Presentazione di PowerPoint

Acido acetilsalicilico

(ASA)

Inattiva irreversibilmente la COX1
piastrinica per 7-10 giorni
Effetto cumulativo: 0.4/mg/Kg/day 

in 10 giorni inibizione completa dei
livelli serici di TXA2


L’acetilazione

della

COX1

piastrinica

avviene

nel

circolo

portale  presistemico,  non  richiede
farmaco  immodificato  nel  circolo
sistemico
  La  selettività  rispetto  alla  COX
endoteliale  (



PGI2) è assicurata da

fattori

farmacocinetici

dalla

capacità

sintetica

delle

cellule

endoteliali
 0.2-0.4 mg/Kg/day ottimali come
antiaggeganti
 Tuttora il farmaco di riferimento
sperimentale

clinico

nella

valutazione della potenza degli
agenti antiaggreganti



tempo di

sanguinamento

DIPIRIDAMOLO



Vasodilatatore, antiaggregante

Inibitore delle fosfodiesterasi, con
la capacità di rilasciare PGI2 ed NO
dalle cellule endoteliali e di inibire
la

captazione

cellulare

adenosina  A2  cAMP
  Da  solo  non  offere  vantaggi
rispetto all’ASA
  In  associazione  con  ASA  offre
vantaggi  rispetto  a  sola  ASA  in
patologie  cerebrovascolari  (ictus,
ischemie transitorie), ma non nella
prevenzione  di  IM  o  in  patologie
trombotiche.
  In  associazione  con  warfarina
nella

profilassi

delle

tromboembolie in pazienti con
protesi

valvolari

cardiache

(principale applicazione)
 Effetti avversi: cefalea, vampate

TICLOPIDINA

CLOPIDOGREL



Blocco dei recettori P2Y1 che

mediano attivazione piastrinica
 Efficacia pari ad ASA nella
prevenzione

secondaria

dopo

ictus


Forse

più

efficaci

nella

prevenzione primaria del paziente
a rischio ???
 Principali effetti avversi della
ticlopidina:

leucopenia,

trombocitopenia, pancitopenia 

controllo della crasi ematica nelle
prime 12 settimane di terapia
 Clopidogrel non sembra avere
effetti midollari

Analoghi stabili della

prostaciclina

ILOPROST

EPOPROSTENOLO


Più

stabili;

legano

preferenzialmente  i  recettori
piastrinici    che  non  quelli
vasali
  Somministrati  per  infusione
IV lenta
 L’efficacia è limitata dal
rapido instaurarsi di tolleranza
(desensibilizzazione
recettoriale)
  Usi  clinici:  malattie  vascolari
periferiche

occlusive,

angiopatia diabetica, malattia
di Reynaud.
 Pricipali effetti avversi:
cefalea

disturbi

gastrointestinali

Inibitiori del complesso

GPIIbIIIa



L’uso di anticorpi è associato

ad effetti collaterali legati alla
immunogenicità ed alla lunga
emivita;

inoltre

dissociano

molto

lentamente

dalle

piastrine,

inibendone

legame con il fibrinogeno in
modo

praticamente

irreversibile
 Attualmente usati in:
sindromi coronariche acute
 angina instabile ed IM
  angioplastica  transluminale
percutanea,  dove  si  sono
mostrati  efficaci  nel  prevenire
restenosi e IM

ANTICOAGULANTI

Coagulazione

processo  responsabile  della
trasformazione  del  sangue
in  un  reticolo  insolubile  di
fibrina;

alla

base

della

formazione

del

tappo

emostatico e del TROMBO

TROMBINA



Interagisce con tutte le fasi

della formazione del trombo
  Scissione  proteolitica  del
fibrinogeno in fibrina
  Attivazione  del  fattore  XIII  e
stabilizzazione  dei  polimeri  di
fibrina
  Feedeback  positivo  sui  fattori
V e VIII
  Provoca  danni  endoteliali  per
alterazione del citoscheletro
 aggegazione piastrinica
 Chemotattica per i monociti
  mitogenica  per  linfociti  e
cellule  della  muscolatura  liscia
vasale  danno aterosclerotico

