Slajd 1

XXXVII. Leki hamujące krzepliwość krwi i środki
krwiozastępcze

PROCES KRZEPNIĘCIA KRWI

●

czynniki I-XIII

●

główne etapy

●●

tworzenie tromboplastyny osoczowej

(trombokinazy, czynnik III)

●●

przejście protrombiny (czynnik II) w

trombinę

(czynnik IIa)

●●

proteoliza fibrynogenu (czynnik I) w fibrynę

(włóknik)

●●

fibryna polimeryzuje pod wpływem

czynnika

XIII z udziałem jonów Ca

1. Heparyna i jej analogi

2. Heparynoidy

3. Pochodne kumaryny i indandionu

4. Leki trombolityczne (fibrynolityczne)

5. Leki hamujące agregację płytek krwi

6. Inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa

7. Bezpośrednie inhibitory trombiny

8. Leki zwiększające krzepliwość krwi

9. Leki hamujące fibrynolizę

10. Środki krwiozastępcze

●

hemostaza – zdolność do samoistnego

tamowania

krwawień

●

leki hamujące krzepnięcie krwi i

umożliwiające

rozpuszczanie skrzepów

●

leki przeciwkrwotoczne - zwiększające

krzepliwość

krwi

●

leki hamujące krzepliwość krwi

(anticoagulantia)

●

leki hamujące powstawanie zakrzepów,

leki

przeciwzakrzepowe (antithrombotica)

●

heparyna i jej analogi

●

pochodne kumaryny i indandionu

●

leki trombolityczne

●

leki antyagregacyjne

Heparyna wytwarzana jest przez komórki

tuczne

●

wątroby

●

płuc

●

ścian naczyń krwionośnych

●

tkanki łącznej

1. Heparyna i jej analogi

714. HEPARYNA

(

Heparinum,

Calciparina)

polisacharyd : glukozamina-kwas glukuronowy-

kwas

induronowy, z cząsteczką białka tworzy

proteoglikan

masa cząsteczkowa

6000 – 20000

dożylnie – sól sodowa, wapniowa

Heparyna

●

hamuje przejście protrombiny w trombinę

●

unieczynnia trombinę

●

przeciwdziała przekształceniu fibrynogenu w

fibrynę

●

wzmaga proces fibrynolizy

●

zapobiega powstawaniu skrzepów krwi w

łożysku

naczyniowym

Heparyna stosowana jest

●

w zakrzepach

●

w zatorach tętniczych

●

w zapaleniach zakrzepowych żył

●

w zawale serca

●

przed zabiegami chirurgicznymi

●

do konserwowania krwi

Heparynę otrzymuje się

●

z wątroby i płuc wołowych

●

z błony śluzowej nabłonka jelit świń

Heparynę

●

ekstrahuje się wodą

●

usuwa część towarzyszących białek przez

denaturację w środowisku zasadowym

●

oddziela substancje tłuszczowe przez

wytrącanie

etanolem przy pH 6

●

odbudowuje resztę białkową przez działanie

trypsyną przy pH 8

●

z otrzymanych wyciągów wytrąca krystaliczną

sól

barową heparyny i przeprowadza w sól sodową

●

z 1 kg surowca można otrzymać 100-200 mg

heparyny

●

otrzymana heparyna jest heparyną

niefrakcjonowaną

●●

rozdziela się elektroforetycznie na frakcje α

i β

●

α-heparyna wykazuje aktywność

przeciwzakrzepową

D-glukozamina i kwas D-glukuronowy

●

frakcja β jest nieczynna

D-galaktozamina i kwas D-glukuronowy

●

nieczynną β-heparynę można przekształcić

w postać biologicznie aktywną przez

sulfonowanie

●

antidotum dla heparyny może być

zastosowana

zasadowa protamina, zawierająca dużą

ilość

argininy i lizyny

715. ARDEPARYNA

(Ardeparin, Normiflo)

716. DALTEPARYNA

(Dalteparin, Fragmin)

717. ENOKSAPARYNA

(Enoxaparin, Lovenox)

Odwracanie działania heparyny - protamina

2. Heparynoidy

●

zbliżone do mukopolisacharydów

●

maść Hirudoid - polisiarczan

●

właściwości zbliżone do heparyn

małocząsteczkowych

●

estryfikacja odpowiednich polisacharydów

za pomocą kwasu siarkowego

718. DANAPAROID

(

Danaparoid,

Orgaran)

