Slajd 1

Hemostaza

Hemostaza polega na zatrzymaniu utraty krwi z

uszkodzonego naczynia. W pierwszym etapie

płytki ulegają adhezji do makrocząsteczek w

podśródbłonkowych okolicach uszkodzonego

naczynia krwionośnego; następnie agregują, aby

utworzyd pierwotny czop hemostatyczny. Płytki

stymulują lokalną aktywację osoczowych

czynników krzepnięcia, prowadząca do

wytworzenia skrzepu fibrynowego

wzmacniającego agregat płytkowy. W miarę

gojenia się rany agregat płytkowy oraz skrzep

fibryny są rozkładane.

Na czym polega krzepnięcie krwi?

W prawidłowych, nieuszkodzonych naczyniach krwionośnych

(tętnicach i żyłach) krew pozostaje u zdrowego człowieka w stanie

płynnym i nie krzepnie. Jeżeli dojdzie do uszkodzenia ściany

naczynia zachodzi proces krzepnięcia krwi, oznacza to że składniki

krwi (czerwone i białe krwinki, płytki krwi, włóknik i odpowiednie

białka osocza) gromadzą się wokół siebie i zlepiają się ze sobą

tworząc skrzep- którego rola polega na zatykaniu, uszczelnieniu

uszkodzenia. Krzepniecie krwi jest niezbędne do prawidłowego

funkcjonowania organizmu, w przypadku upośledzenia procesu

krzepnięcia nie ma możliwości zahamowania krwawienia/

krwotoku. Ponadto powstanie skrzepu zapoczątkowuje proces

gojenia się.

Hemostaza

W procesie krzepnięcia uczestniczy ściana naczynia, osoczowe

czynniki krzepnięcia oraz płytki krwi. W wyniku aktywacji

układu krzepnięcia dochodzi do powstania skrzepu, który

hamuje wynaczynienie krwi z naczynia lub skrzepliny

(zakrzepu) wewnątrz naczynia, co prowadzi do

zablokowania przepływu krwi (np. pęknięta blaszka

miażdżycowa w naczyniach wieocowych prowadzi do

powstania w tym miejscu zakrzepu i zamknięcia naczynia,

co w konsekwencji prowadzi do zawału serca czyli martwicy

fragmentu mięśnia serca). We krwi istnieje także układ

fibrynolityczny, który rozpuszcza skrzep, gdy spełni on już

swoją funkcję (zahamowanie krwawienia).

Hemostaza

Śródbłonek naczyo fizjologicznie produkuje substancje (np. tlenek azotu,

prostacyklinę…) które zapobiegają krzepnięciu krwi. W wyniku uszkodzenia

ściany naczynia lub działania czynników uszkadzających (blaszka

miażdżycowa, toksyny bakterii, toksyny dymu papierosowego) może dojśd

do aktywacji przeciwnego procesu i wykrzepiania w naczyniu. Początkowo

dochodzi do agregacji i aktywacji płytek krwi, w wyniku czego naczynie

kurczy się w miejscu uszkodzenia i napływają kolejne płytki powiększając

skrzeplinę. Aktywacja układu osoczowego (pod wpływem uszkodzenia

naczynia) prowadzi ostatecznie do powstania fibryny z fibrynogenu (pod

wpływem trombiny powstającej z protrombiny). Zakrzepy mogą

powstawad wewnątrz naczyo żylnych i tętniczych oraz w sercu. Od

zakrzepów mogą odrywad się fragmenty prowadząc do zatorów

(najniebezpieczniejsze są zatory w mózgu i płucach).

Hemostaza

• W warunkach chorobowych może dochodzid do

niepożądanego krzepnięcia krwi w nieuszkodzonych

naczyniach krwionośnych- nie mówimy wówczas o skrzepie

a o zakrzepie, może to prowadzid do ograniczenia bądź

zatrzymania przepływu krwi przez te naczynia. Wynikiem

ograniczenia lub zatrzymania przepływu krwi przez naczynie

jest martwica tkanki, narządu które owo naczynie

zaopatruje, przykładem takiej martwicy może byd zawał

mięśnia sercowego bądź udar niedokrwienny mózgu.

