Wskazania do leczenia immunosupresyjnego w dermatologii
(Clinical applications of new immunosuppressive drugs)
w: Nowa Medycyna - zeszyt 116 (3-4/2002)
Julia Warmińska, Anna Kowal, Dorota Krasowska
z Katedry i Kliniki Dermatologii Akademii Medycznej w Lublinie
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. n. med. Barbara Lecewicz-Toruń
Summary
Immunosuppression consists in breaking of different immune reactions. According to mechanism of activity, these drugs reveal effects on each stage of the immune process. Among immunosuppressive drugs steroids, antimetabolites, alkylating agents, cyclosporine, mycophenolate mofetil are used in dermatology. Therapeutic potencial of these drugs is limited by dangerous side effects. Apart from inhibition the excessive immunological response to antigens and because of the lack of specific action, they result in total suppression of the immune system. That in turn produces higher number of infections, the abnormal course of diseases and increased risk of lymphomas and cancers. Therefore the decision on applying any of these immunosuppressive drugs ought to be preceded by thorough analysis of clinical history, indications and contraindications refering to each drugs and potencial toxicity and side effects.
Dzięki rozwojowi nowoczesnej techniki dowiedziono, że wiele schorzeń, również w dermatologii, ma podłoże immunologiczne. Dlatego coraz większe nadzieje pokłada się w immunosupresji. Polega ona na hamowaniu odczynów immunologicznych na różnym etapie reakcji odpornościowej (np. hamowaniu podziałów, czy tłumieniu ekspansji klonalnej reagujących komórek). Leki immunosupresyjne, w zależności od mechanizmu działania, wykazują nieco inny wpływ na poszczególne etapy procesu immunologicznego. Różnią się też wskazaniami i przeciwwskazaniami odnośnie wykorzystania ich w różnych jednostkach chorobowych. Spośród najczęściej stosowanych w dermatologii leków immunosupresyjnych można wymienić: glikokortykosteroidy, leki alkilujące (cyklofosfamid, chlormetynę), antymetabolity (metotreksat, azatioprynę), cyklosporynę A oraz mykofenolan mofetylu. Celem naszej pracy było ukazanie celowości stosowania leków immunosupresyjnych w poszczególnych chorobach dermatologicznych oraz ewentualnych ograniczeń i zagrożeń, jakie niesie ze sobą taka terapia.
Łuszczyca jest nawrotową i przewlekłą chorobą, w której występuje nadmierna i nieprawidłowa proliferacja naskórka. Leki immunosupresyjne wskazane są w ciężkich, opornych na inne metody leczenia, postaciach łuszczycy. Metotreksat, z uwagi na mechanizm działania (hamowanie syntezy kwasów nukleinowych, zmniejszenie syntezy cytokin - IL-1, IL-2, IL-6, odgrywających rolę w patogenezie łuszczycy), ma zastosowanie w terapii tego schorzenia (1, 2). Polecany jest szczególnie w łuszczycy stawowej, jak również w rozległej łuszczycy zwyczajnej, opornej na inne metody leczenia i łuszczycy krostkowej (3). Przeciętne, zalecane dawki wynoszą 15-30 mg/tydz. w postaci stawowej oraz 7,5-2,5 mg/tydz. w łuszczycy krostkowej i zwyczajnej (3). Lek podawany jest raz w tygodniu. Przed rozpoczęciem terapii należy wykonać morfologię krwi wraz z oceną trombocytów, a także określić aktywność transaminaz oraz stężenie bilirubiny i kreatyniny (3). Ma to istotne znaczenie w trakcie terapii metotreksatem, z uwagi na mielotoksyczne (anemia, krwawienia), hepatotoksyczne (zapalenie, zwłóknienie, a nawet marskość) i nefrotoksyczne działanie leku. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów wykazujących uszkodzenie wątroby po przebytym zakażeniu HCV, nadużywających alkoholu oraz u osób otyłych i chorujących na cukrzycę (3). Ponieważ metotreksat prawie w 90% wydalany jest z moczem, wytrącając się w środowisku kwaśnym, uszkadza kanaliki nerkowe i często powoduje niewydolność nerek (4, 5). Z uwagi na powyższe działania uboczne, podczas leczenia powinno się co 1-4 tyg. wykonywać badania podstawowe, a raz w miesiącu oceniać aktywność transaminaz. Przed zastosowaniem metotreksatu powinna być wykonana również próba ciążowa, a w trakcie leczenia i po jego zaprzestaniu (kobiety -1 mies., mężczyźni - 3 mies.) należy stosować antykoncepcję (3).