Mieszanina małocząsteczkowych

sulfonowanych glikozamino-glikanów,

otrzymywanych z błony śluzowej przewodu

pokarmowego zwierząt

Stosowany w stanach zakrzepowych, kiedy

stosowanie heparyny jest ograniczone, w

przypadku zakrzepów żył głębokich oraz w

trombocytopenii indukowanej przez heparynę

3. Pochodne kumaryny i indandionu

●

wprowadzone do terapii przypadkowo

●

bydło karmione koniczyną

(Melilotus albus)

krwawienia

●

kumaryna=> dikumarol odpowiedzialny za

wywoływanie tych krwawień

●

potwierdzili to w 1939 r. Cambell i Link

●

pochodne kumaryny, czyli benzo-

-pironu,

zawierają z reguły grupę OH w położeniu 4

nieodzowną dla wystąpienia działania

przeciwzakrzepowego

719. WARFARYNA

(

Warfarinum,

Coumadin)

4-Hydroksy-3-(3-okso-1-fenylobutylo)-2H-1-

benzo-

piran-2-on

4. Leki trombolityczne (fibrynolityczne)

●

powodują fibrynolizę

●

rozpuszczają skrzepy krwi

●

wzmagają one wytwarzanie plazminy w

procesie

fibrynolizy poprzez aktywację plazminogenu

●

plazmina jest endogennym czynnikiem

fibrynolitycznym

Enzymy

●

urokinaza

●

streptokinaza

●

kompleksy streptokinazy i plazminogenu

●

tkankowy aktywator plazminogenu

720. UROKINAZA

(

Urokinasum

, Abbokinase)

●

enzym zbudowany z dwóch łańcuchów

zawierających 411 aminokwasów o masie

cząsteczkowej 54 000

●

wyodrębnienia z hodowli kultur ludzkich

komórek

nerkowych

●

metoda inżynierii genetycznej

●

aktywuje przekształcanie plazminogenu do

plazminy

poprzez rozszczepienie wiązania arginina-walina

●

podawana jest dożylnie w postaci roztworów

mianowanych w jednostkach międzynarodowych

●

jedna jednostka odpowiada 1,34 μg wzorcowego

preparatu

721. STREPTOKINAZA

(

Streptokinasum

, Kabikinase)

●

białkowy enzymem proteolityczny o masie

cząsteczkowej 47 000

●

wyizolowany z hodowli

–hemolizujących

paciorkowców

●

sama streptokinaza nie wykazuje aktywności

enzymatycznej

●

kompleks streptokinazy z plazminogenem

działa

jako aktywator wolnego plazminogenu, który

ulega

przekształceniu w plazminę

722. ANISTREPLAZA

(

Anistreplasum

, Eminase)

●

kompleks chemicznie zmodyfikowanego

plazminogenu ze streptokinazą

●●

zablokowanie centrum katalitycznego

plazminogenu przez estryfikację grupy OH

seryny

za pomocą kwasu anyżowego - kwasu

p-metoksybenzoesowego

●

połączenie kompleksu z fibryną

●●

uwalnia się wówczas powoli czynny

plazminogen i streptokinaza

●●

rozpuszczanie skrzepu

●

okres półtrwania wynosi 1,5-2 h

●

nie modyfikowany chemicznie kompleks

streptokinazy

z plazminogenem ma t

0,5

zaledwie 15-20 min

723. ALTEPLAZA

(Alteplaseum, Activase)

Glikozylowana proteina złożona z 527 reszt

aminokwasowych

●

tkankowy aktywator plazminogenu (rt-PA)

peptyd jednołańcuchowy zbudowanym z 527

aminokwasów (o masie cząsteczkowej ok. 70000)

●

otrzymywany metodą inżynierii genetycznej

●

działa miejscowo

●

podaje się do zatkanej zakrzepem tętnicy

lub też dożylnie

●

optymalne działanie uzyskuje się z łącznym

podawaniem

heparyny

Kompleksy streptokinazy i plazminogenu, podobnie

jak heparyny małocząsteczkowe, klasyfikuje się jako leki

trombolityczne drugiej generacji

724. RETEPLAZA

(

Reteplasum,

Retavase)

aktywator plazminogenu tkankowego (t-PA)

725. TENECTEPLAZA

5. Leki hamujące agregację płytek krwi

726. KWAS ACETYLOSALICYLOWY

(

Acidum acethylalicylicum

, Aspiryna)

Kwas acetylosalicylowy

●

hamuje cyklooksygenzę, co zmniejsza

wytwarzanie

tromboksanu

727. TYKLOPIDYNA

(

Ticlopidinum,

Ticlid)