EPARINA



Glicosamminoglicano con PM

15-30.000 Da
  Principalmente  contenuta
nei  granuli  secretori  delle
mast cellule
  Altri  glicosamminoglicani
(eparan  e  dermatan-solfato)
presenti

livello

della

superficie  cellulare  e  nella
matrice extracellulare
  In  genere  estratta  dalla
mucosa  intestinale  di  suino  o
dal polmone bovino
  LMWH  può  essere  ottenuta
mediante  depolimerizzazione
chimica

enzimatica

dell’eparina

standard

(PM

1.000-10.000 Da)

EPARINA



fattore

eparinico

(antitrombina  III)  inibisce  la
trombina  solo  in  presenza  di
eparina.
  L’eparina  funge  da  supporto
catalitico  a  cui  si  legano  sia
l’antitrobina  che  la  trombina;
in  seguito  la  molecola  di
eparina

libera

dal

complesso
  L’antitrombina  appartiene
alla  famiglia  degli  inibitori
proteasici  chiamate  serpine
(serina-proteasi-inibitori)
  L’antitrombina  inibisce  i
fattori

coagulativi

attivati

dalla via intrinseca e comune:
trombina, Xa, IXa, XIa, XIIa,
callicreina

EPARINA

Interferisce

con

funzione piastrinica con
aumento del tempo di
sanguinamento


Aumento

dei

livelli

ematici

LPL:

alla

sospensione si può avere
iperlipidemia di rimbalzo
 Lega FGF: mitogeno per
cellule

endoteliali

muscolari lisce  può

potenziare

stimolo

all’accrescimento

EPARINA

FARMACOCINETICA
 Somministrata per IV o SC
  1U=  quantità  che  impedisce
ad  1  ml  di  plasma  citrato    di
montone  di  coagulare  per  1
ora dopo aggiunta di 0.2 ml di
CaCl2 all’1%
  Terapia  a  dose  piena:  5.000
U  in  bolo  seguite  da  1200-
1600 U/ora
  La  terapia  è  monitorata  con
aPTT  ogni  6  ore  per  le  prime
24 ore


Viene

considerato

terapeutico un aumento del
tempo di coagulazione (50-80
sec) di 1.5-2,5 volte

EPARINA



A basso dosaggio può essere

impiegata nella profilassi delle
trombosi venose profonde e
delle

tromboembolie

nel

periodo postoperatorio
  5000  U  per  via  SC  ogni  8-12
ore
  La  via  sottocutanea  può
essere  usata  anche  in  pazienti
tratatti a lungo termine in cui la
warfarina è controindicata

IRUDINA



Prototipo della antitrombine

dirette, prodotta dalle ghiandole
salivari di Hirudo medicinalis
 Vantaggi rispetto all’eparina:


Effetto

indipendente

antitrombina III
 Non è neutralizzata dal fattore
4 piastrinico
 basso PM  inibizione della

trombina

imbrigliata

negli

interstizi

del

trombo

formazione

Gli inibitori diretti della

trombina prevengono le

complicanze trombotiche

in pazienti ad alto rischio

Efficaci come l’eparina in:
 IM
 angina instabile
 prevenzione della trombosi
venosa

profonda

postoperatoria
 sindromi coronariche instabili

Derivati

dell’antitrombina III

Concentrati

ATIII

sembrano essere di una
certa utilità in pazienti con

deficienza ereditaria di ATIII

situazioni

quali

tromboembolie acute, parto,
profilassi postoperatoria.

Non esiste indicazione clinica
per l’uso di tali concentrati
in

pazienti

con

deficit

acquisiti di ATIII.

ANTICOAGULANTI

ORALI

Prototipo warfarina



I farmaci della classe differiscono in

potenza e durata d’azione
 Somministrazione per OS, IM, IV e
rettale  biodisponibilità 100%