Innym lekiem immunosupresyjnym, szeroko stosowanym w terapii łuszczycy jest cyklosporyna A. Właściwości lecznicze cyklosporyny polegają na hamowaniu cytokin limfocytów Th (głównie IL-2) oraz interleukin wydzielanych przez keratynocyty (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a i TGFa), które to czynniki odpowiedzialne są za powstawanie i rozprzestrzenianie zmian chorobowych (6). Wskazania do zastosowania cyklosporyny u chorych obejmują oporną na inne metody leczenia, rozległą łuszczycę zwykłą o nawrotowym przebiegu, zwłaszcza przy współistnieniu łuszczycowego zapalenia stawów, z towarzyszącą bolesnością i obrzękami oraz łuszczycę krostkową i erytrodermiczną (2, 6). Cyklosporyna przerywa uporczywy proces chorobowy i powoduje remisję (7). Przerywa ostre epizody pogorszenia i daje szybką poprawę stanu klinicznego. Badania jednak wykazują, że jej działanie jest doraźne, ponieważ po odstawieniu leku dochodzi do nawrotu choroby (7). Trzeba jednak zaznaczyć, że w przeciwieństwie do kortykosteroidów, przy wznowie procesu chorobowego nie obserwuje się zaostrzenia, w porównaniu ze stanem wyjściowym (8, 9). W każdym przypadku powinno się rozważyć korzyści i przeciwwskazania w terapii cyklosporyną. Jest to lek bardzo skuteczny, ale jednocześnie drogi i obarczony wieloma działaniami niepożądanymi. Główna zasada prawidłowego leczenia opiera się na dobraniu najmniejszej skutecznej dawki (zwykle 2,5-4 mg/kg na 24 h). Po uzyskaniu remisji lek powinno się stopniowo odstawiać, aby zapobiec nawrotom łuszczycy związanym z gwałtownym zaprzestaniem leczenia (6, 10, 11). Przeciwwskazaniami bezwzględnymi do terapii cyklosporyną są: niewydolność nerek (zwiększenie stężenia kreatyniny i spadek jej klirensu poniżej 80 ml/min), uszkodzenie wątroby (dwukrotny wzrost stężenia bilirubiny lub enzymów wątrobowych), nadciś-nienie tętnicze, choroba nowotworowa, czynne infekcje, ciąża, laktacja, a względnymi są: nadciśnienie uregulowane lekami, choroby neurologiczne, hematologiczne lub układu krążenia. Opierając się na doświadczeniach w terapii łuszczycy można wyróżnić dwie metody leczenia. Jedną z nich jest terapia podstawowa, zwana krótką i obejmująca okres 3-6 miesięcy. W tym przypadku poprawa i ustąpienie objawów chorobowych następuje zazwyczaj po 1-3 miesiącach. Leczenie powinno rozpoczynać się od mniejszych dawek - 2,5-3 mg/kg mc. na 24 h, a w razie braku reakcji na lek po 4 tygodniach dawkę można zwiększyć maksymalnie do 4-5 mg/kg mc. na dobę. Po uzyskaniu remisji należy stopniowo wycofywać się z leku i, nie przekraczając 6 miesięcy kuracji, stosować minimalną skuteczną dawkę (8). Terapia przewlekła polegająca na długotrwałym podawaniu cyklosporyny w celu podtrzymania remisji stosowana jest rzadziej, głównie w postaciach o wyjątkowo dużej aktywności procesu chorobowego (8, 12). Niektórzy autorzy uważają, że podawanie cyklosporyny w dawkach poniżej 5 mg/kg/ /24 h przez 2 lata, przy ścisłym kontrolowaniu