5-(o-Chlorobenzylo)-4,5,6,7-

tetrahydrotieno[3,2c]piry-

dyna

728. KLOPIDOGREL

(

Clopidogrelum,

Plavix)

Ester metylowy kwasu

(2-chlorofenylo)-6,7-

dihydrot

no-[3,2-c]-pirydyno-5(4H)-octowego

729. DYPIRYDAMOL

(

Dipyridamolum,

Persantine)

2,6-bis-(dietanoloamino)-4,8-

dipiperydynopirmido-

(5,4d)-pirymidyna)

6. Inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa

●

w procesie tworzenia trwałego skrzepu

pełni istotną

funkcję glikoproteina (GP) Ilb/IIIa-

integryna

●

jest to białko adhezyjne, pełniące funkcję

specyficznych receptorów

rozmieszczonych na

powierzchni płytek krwi

●

zbudowna z dwóch podjednostek —

(Ilb)

oraz

(IIla)

●

czynniki aktywujące płytki krwi: trombina, ADP,

adenozyna, tromboksan powodują zmiany w

konformacji GP Ilb/IIIa, co umożliwia wiązanie

się

tego białka integrującego się z fibrynogenem i

prowadzi do swoistego „zasieciowania„

sąsiadujących płytek krwi, ich agregacji i

tworzenia

skrzepu

●

inhibitory receptora GP Ilb/IIIa hamują

agregację

płytek krwi i uniemożliwiają lub ograniczają

powstawanie zakrzepów

730. ABCYKSYMAB

(

Abciximabum,

ReoPro)

●

zawiera przeciwciała monoklonalne

wykazujące

zdolność hamowania receptora GP Ilb/IIIa

●

wskazany szczególnie u pacjentów

obarczonych

wysokim stopniem ryzyka

●

podawany jest w postaci dożylnej infuzji

●

wysokie koszty leczenia ograniczają jednak

jego

szersze wykorzystanie

731. TIROFIBAN

(

Tirofibanum,

Aggrastat)

N-(Butylosulfonylo)-4-[4-(4-piperydylo)-

butoksy-

-L-fenyloalanina

732. EPTIFIBATYD

(

Eptifibatidum,

Integreline)

Cykliczny (1

→

6)disiarczek N

-(aminoiminometylo)-

-N

-(3-merkapto-1-oksopropylo-L-lizyloglicylo-

-L-

-aspartylo-L-tryptofilo-L-propylo-

-L-cysteinamidu)

7. Bezpośrednie inhibitory trombiny

●

hirudyna

●

biwalurydyna

●

argatroban

●

melagatran

666. LEPIRUDYNA

(

Lepirudin,

Refludan)

1-L-Leucyno-2-L-treonino-63-desulfohirudyna

8. Leki zwiększające krzepliwość krwi

●

nasilenie hemostazy można uzyskać w

różny

sposób

●

witaminy K niezbędne są do wytwarzania

protrombiny w wątrobie i stosowane są w

skazach

krwotocznych

●

podobne działanie do witamin K mają

niektóre

syntetyczne pochodne naftochinonu

●

trombina będąca enzymem proteolitycznym,

produkowana jest w postaci suchej do

sporządzania

roztworów

ex tempore

●●

działanie występuje natychmiast

●●

jest stosowana wyłącznie miejscowo, głównie

w chirurgii, w postaci gąbczastych płytek

sporządzanych z włóknika ludzkiego lub

żelatyny, nasyconych roztworem trombiny

●

gastrotrombina uzyskana z krwi bydlęcej

zawiera

także trombinę i jest stosowana doustnie w

krwawieniach z żołądka

●

sole wapniowe: chlorek wapnia

(calcii chloridum),

glukonian wapnia

(calcii

gluconas)

stosuje się w celu zmniejszenia

przepuszczalności naczyń włosowatych

9. Leki hamujące fibrynolizę

●

zwiększone wydzielanie aktywatorów

plazminogenu

●

zwiększone przekształcanie plazminogenu

w plazminę

●

konieczność zahamowania fibrynolizy

Stosowane środki

●

endogenne inhibitory plazminy

●●

-antyplazmina

●●

aprotynina

●●

analogi lizyny pozbawione grupy α-aminowej

USA:

Abciximab (ReoPro), Alteplase (Activase),

Aminocaproic acid (Amicar), Anistreplase (Eminase),

Antihemophilic factor (Alphanate), Anti-inhibitor

coagulant complex (Autoplex), Antithrombin III

(Thrombate III), Aprotinin (Trasylol), Clopidogrel

(Plavix), Coagulation factor VIIa recombinant (Novo-

Seven), Dalteparin (Fragmin), Danaparoid (Orgaran),

Dipyridamole (Persantine), Enoxaparin (Lovenox),

Eptifibatide, Factor IX complex, human (AlphaNine),

Heparin sodium (Liquaemin), Lepirudin (Refludan),

Phytonadione (AquaMephyton) , Protamine,

Reteplase

(Retavase), Streptokinase (Kabikinase),

Ticlopidine

(Ticlid) , Tirofiban (Aggrastat),

Urokinase (Abbokinase),

Warfarin (Coumadin).

WHO: Polygelline, Factor VIII, Factor IX complex (II, VII,

IX, X)

PL: ~ USA

10. Środki krwiozastępcze

●

krew osocze + zawieszone w nim elementy

morfotyczne

●

ilość krwi w organizmie człowieka wynosi 5-

5,5 l

●

płyny krwiozastępcze określane angielską

nazwą

„

plasmaexpander"

●

wypełnianie częściowo opróżnionych

naczyń

krwionośnych

●

nieodzowne w przypadkach zaburzeń

hemodynamicznych powstających np. przy

wstrząsach, w zawale serca, przy zwiększonej

przepuszczalności naczyń, także z powodu

zatruć,

oparzeń, biegunek toksycznych, w przypadkach

powikłań zatorowo-zakrzepowych lub

upośledzenia

krążenia włośniczkowego

Roztwory krwiozastępcze

●

polisacharydy

●

zmodyfikowane pochodne skrobi, głównie

hydroksyetyloskrobia

●

produkty modyfikacji żelatyny

●

dekstran (dextranum) jest polisacharydem

zbudowanym z cząsteczek D-glukozy o

rozgałęzionej

strukturze

●

wiązania α-glikozydowe 1,6, α-1,2, α-1,3 oraz α-

1,4

●

dekstran otrzymuje się drogą fermentacji

roztworów

sacharozy z udziałem bakterii

Leuconostoc

mesenteroides

●

sacharoza ulega rozszczepieniu do glukozy i

fruktozy

●

glukoza pod wpływem enzymów bakteryjnych

ulega

polimeryzacji do dekstranu

●

otrzymania polisacharydów o mniejszej masie

cząsteczkowej

●

metody chemiczne, fizyczne i enzymatyczne

hydroliza kwasowa, zasadowa, alkoholiza przy

użyciu glikoli, działanie ultradźwięków oraz

promieni

●

do celów leczniczych stosuje się najczęściej

koloidalne roztwory dekstranu 6% i 10% o średniej

masie cząsteczkowej

●●

70000

(Dextran 70)

●●

60000

(Dextran 60, Macrodex)

●●

40000

(Dextran 40, Rheomacrodex)

●

roztwory koloidalne dekstranu mają zbliżone lub

takie samo ciśnienie osmotyczne i lepkość jak krew

albuminy 6

500

●

zaletą koloidalnych roztworów dekstranu jest ich

zdolność do wiązania wody

Hydroksyetyloskrobia

●

powstaje przez hydrolizę skrobi bogatej w

amylopektyny w środowisku kwasowym do

odpowiedniej wielkości cząsteczek

●

główny łańcuch tej substancji ma wiązania

1,4-

glikozydowe

●

rozgałęziające strukturę łańcuchy boczne

związane

są 1,6-

-glikozydowo

●

hydroksyetylowana skrobia stosowana jest

podobnie jak dekstran w postaci 6%

koloidoosmotycznych roztworów

●

masa cząsteczkowa 450 000, 200 000, 40 000

Żelatyna (nie nadaje się)

●

białko powstające przez gotowanie

kolagenu,

●

ulega procesowi żelifikowania

●

uszkadza nerki, wątrobę, płuca

●

wykazuje silne właściwości antygenowe

Płynna żelatyna

●

powstaje w wyniku działania bezwodnikiem

kwasu

bursztynowego

●

średnia masa cząsteczkowa produktów

modyfikacji

żelatyny waha się w granicach 30000-35000

●

stosowane są 3-4% roztwory

oksypoliżelatyny-

działanie glioksalem

(Gelifundol)

●

żelatyna zasieciowana mostkami

mocznikowymi

(Haemacel)

●

modyfikowana płynna żelatyna (Gelafusal)

Document Outline