Slajd 1

Kryteria dziedziczenia dominującego sprzężonego z

płcią (XD)

1.Każde dziecko z daną cechą posiada co najmniej jednego

z rodziców z tą cechą.

2. Mężczyzna z daną cechą przekazuje ją wyłącznie córkom.

3. Heterozygotyczne kobiety przekazuję cechę połowie potomstwa

obydwu płci.

4. Kobiety homozygotyczne przekazuję cechę wszystkim dzieciom obu

płci.

5. Jeżeli cecha występuje rzadko, to występuje dwa razy częściej u

kobiet niż u mężczyzn (dla zygot męskich jest często letalna).

6. Przy całkowitej penetracji genu cecha występuje we wszystkich

pokoleniach bez przeskoków.

Krzywica witamino D-oporna

(rodzinna krzywica hipofosfatemiczna)

•

Patomechanizm - nieprawidłowe wchłanianie zwrotne fosforanów w
cewkach bliższych przez układ enzymatyczny zlokalizowany w rąbku
szczoteczkowym kanalików nerkowych.
Powoduje to fosfaturię

•

Częstość -1:20 000

•

Sposób dziedziczenia - dominujący sprzężony z chromosomem X;
mutacje w genie PHEX (p22.1-p22.2)

•

Niecałkowicie przypadkowa inaktywacja X – różny odsetek komórek z
mutacją w różnych tkankach – stosunkowo łagodne objawy u kobiet

Szlak metaboliczny witaminy D

7-dehydrocholesterol w skórze

Witamina D

i D

w diecie

Witamina D

WĄTROBA

25(OH)D

NERKA

1,25(OH)

Pobudza odwapnienie i mineralizację kości

Pobudza jelitowe wchłanianie wapnia i fosforanów

W krzywicy hipofosfatemicznej
zaburzenie dotyczy także tej przemiany
→ niski poziom 1,25(OH)2D3

Krzywica witamino D-oporna –

obraz kliniczny

•

Najważniejsze objawy – bóle, skrócenie i zniekształcenia kości
długich, szczególnie kończyn dolnych,

•

Skutki zaburzeń mineralizacji występują od 2. r.ż.

•

Niski wzrost (130-165 cm),

•

Zaniedbane przypadki – zesztywniające zapalenie stawów, ucisk na
rdzeń kręgowy,

•

U kobiet może wystąpić łagodna postać – hipofosfatemia na czczo

•

Przebieg - wcześnie rozpoczęte leczenie (fosforany doustnie ,
1,25(OH)2D3) może zmniejszyć nasilenie deformacji kostnych, a
dorośli mogą osiągnąć wzrost > 170 cm.

Krzywica witamino D-oporna

rodzinna krzywica hipofosfatemiczna

kolana szpotawe kolana koślawe

Kryteria dziedziczenia recesywnego sprzężonego z płcią

1.Chory mężczyzna nie przekazuje cechy dzieciom żadnej płci, ale

jego wszystkie córki są nosicielkami

2.W potomstwie kobiety nosicielki połowa synów choruje, a

połowa córek jest nosicielkami.

3.Chory mężczyzna ma matkę nosicielkę.

4.Kobiety z daną cechą mają ojca z tą cechą i matkę nosicielkę.

5.Częstość występowania cechy jest znacznie wyższa u mężczyzn

niż u kobiet.

6.Cecha nie musi występować w każdym pokoleniu.

Zdrowy

ojciec

Matka
nosicielka

Zdrowa

córka

Zdrowy

syn

Córka

nosicielka

Chory

syn

Chory
ojciec

Córka
nosicielka

Zdrowy

syn

Zdrowy

syn

Zdrowa
matka

Dziedziczenie sprzężone z chromosomem X

recesywne

Choroby sprzężone z chromosomem X

Częstość w Zjednoczonym
Królestwie /10 000 mężczyzn

Ślepota na barwę zieloną i czerwoną

800

Zespół łamliwego chromosomu X

Niespecyficzne upośledzenie umysłowe

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a

Dystrofia mięśniowa Beckera

0,5

Hemofilia A (czynnik VIII)

Hemofilia B (czynnik IX)

0,3

Rybia łuska

Agammaglobulinemia

0,1

Najczęstsze choroby sprzężone z płcią

Hemofilia A i B

• Haemofilia A (niedobór czynnika VIII) występuje z częstością

1 : 5 000 chłopców.

Haemofilia B (niedobór czynnika IX) występuje z częstością

1:30 000 chłopców.

• Postacie A i B klinicznie są nie do odróżnienia
• U dorosłych kobiet nosicielek mogą występować obfite

krwawienia miesięczne i pourazowe.