Plasma

fetale

stessa

concentrazione del plasma materno
  Metabolizzata  con  inattivazione  a
livello  epatico;  emivita  circa  40  ore,
durata d’azione 2-5 giorni
  Dose  abituale  nell’adulto  5-10
mg/day  per  1-4  giorni,  seguita  da  2-5
mg/day seguendo la variazione di PT.
Dosi  terapeutiche  diminuiscono  la
produzione  epatica  di  tutti  i  fattori
della

coagulazione

vitamina

K-

dipendenti del 30-50%

ANTICOAGULANTI ORALI

Principali effetti avversi



Emorragie:

particolarmente

pericolose

quelle

endocraniche,

pericardiche,

gastrointestinali,

endoperitoneali.
 Antidoto efficace: viatamina K1
(fitonadione)  l’effetto richiede

alcune ore
 Se necessario un effetto rapido:
trasfusione di plasma in modo da
raggiungere

rapidamente

una

concentrazione di fattori coagulativi
vitamina K-dipendenti
 Aborto, danni fetali  ipoplasia

nasale,

condrodisplasie

(1°

trimestre)

danni

SNC

(2°

trimestre)
 Emorragie fetali o neonatali con
morte si possono avere anche con
valori di PT terapeutici nella madre

Principali effetti avversi

  Sindrome  delle  dita  viola:
emboli  di  colesterolo  liberati  da
placche ateromatose
  Dermatiti,  febbre,  nausea,
diarrea, crampi addominali
  Può  complicare  la  necrosi
cutanea  che  spesso  si  associa
alla trombocitopenia da eparina
(usare  un  inibitore  diretto  della
trombina)

ANTICOAGULANTI ORALI

FIBRINOLISI E TROMBOLISI

• I trombolitici sono agenti in

grado

promuovere

conversione del plasminogeno

(precursore inattivo) in plasmina

(enzima proteolitico)

• Il sistema fibrinolitico è regolato

in modo da rimuovere i trombi di

fibrina indesiderati, ma non i

depositi fisiologici di fibrina

(ferite in riparazione)

• I

trombolitici

tendono

sciogliere sia i trombi patologici

che i depositi fisiologici di

fibrina  emorragie

tPA



Liberato dalle cellule endoteliali,

con

scarso

effetto

sul

plasminogeno circolante
  100  volte  più  attivo  sul
plasminogeno legato alla fibrina
  In  condizioni  fisiologiche  (5-10
ng/ml)  la  specificità  per  la  fibrina
limita  la  formazione  sistemica  di
plasmina e l’induzione di uno stato
litico sistemico
 Emivita 5-10 min
 Trombosi coronarica: 10-15 mg IV
in  bolo,  seguiti  da  infusione  lenta
di  50  mg  nella  prima  ora,  20  mg
nelle ore successive
  Durante  l’infusione  terapeutica
la Cmax può  superare i   300 ng/ml
  perdita  della  specificità  per  la

fibrina
 Più costoso di altri trombolitici

STREPTOCHINASI



Proteina con PM 47 KDa prodotta

dallo streptococco beta-emolitico
gruppo C
 Non ha attività enzimatica
intrinseca, ma legando molecole di
plasminogeno

induce

l’autoattivazione proteolitica
 I regimi terapeutici prevedono
una

dose

carico

per

neutralizzare gli anticorpi anti-SK
 Pur non avendo specificità per la
fibrina,

una

incidenza

emorragie inferiore rispetto al tPA
  Effetti  avversi  peculiari  sono
costituiti  da  reazioni  allergiche,
febbre,  broncospasmo,  anafilassi
(rara)

UROCHINASI



Serina proteasi isolata

da celule di rene umano in
coltura
  Ha  lo  stesso  profilo
farmacologico  di  SK,  ma
poco  usata  perché  molto
più costosa

Trombolitici

Principali effetti avversi



Manifestazioni

emorragiche

derivanti da:
 Lisi della fibrina nelle sedi di
lesioni

vascolari

(trombi

fisiologici)
 Stato litico risultante dalla
formazione sistemica di plasmina
con fibrinogenolisi e distruzione
di altri fattori della coagulazione

 La valutazione della tossicità
reale

complicata

dal

monitoraggio  invasivo    e  dalla
richiesta  di  eparinizzazione  (che
contribuisce  alla  complicazione
emorragica)  per  la  valutazione
della trombolisi
  Gli  studi  più  recenti  senza  uso
di  eparina  hanno  mostrato  una
incidenza  inferiore  rispetto  ai
precedenti

emorragie

importanti (endocraniche)
 La frequenza di emorragie è
inferiore

negli

schemi

trattamento per IM (infusione 1-
3 ore) che in quelli per embolia
polmonare o trombosi venosa
profonda

(12-72

ore)



necessarie ??