Hemostaza

• Ponadto powstały zakrzep może się oderwad od ściany

naczynia, ściany serca bądź zastawki serca i popłynąd

wraz z prądem krwi do innej części ciała. Wraz ze

zmniejszającym się światłem naczynia taki oderwany,

wędrujący zakrzep może zablokowad przepływ krwi i

doprowadzid do niedokrwienia określonej części ciała a

co za tym idzie jej martwicy. Zakrzep który przemieścił

się do innej części ciała wraz z prądem krwi nazywamy

zatorem. We wszystkich częściach ciała może dojśd do

zatoru, najczęściej jednak mamy do czynienia z

zatorami w naczyniach nóg, w naczyniach płucnych lub

w naczyniach zaopatrujących mózg. .

Hemostaza

Protrombina powstaje w wątrobie przy udziale witaminy

K i należy do grupy α₁-globulin. Powstająca z niej
trombina, prowadzi do powstania fibryny.

Synteza fibryny rozpoczyna się od odszczepienia przez

trombinę fibrynopeptydów A i B z powstałego w
wątrobie fibrynogenu. Fibrynogen jest białkiem.
Monomery fibryny ulegają agregacji, tworząc długie
włókna. Następnie pod wpływem czynnika XIII
dochodzi do tworzenia się sieci kowalencyjnych wiązao
poprzecznych i podłużnych, co prowadzi do
wzmocnienia struktury.

Fizjologiczne inhibitory krzepnięcia

krwi

Oprócz czynników prowadzących do krzepnięcia

krwi organizm dysponuje różnymi
inhibitorami krzepnięcia.

• Antytrombina, wytwarzana w wątrobie,

hamuje kaskadę krzepnięcia krwi

• Siarczan heparanu, występuje na powierzchni

komórek śródbłonka

• Białko C i białko S

Zaburzenia hemostazy

Zaburzenia hemostazy (skaza krwotoczna) mogą

wynikad:

• Ze zmiany liczby płytek krwi

(trombocytopenia) albo z upośledzenia ich
czynności (zakażenia, stosowanie leków)

• Z niedoborów czynników krzepnięcia

(koagulopatie)- hemofilia

Układ krzepnięcia i fibrynolizy

aktywacja

wewnątrzpochodna

adhezja

i agregacja płytek

aktywacja

zewnątrzpochodna

aktywator protrombiny

protrombina

trombina

fibrynogen

monomery włóknika

plazminogen

plazmina

prod. degr. włóknika

Środki wspomagające hemostazę

Witamina K. Występuje w zielonych częściach

roślin. Konieczna jest do syntezy w wątrobie
czynników II, VII, IX oraz X, a także białek C i S.

Preparaty witaminy K są wskazane we

wszystkich postaciach niedoboru witaminy K.
Służą one również jako antidotum przy
przedawkowaniu leków przeciwzakrzepowych
(warfaryna).

Leki przeciwpłytkowe

Środki hamujące czynnośd trombocytów,

inhibitory agregacji płytek krwi.

Płytki formują pierwotny czop hemostatyczny w

miejscach uszkodzenia naczyo. Uczestniczą
także w formowaniu zakrzepów
patologicznych, które prowadzą do zawału
mięśnia sercowego, udaru i zakrzepicy naczyo
obwodowych.

Leki przeciwpłytkowe

Jako inhibitory agregacji trombocytów

zastosowanie znajdują:

• Inhibitory cyklooksygenazy ( kwas

acetylosalicylowy)

• Antagoniści receptorów ADP (tiklopidyna i

klopidogrel)

• Antagoniści receptora glikoproteinowego

IIb/IIIa (GB-IIb/IIIa)

• Dipirydamol

Odstawienie leków przeciwpłytkowych

przed zabiegami chirurgicznymi

W trakcie przyjmowania ASA wykonywane mogą

być:

•

operacje kardiochirurgiczne

•

biopsje narządowe

•

ekstrakcje zębów

Przyjmowanie ASA zwiększa częstość poważnych

krwawień jedynie u chorych poddawanych

operacjom wewnątrzczaszkowym i prostatektomii

przezcewkowej

Leki przeciwpłytkowe

Kwas acetylosalicylowy. Nieodwracalnie hamuje

cyklooksygenazę 1( COX-1). W płytkach głównym
produktem cyklooksygenazy jest tromboksan
(induktor agregacji płytek). Ponieważ płytki nie
syntetyzują nowych białek, działanie aspiryny na
płytkową cyklooksygenazę jest permanentne i
trwa przez cały czas życia płytek (7-10 dni). Zatem
powtarzane dawki aspiryny wywołują
skumulowany efekt działania na funkcję płytek.

