30
Slide 31
Slide 32
Slide 33
Slide 34
Slide 35
Slide 36
Slide 37
Slide 38
Slide 39
Slide 40
Slide 41
Slide 42
Slide 43
Slide 44
Slide 45
Slide 46
Slide 47
Slide 48
Slide 49
Slide 50
Slide 51
Slide 52