• Kiedy kobieta choruje na ciężką postać hemofilii A lub B:

1. Nieproporcjonalna lionizacja
2. Matka – nosicielka, ojciec – chory
3. Zespół Turnera lub delecja chromosomu Xq i mutacja na

drugim chromosomie

Hemofilia A - mutacje

• Lokalizacja Xq28
• Gen składa się z 26 exonów
• 45% mutacji w przypadkach ciężkiej hemofilii – inwersja w intronie

• Ok. 50% – mutacje punktowe (zmiany sensu, nonsensowne)
• 5% - duże rearanżacje genomowe
W przypadkach inwersji w intronie 22, mutacji nonsensownych i

dużych delecji ryzyko powstania przeciwciał przeciw czynnikowi
VIII (oporność na leczenie) – 35%.
W przypadku mutacji zmiany sensu ryzyko to wynosi 5%

Hemofilia B - mutacje

• Lokalizacja Xq27
• Gen składa się z 8 exonów
• Mutacje punktowe:

67% - zmiany sensu,

7% - małe delecje i insercje

• 3% - duże rearanżacje (delecje i insercje)
• Największe ryzyko rozwoju oporności na leczenie (50%) – duże

rearanżacje , najmniejsze – mutacje zmiany sensu.

• Mutacje w rejonie promotora (pozycja 20) – fenotyp Leyden

Jest to szczególna postać hemofilii – fenotyp staje się łagodniejszy
po okresie dojrzewania – aktywność czynnika IX rośnie od 1% do 50-
60%. Stanowi ok. 2% przypadków hemofilii B.

Podział hemofilii w zależności od aktywności czynnika VIII:

•

Postać łagodna (5-40% aktywności czynnika VIII)

aktywność czynnika VIII 50% - nie ma objawów

25-50% - skłonność do krwawień po dużych zabiegach i poważnych
wypadkach

5-25% - krwawienia po małych zabiegach i niewielkich skaleczeniach

•

Postać umiarkowana (1-5%)

1-5% - ciężkie krwawienia po
małych zabiegach, wylewy
dostawowe i domięśniowe po
niewielkim urazie

•

Postać ciężka (<1%)

samoistne wylewy do stawów i mięśni

Królowa Królowa Wiktoria (1819-1901) przekazała hemofilię najmłodszemu synowi oraz za
po

średnictwem dwóch córek do rodzin książęcych Hersji-Darmstadtu i Prus, na dwór Burbonów

orleanskich w Hiszpanii oraz do rodziny cara

Mikołaja II, ostatniego cara Rosji.

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a (DMD)



Częstość - 1 : 3-4000 żywo ur. chłopców



mutacja w genie dystrofiny DMD



lokalizacja Xp21



wielkość - 2,5 Mbp,
75 eksonów
0,1% całego genomu ludzkiego,
1,5% chromosomu X

wielkość białka - 3685 AA, 427 kDa



2/3 przypadków postać dziedziczna,
pozostałe – nowe mutacje



Możliwa także mozaikowatość gonadalna

Obraz kliniczny DMD



Najważniejsze objawy – postępujące osłabienie mięśni
proksymalnych kończyn od 2. r.ż.; przykurcze stawów;
skolioza; chód kaczkowaty; upośledzenie umysłowe;
kardiomiopatia;

objaw gnoma

– rzekomy przerost mięśni

łydek;

objaw Gowersa

wspinania się po sobie



Przebieg – szybki postęp niedowładów mięśni zachodzi w
drugiej dekadzie życia; wózek inwalidzki od 7.-12. r.ż.;
osłabienie mięśni gardła i oddechowych, NI niewielkiego
stopnia u 30% pacjentów.



Śmierć ok. 18-20 r.ż. z powodu niewydolności oddechowej,
krążeniowej, zapalenia płuc lub zachłyśnięcia.

Dystrofia mięśniowa Beckera (BMD)



Częstość - 1 : 20 000 żywo ur. chłopców



mutacja w genie dystrofiny DMD



Najważniejsze objawy – początek ok. 11. r.ż. objawy podstawowe
identyczne jak w dystrofii Duchenne’a, ale o łagodniejszym
przebiegu; stały jest objaw Gowersa - wspinania się po sobie i
objaw gnoma – rzekomy przerost mięśni łydek;



Przebieg – chodzą samodzielnie do około 40 r.ż.;

Rola białka DMD:
1.

Białko strukturalne zapewniające wytrzymałość błony komórkowej mięśni

Chroni komórki przed nekrozą

Pośredniczy w komunikacji międzykomórkowej

„Uszczelnienie” błon biologicznych

lokalizacja – wewnętrzna strona
błony komórki mięśniowej
Interakcja z białkami wewnątrz. i
zewnątrzkomórkowymi

białko dystrofina

Mutacje powodujące dystrofię mięśniową

Duchenne’a i Beckera

DMD:

60-65% przypadkow DMD – duże delecje zmieniające ramkę odczytu
Często utraty jednego bądź kilku exonów
5% - duplikacje exonów
Najczęstsza lokalizacja – 3-8 exon (5’ koniec) i 44-60 exon (3’ koniec)
Pozostałe – mutacje punktowe: mutacje nonsensowne, frameshift

BMD

– mutacje nie zmieniające ramki odczytu