Leki przeciwpłytkowe- antagoniści

receptorów ADP

Płytki zawierają dwa receptory purynergiczne , P2Y₁ oraz

P2Y₁₂.

Tiklopidyna jest prolekiem, który wymaga konwersji do

aktywnego metabolitu przez enzym wątrobowy ,
cytochrom P450. Lek jest szybko wchłaniany i ma
wysoką biodostepnośd. Cechuje się krótkim okresem
półtrwania i długim okresem działania. Maksymalne
zahamowanie agregacji płytek jest obserwowane po 8-
11 dniach. Zatem, aby uzyskad szybszy początek
działania, podawane są „dawki inicjujące” , wynoszące
500mg. Typowa dawka to 250 mg dwa razy dziennie.

Tienopirydyny

• tiklopidyna,
• klopidogrel
preferowany jest klopidogrel ze względu na lepszy profil bezpieczeostwa

9% leczonych tiklopidyną

: biegunka (także przewlekła po 3-8 tygodniach leczenia na

podłożu zmian zapalnych jelita grubego), nudności, wymioty;
często (2-3%) wysypka skórna lub świąd skóry;
2,1-2,4% - neutropenia (mechanizm toksycznego uszkodzenia), rozwijająca się

zazwyczaj w ciągu pierwszych 4 miesięcy, początkowo bezobjawowa (co 2 tygodnie

przez 4 miesiące badanie morfologii z rozmazem);
<1% agranulocytoza; opisywano także przypadki aplazji szpiku i zakrzepowej
plamicy małopłytkowej,

Nieodwracalnie modyfikują strukturę płytkowego receptora ADP o nazwie P2Y

bezpośrednio i swoiście hamując wiązanie ADP do receptora i hamując wywoływaną przez
ADP aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa.

Leki przeciwpłytkowe- antagoniści

receptorów ADP

Klopidogrel. Jest blisko powiązany z tiklopidyną, ale

posiada bardziej korzystny profil toksykologiczny,

z mniejszą częstością występowania

trombocytopenii i leukopenii. Klopidogrel jest

prolekiem o późnym początku działania. Typowa

dawka wynosi 75mg, a dawka wprowadzająca

300mg.

Wskazania: redukcja częstości udarów oraz śmierci

pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia

sercowego lub udarem, stabilna choroba tętnic

obwodowych, ostry zespół wieocowy.

Tiklopidyna vs Klopidogrel

• Klopidogrel – zarejestrowany do stosowania w ostrych zespołach

wieocowych

• mniej działao niepożądanych (neutropenia, trombocytopenia,

nudności, biegunka, alergia, zmiany poziomu enzymów
wątrobowych)

• szybszy czas rozpoczęcia działania
• mniej interakcji lekowych (nie wpływa na farmakokinetykę

blokerów pompy protonowej, digoksyny)

• Niewskazane jest równoległe stosowanie klopidogrelu i gdyż

warfaryna może nasilad krwawienie.

• Inhibitory receptora glikoproteinowego IIb/IIIa mogą zwiększad

ryzyko krwawienia i nie powinny byd stosowane razem z
klopidogrelem.

• Klopidogrel nie zmienia wpływu heparyny na krzepnięcie krwi.

Inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa

Glikoproteina IIb/IIIa stanowi receptor dla fibrynogenu,

odpowiedzialny za przyleganie płytek do obcych
powierzchni i do innych płytek (uczestniczy w
agregacji). Receptor ten jest aktywowany przez takich
agonistów płytek, jak trombina, kolagen czy tomboksan
A₂ w celu utworzenia miejsc wiążących dla jej ligandów,
które nie wiążą się z płytkami będącymi w spoczynku.
Hamowanie wiązania z tym receptorem blokuje
agregację płytek indukowaną przez jakichkolwiek
agonistów.