stanu klinicznego pacjenta nie stanowi zagrożenia (13, 14, 15). Przygotowanie pacjenta do leczenia cyklosporyną powinno obejmować 2-3-krotny pomiar kreatyniny oraz ciś-nienia tętniczego, a także oznaczenie masy ciała, morfologii krwi, stężenia bilirubiny, kwasu moczowego, AST, ALT i fosfatazy alkalicznej. W trakcie terapii niezbędne jest monitorowanie funkcji narządów szczególnie podatnych na uszkodzenie, tj. wątroby i nerek. Dlatego co 2 tygodnie oznacza się stężenie kreatyniny i mierzy ciśnienie tętnicze krwi oraz wykonuje comiesięczną kontrolę morfologii, stężenia bilirubiny, transaminaz, kwasu moczowego i fosfatazy zasadowej (3, 6). W trakcie długotrwałego leczenia należy wykluczyć rozwój zmian nowotworowych, ze względu na działanie immunosupresyjne preparatu (7). Cyklosporyna nie powoduje zahamowania wzrostu, dlatego można ją stosować u dzieci (15). Ponadto wykazuje niewielką toksyczność względem szpiku kostnego (8). Wskazaniami do odstawienia leku są: ciąża, białkomocz, zwiększony poziom kreatyniny (powyżej 30% wartości wyjściowej) utrzymujący się mimo obniżenia dawki, wystąpienie nadciśnienia tętniczego opornego na leki hipotensyjne lub konieczność podawania leków interferujących z cyklosporyną (3, 6). W trakcie leczenia cyklosporyną powinno się przeprowadzać badania laboratoryjne z uwagi na możliwość wyindukowania hiperkalemii, hiperurykemii, hipomagnezemii (wynik uszkodzenia cewek nerkowych) (16) oraz hiperlipidemii (zwłaszcza hipertrójglicerydemii) (13). Wykazano korzystne wyniki terapeutyczne przy równoczesnym stosowaniu niewielkich dawek cyklosporyny i metotreksatu, zwłaszcza w ciężkiej łuszczycy stawowej lub erytrodermicznej (7).
Wiele nadziei budzi również ostatnio wprowadzony mykofenolan mofetylu. Hamuje on proliferację limfocytów i monocytów w ognisku zapalnym, a także syntezę cytokin i cząstek adhezyjnych na komórkach śródbłonka, przez co blokuje mechanizmy immunologiczne odgrywające rolę w patogenezie choroby. Badania przeprowadzone w USA oraz Wielkiej Brytanii dowiodły, że lek ten może być stosowany w średnio ciężkich postaciach łuszczycy, natomiast mniejszą skuteczność wykazuje w postaciach ciężkich (17). Obecnie trwają prace nad szerszym wykorzystaniem tego preparatu w leczeniu łuszczycy. Mykofenolan mofetylu jest przeciwwskazany w ciąży, w okresie laktacji oraz u chorych z czynnymi chorobami układu pokarmowego lub czynnymi zakażeniami (18). Przy wystąpieniu neutropenii poniżej 1,3 tys./mm3 powinno się zmniejszyć dawkę lub odstawić lek. W zaawansowanej przewlekłej niewydolności nerek należy zmniejszyć dawkę, gdy klirens kreatyniny zmniejszy się poniżej 25 ml/min (19). W trakcie terapii należy kontrolować morfologię krwi, w ciągu pierwszego miesiąca raz w tygodniu, potem rzadziej, stosownie do zaleceń lekarza (18). Mykofenolan mofetylu nie ma działania nefrotoksycznego, dlatego może w przyszłości zastąpić cyklosporynę A u chorych z zaburzeniami funkcji nerek (20).