Trombolitici

Principali effetti avversi

Farmaci antitrombotici:

precauzioni d’uso

L’uso  di  questi  farmaci,
soprattutto  anticoagulanti
e  trombolitici,  comporta  un
notevole

rischio

emorragie ed un rischio
significativo di morte  il

rapporto rischio/ beneficio
di un particolare regime
dipende

dalle

caratteristiche del singolo
paziente

può

non

concordare

con

quanto

consigliato

per

popolazione generale

Farmaci antitrombotici

Tromboembolia venosa

Trattamento

Obiettivo:

prevenzione

embolia polmonare

Eparina: 5000 U in bolo IV 

32.000 U in 24 ore, IV  17.000 U

ogni 12 ore SC, per 10 giorni

Spesso

associazione

con

warfarina per i primi 5 giorni

Attualmente si tende a sostituire
eparina  con  LMWH,  dose  fissa
SC,  1-2  volte  al  giorno,  senza
monitoraggio  ed  aggiustamento
della dose

genere

usati

anche

trombolitici, anche se non c’è
nessun dato di riduzione della
mortalità

Farmaci antitrombotici

Tromboembolia venosa

Prevenzione

L’appropriatezza della profilassi
si basa sulla giusta valutazione
del:


Rischio

dato

dalla

tromboembolia

qualora

manifesti
  Rischio  che  accompagna
l’intervento preventivo
  Pazienti  a  basso  rischio  dopo
interventi  chirurgici  minori  

deambulazione precoce
 Pazienti a medio rischio
(interventi

chirurgia

generale  30 min in pazienti

con età  40 anni, o con IM,

scompenso …)  eparina a

basse dosi (5000 u SC ogni 12
ore)
 Pazienti ad alto rischio 

eparina, 5000 U SC ogni 8 ore

Infarto miocardico

 In tutti i pazienti co IM acuto va
considerata

possibilità

effettuare

una

terapia

trombolitica con SK o tPA ( a
volte

associazione

con

eparina)



riduzione

della

mortalità,  preservazione  della
funzione cardiaca
  ASA  migliora  la  sopravvivenza
sia  da  sola  che  con  trombolitici,
l’ulteriore  aggiunta  di  eparina
porta

vantaggio

solo

trombolitico è tPA


mancanza

terapia

trombolitica:

ASA

160-325

mg/day + eparina (7.500 U, SC,
ogni 12H)

ANTITROMBOTICI

Angina

Angina stabile  mortalità

 IM

Angina instabile  mortalità

10%

 IM 8-10%

ASA (325 mg/day)  50% il
rischio di IM e la mortalità
totale

Eparina a dose piena durante
la fase acuta

ANTITROMBOTICI

Interventi di bypass

ASA 325 mg/day

Angioplastica coronarica

Eparina a dose piena

Protesi valvolari cardiache

Rischio di embolia 2-6%

Warfarina

L’aggiunta di ASA (100 mg/day)
nei pazienti ad alto rischio
(fibrillazione

atriale

post-

operatoria,

coronaropatia,

anamnesi

tromboembolie)

comporta

una

diminuzione

dell’incidenza

embolie

sistemiche ed un aumento del
rischio emorragico

ANTITROMBOTICI

Vasculopatie cardiache e
cerebrali

ASA dopo TIA o ictus minori

325 mg/day

975-1300 mg/day

Non c’è consenso sulla dose

Ticlopidina + efficace ma +
tossica

Prevenzione secondaria della
tromboembolia arteriosa

ASA ed antiaggreganti in
pazienti con IM, ictus, angina
instabile, TIA

ASA è favorita nel controllo
della mortalità totale e degli
eventi cardiovascolari

Mortalità totale  17%

Eventi vascolari non fatali
30%

Nessun farmaco è superiore a
basse dosi di ASA (75-300
mg/day)

ANTITROMBOTICI

Prevenzione primaria della
tromboembolia arteriosa

Studio su volontari sani con
ASA 325 mg/day

 45% IM

 72% infarto totale

 ictus emorragico
= mortalità totale

uso profilattico di ASA in
pazienti sani non è
consigliato

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