Obecnie zarejestrowano do stosowania trzy leki

Jedynie inhibitor receptora

GP IIb-IIIa blokuje agregację płytek krwi

w odpowiedzi na działanie wszystkich agonistów

Zaadaptowano z Brogan. Ann Emerg Med. 2002;9:1029.

Fibrynogen

Serotoninan

Kolagen

Epinefryna

Plazmina

Fibrynogen
(GP IIb-IIa)

Czynnik aktywacji płytek

Receptor
trombiny

Protrombina

Trombina

Tienopirydyny blokują

aktywację

płytek

zachodzącą poprzez receptor dla ADP

Inhibitory

GP IIb-IIIa

zapobiegają aktywacji płytek

indukowanej przez fibrynogen

Aspiryna blokuje jedynie aktywację

płytek zachodzącą poprzez szlak

kwasu arachidynowego

Inhibitory receptora GP IIb-IIIa wypierają

cząsteczki fibrynogenu uniemożliwiając

powstanie/narastanie skrzepliny

Heparyna i enoksyparyna
zmniejszają syntezę trombiny

pośrednio i częściowo blokując

ten szlak aktywacji płytek

Bivalirudyna inaktywuje

cząsteczki trombiny

pośrednio i częściowo blokując ten

szlak aktywacji płytek

Tromboksan A2

Inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa

Eptifibatyd. Jest peptydem blokującym miejsce

fibrynogenu, ale przynoszący mniejsze korzyści
niż w przypadku przeciwciał.

Tirofiban (AGGRASTAT) jest niepeptydowym

małocząsteczkowym inhibitorem
glikoproteinowego receptora. Ma krótki czas
działania i wykazuje skutecznośd w przypadku
zawałów serca bez załamka Q i w niestabilnej
dusznicy bolesnej.

Aspiryna

TXA

(0,075 - 0,5)

Ticlopidine

ADP (2 x 0,25)

Klopidogrel

ADP (1 x 0,075)

Abciximab

GP IIb/IIIa (0,25 mg/kg

0,125

g/kg/min.)

Tirofiban

GP IIb/IIIa (0,01 mg/kg

0,15

g/kg/min.)

Eptifibatyd

GP IIb/IIIa (0,18 mg/kg

2

g/kg/min.)

LEKI ANTYAGREGACYJNE

Leki przeciwzakrzepowe

antykoagulanty

Usunięcie jonów wapnia. Jony wapnia są

niezbędne do procesu krzepnięcia krwi. Dlatego

dzięki ich usunięciu można zapobiec krzepnięciu

krwi. Dokonuje się tego za pomocą wiązania w

kompleksach z cytrynianem sodu. Usuwanie

jonów wapnia może byd stosowane jedynie in

vitro, ponieważ obniżenie poziomu jonów wapnia

we krwi in vivo doprowadziłoby do tężyczki.

Można jednak użyd do transfuzji krwi

cytrynianowej, pod warunkiem że szybkośd

przetaczania nie jest zbyt duża.

Układ krzepnięcia i fibrynolizy

aktywacja

wewnątrzpochodna

adhezja

i agregacja płytek

aktywacja

zewnątrzpochodna

aktywator protrombiny

protrombina

trombina

fibrynogen

monomery włóknika

plazminogen

plazmina

prod. degr. włóknika

Heparyny

Pozajelitowe podanie heparyny zapobiega

krzepnięciu krwi poprzez działanie na różne
miejsca układu krzepnięcia. Podstawowy
mechanizm działania polega na aktywacji
antytrombiny, która hamuje trombinę i inne
proteazy serynowe. Aktywacja antytrombiny
zachodzi dzięki pentasacharydowej strukturze
wewnątrz cząsteczki heparyny, która prowadzi
do zmian konformacji, a w rezultacie do
aktywacji antytrombiny.

Heparyny

Heparyna nie jest wchłaniana przez błonę śluzową

przewodu pokarmowego i dlatego jest podawana

drogą ciągłej infuzji dożylnej lub podskórnie.

Działanie heparyny może zostad szybko zniesione

przez siarczan protaminy. Jest to silnie zasadowe

białko, które inaktywuje heparynę, tworząc z nią

kompleksy. Siarczan protaminy stosuje się przy

powikłaniach wywołanych heparyną, pod koniec

zabiegów z wykorzystaniem krążenia

pozaustrojowego oraz po zakooczeniu transfuzji

wymiennej.