Wielokierunkowość i skuteczność działań leków immunosupresyjnych sprawiają, że znajdują one zastosowanie również w terapii pierwotnych chłoniaków skóry. Określa się tak nowotworowe rozrosty komórek układu limfoidalnego stanowiące de facto klonalną proliferację limfocytów T lub B, znajdujących się w różnych fazach dojrzewania. Spośród chłoniaków skóry około 2/3 wywodzi się z komórek T (CTCL). Należą tu: ziarniniak grzybiasty, zespół Sezary'ego, large T-cell lymphoma CD 30+, chłoniak tkanki podskórnej, angiocentric CTCL, CTCL CD8 i inne (21, 22). Ziarniniak grzybiasty dotyczy 55-60% wszystkich chorych na chłoniaka skóry. Dopóki mycosis fungoides ogranicza się tylko do skóry, uzasadnione jest miejscowe stosowanie chlormetyny (0,01-0,03%), karmustyny, PUVA, czy radioterapii (włącznie z szybkimi elektronami). Chlormetyna, jako przedstawiciel leków działających w mechanizmie alkilacji, jest najbardziej skuteczna w stosunku do komórek szybko dzielących się. Zadowalające rezultaty daje u 50-75% pacjentów w fazie T1 i u 25-50% w fazie T2 (21, 23, 24). W przypadku zajęcia węzłów chłonnych, narządów wewnętrznych, czy też rozległych zmian guzowatych wskazana jest już chemioterapia skojarzona. Zaleca się wówczas cyklofosfamid, chlormetynę, metotreksat, chlorambucyl i inne leki w połączeniu ze średnimi (30-60 mg) dziennymi dawkami prednizonu (2). W leczeniu zespołu Sezary'ego najczęściej poleca się metotreksat, który okazał się tu niezwykle wartościowym lekiem I rzutu. Stosowany w niskich dawkach, w postaciach erytrodermicznych CTCL, wg. badań przeprowadzonych na 29 pacjentach przez Zackheima spowodował całkowitą remisję u 12 (tj. 41%), u 5 (17%) częściową, a tylko 2 pacjentów z powodu efektów ubocznych musiało przerwać leczenie. Średni okres przeżycia wynosił 8,4 lat (25). Korzystnie działają tu również połączenia chlorambucylu (4-6-8 mg/d) z niewielkimi dawkami steroidów (15-30 mg prednizonu na dobę). Skuteczna jest także fotoforeza pozaustrojowa (tj. naświetlanie in vitro promieniami UVA leukocytów pobranych w 2 godziny po zażyciu 8-MOP [0,6 mg/kg mc.] z następczą reinfuzją choremu) stosowana przez 2 kolejne dni przez 4 tygodnie. Natomiast w przypadku bardzo agresywnego charakteru choroby, istnieje konieczność zastosowania polichemioterapii. Mimo to, uzyskana poprawa jest tylko czasowa i częściowa (2).
Pęcherzyca jest chorobą autoimmunologiczną, charakteryzuje się obecnością pęcherzy powstających w wyniku rozpadu połączeń międzykomórkowych naskórka, tak zwanej akantolizy. Terapię pęcherzycy prowadzi się pod kontrolą serologiczną. Celem jest uzyskanie pełnej negatywizacji zjawisk immunologicznych, w połączeniu z ustąpieniem objawów chorobowych (2). W zależności od aktywności choroby, wieku i współistniejących schorzeń dla każdego pacjenta indywidualnie należy dobrać optymalną metodę leczenia. Terapia ciągła cechuje się dużą skutecznością, jednak niesie ze sobą ryzyko powikłań posteroidowych. Dlatego wskazana jest szczególnie przy pierwszorazowym epizodzie pęcherzycy, kiedy istnieje duże prawdopodobieństwo całkowitego wyleczenia. Zaleca się w niej uderzeniowe dawki leków immunosupresyjnych, głównie cyklofosfamidu (100-200 mg/d) doustnie, w skojarzeniu z