Ardeparyna
Parnaparyna

Heparyna niefrakcjonowana

Certoparyna

Dalteparyna

Nadroparyna

Rewiparyna

Enoksaparyna

Tinzaparyna

Lindhart & Gunay, SemThromb Hemost
1999; 25:5-16.

LMWH – metody wytwarzania

Depolimeryzacja oksydacyjna

Rozszczepienie z beta-eliminacją przez

heparynazę

Rozszczepienie z deaminacją

przez azotan izoamylu

Rozszczepienie z

beta-eliminacją przez

obróbkę alkaliczną

Rozszczepienie z deaminacją

przez kwas azotawy

Farmakokinetyka UFH i LMWH

UFH

LMWH

masa cząsteczkowa

12000 – 15000 Da

8000 Da

okres półtrwania

1-2 godziny

4 -6 godzin

biodostępnośd

ok. 30%

90%

wpływ na APTT

( + )

( - )

monitorowanie

APTT

nie wymaga

anty-IIa/anty-Xa

1 : 1

1 : 2 - 4

droga eliminacji

nerki

droga podania

zwykle dożylnie

zwykle podskórnie

Zastosowania heparyn

drobnocząsteczkowych



Prewencja żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

 Chirurgia ogólna
 Ortopedia i chirurgia urazowa
 Alternatywa doustnej antykoagulacji
 Neurochirurgia – zabiegi na kręgosłupie
 Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej
 Leczenie niestabilnej dusznicy bolesnej

i OZW bez uniesienia odcinka ST

 Leczenie przeciwzakrzepowe podczas

angioplastyki tętnic wieocowych

Heparyny drobnocząsteczkowe

Główną przewagą heparyn drobnocząsteczkowych

nad standardowymi jest bardziej przewidywalny
profil farmakokinetyczny, który pozwala na
dostosowanie dawkowania podskórnego w
odniesieniu do masy ciała bez konieczności
monitorowania laboratoryjnego.

W odróżnieniu od warfaryny, heparyna nie przenika

przez łożysko i nie jest przyczyną deformacji
płodów; zatem jest to lek z wyboru w terapii
przeciwzakrzepowej u kobiet w ciąży.

Preparaty heparyny do stosowania

miejscowego

Na rynku dostępne są liczne preparaty zawierające heparynę do

stosowania miejscowego w przypadku zamkniętych urazów

sportowych i powypadkowych, zespołu żylakowatego, zakrzepicy

naczyo powierzchownych.

Esceven żel (heparinum +Hippocastani seminis exstractum siccum)
Haematoven żel (Escinum+Heparinum+Lecithinum)
Helason maśd(heparinum +Hyaluronidazum
Lioton żel
Aescin żel (Escinum+Diethylamini salicylas +Heparinum natricum)
Contractubex (Heparinum natricum+Allantoinum+Allii cepae

extractum)

Savarix żel (Benzocainum+Heparinum natricum+Hippocastani

intractum)

Tointex krem (Allantoinum+Heparinum)

Jakie kryteria decydują o wyborze LMWH ?

Właściwości

chemiczne

sprawiają,

że każda LMWH jest unikalna.

Przekłada się to na

farmakologiczne

różnice pomiędzy LMWH.

Ma to wpływ na bezpieczeostwo

kliniczne

i skutecznośd prowadzonego leczenia

HEPARYNA

NIEFRAKCJONOWANA

BEZPOŚREDNIE

INHIBITORY

TROMBINY

PENTASACHARYDY

KUMARYNA

HEPARYNY

DROBNOCZĄSTECZKOWE

TROMBINA

Fondaparinuks

Fonfaparinuks ARIXTRA jest syntetycznym

pentasacharydem, który podobnie jak heparyna
drobnocząsteczkowa hamuje czynnik Xa, ale nie
wpływa hamująco na trombinę. Fondaparinuks
podawany w iniekcjach podskórnych osiąga
szczytowe stężenie w osoczu po 2 godzinach i jest
wydalany z moczem., a jego okres półtrwania
wynosi 17-21 godzin. Fondaparinuks wydaje się
w mniejszym stopniu niż heparyny wyzwalad
zespół indukowanej heparyną trombocytopenii.