bardzo wysokimi dawkami glikokortykosteroidów (głównie prednizon) 100-120 mg/d. Kuracja trwa 4-6 tygodni, po czym obniża się dawkę steroidu do 80 mg/d podawanej przez kilka tygodni. Po uzyskaniu pełnej remisji należy powoli wycofywać się ze stosowania leków, podając je co drugi dzień, następnie dwa razy w tygodniu, potem raz na tydzień i zmniejszać dawki w ciągu wielu miesięcy (30-20--10 mg), aż do całkowitego odstawienia. Redukcja cyklofosfamidu polega na podawaniu doustnej dawki 50 mg w tych samych dniach, co steroid. Alternatywną metodą jest kojarzenie leków immunosupresyjnych podawanych pulsowo (głównie cyklofosfamid) 1000 mg raz w miesiącu dożylnie oraz 50 mg/d doustnie z prednizonem (początkowo 100 mg/d). Z uwagi na szybsze obniżenie dawek glikokortykosteroidów, terapia ta ma mniej skutków ubocznych, w porównaniu z metodą ciągłą. Należy zwrócić uwagę na występowanie w trakcie terapii pulsowej zjawiska zwanego rebound phenomen. Jest to wzmożona synteza przeciwciał po początkowym ich spadku. Na ten okres przypada uderzeniowa dawka cyklofosfamidu. Wtedy bowiem komórki, które produkują immunoglobuliny, są najbardziej wrażliwe na immunosupresję (2). Inne środki immunosupresyjne (azatiopryna, metotreksat) mogą być również pomocne w leczeniu pęcherzycy, jednak ich skuteczność znacznie ustępuje cyklofosfamidowi. W niektórych przypadkach skojarzenie prednizonu z cyklosporyną A (w dawce 3-5 mg//kg mc./d) pozwala na redukcję dawki steroidów (26). Przeprowadzone w USA w 1999 roku badania nad zastosowaniem mykofenolanu mofetylu (MMF) przyniosły obiecujące rezultaty w terapii pęcherzycy. W przypadkach opornych na leczenie, a także przy wystąpieniu znacznych efektów ubocznych podczas konwencjonalnego podawania leków, mykofenolan mofetylu okazał się efektywnym i dobrze tolerowanym środkiem (27). Potwierdzili to niemieccy naukowcy podając przez okres 8-11 tygodni MMF 3 pacjentom w postaci monoterapii oraz 2 pacjentom w terapii skojarzonej z glikokortykosteroidami. Wyniki ich pracy sugerują, że mykofenolan mofetylu jest równie skuteczny w obu powyższych przypadkach. Czy jednak poprawa będzie trwała? - odpowiedź na to pytanie przyniesie najbliższa przyszłość (28).
Pioderma zgorzelinowa jest skórną chorobą o podłożu immunologicznym. Charakteryzuje się nagłym powstawaniem głębokich owrzodzeń, zależnych od martwicy ścian naczyniowych (2). Z uwagi na patogenezę i piorunujący przebieg, terapią z wyboru jest immunosupresja. Od 1985 roku w leczeniu piodermii z pomyślnymi wynikami stosowana jest cyklosporyna A (8). W postaci monoterapii podawana jest najczęściej w dawce 5-10 mg/kg mc. na 24 h. Korzystne wyniki uzyskano również zastępując konwencjonalną drogę podawania wlewami dożylnymi przez 10 dni i doustną kontynuacją leczenia (Carp i wsp.). Początek gojenia owrzodzeń jest już zauważalny po kilku tygodniach, a całkowite wygojenie po kilku miesiącach. Remisja może być podtrzymana przy pomocy małych dawek cyklosporyny A (1 mg/kg mc. na 24 h) podawanych przez dłuższy okres (8). W leczeniu piodermii zastosowanie znajdują także glikokortykosteroidy, które mogą być kojarzone z cyklosporyną A, a także azatiopryna, cyklofosfamid oraz lek z grupy sulfonów - dapson (2).
W toczniu rumieniowatym układowym dochodzi do uszkodzenia tkanek i komórek przez patogenne autoprzeciwciała i kompleksy immunologiczne (2). W leczeniu tocznia stosowany jest cyklofosfamid (blokuje syntezę przeciwciał) w dawce 100-150 mg/d, azatiopryna (hamuje czynność limfocytów) 100-200 mg/d oraz glikokortykosteroidy w dawkach malejących od 100-80 mg/d w ciężkim stanie klinicznym do 20-10 mg/d przy remisji choroby. W szczególnie opornych przypadkach polecane są dodatkowo pulsy cyklofosfamidu (500-1000 mg 1x w miesiącu), a także dożylne podawanie wysokich dawek steroidów (1000 mg metyloprednizonu) w kilkudniowych odstępach. Kojarzenie glikokortykosteroidów z cyklofosfamidem u pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek, znacznie zmniejsza ryzyko powstania ich niewydolności (2). Badania przeprowadzone przez Mortona i Powella w latach 1995-1998 dowiodły, że nadzieje jakie początkowo budziła cyklosporyna A w przypadku SLE okazały się płonne (29). W związku z toksycznym działaniem cyklosporyny A na nerki, w przebiegu tej choroby, zastosowanie leku ogranicza się jedynie do przypadków nie reagujących na dotychczas stosowane formy leczenia, jak również chorych, u których doszło do toksycznego uszkodzenia szpiku, spowodowanego przyjmowaniem leków immunosupresyjnych (7, 8).
Leczenie immunosupresyjne stosowane jest też w twardzinie układowej - schorzeniu, którego podstawową cechą są nacieki zapalne i zmiany naczyniowe z wtórnym włóknieniem (2). W sklerodermii leki immunosupresyjne zaleca się głównie w ciężkich przypadkach. Niestety, żaden z nich nie wykazuje dostatecznej skuteczności, aby uzasadnione było jego rutynowe stosowanie w łagodniejszych postaciach schorzenia (30, 31). Środkiem szeroko stosowanym w terapii twardziny okazał się cyklofosfamid. Skojarzenie cyklofosfamidu w dawce 50-150 mg/kg/24 h z kortykosteroidami (prednizon) w dawce 0,5-1 mg/kg/ 24h wykazuje korzystny efekt leczniczy w postaci układowej, zwłaszcza przy współistnieniu szybko postępującego włóknienia płuc i nerek (30, 32). Początkowo stwardnienia ustępują bardzo szybko i poprawia się wydolność płuc. Nies-tety, ustępowanie objawów klinicznych nie jest całkowite, gdyż po wstępnej, szybkiej poprawie zmiany zaczynają ustępować bardzo wolno, mimo kontynuacji leczenia nie zmienionymi dawkami leków. W trakcie tej terapii często dochodzi do przejściowego zaostrzenia objawów ze strony przewodu pokarmowego. Zwracać też należy uwagę na inne niebezpieczne skutki wynikające z podawania omawianych leków. Steroidy zalecane są w ciężkich przypadkach twardziny, z obecnością zmian włókniejących w płucach lub pericarditis, zwłaszcza gdy istnieją wyraźne zaburzenia immunologicznych wskaźników aktywności choroby. Początkowa dawka 40-60 mg/dobę powinna być stopniowo zmniejszana, w oparciu o poprawę stanu klinicznego. Nie zaleca się ich, gdy ma miejsce powolne, postępujące, pierwotne uszkodzenie mięśni. Wykazują dużą skuteczność szczególnie we wczesnej fazie choroby, gdyż mogą zmniejszać nasilenie obrzęków. Długotrwałe ich podawanie natomiast nie jest wskazane (2, 33).
Atopowe zapalenie skóry (AZS) należy do alergicznych, przewlekłych chorób skóry związanych ze wzrostem poziomu IgE (2). W wyjątkowo ciężkich przypadkach, nie reagujących na konwencjonalną terapię zalecana jest cyklosporyna A. Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu cyklosporyną A należy wykluczyć interakcje z innymi lekami podawanymi ogólnie (możliwość uszkodzenia nerek) oraz zwrócić uwagę na możliwość zwiększenia poziomu cyklosporyny w surowicy przez równoczesne stosowanie ketokonazolu, preparatów antykoncepcyjnych lub niektórych antybiotyków (doksycykliny, erytromycyny). Nie mają znaczenia natomiast preparaty stosowane zewnętrznie. Dawkę i sposób leczenia AZS przy użyciu cyklosporyny A należy dla każdego pacjenta ustalić indywidualnie. Istnieją 2 metody podawania preparatu. Zazwyczaj rozpoczyna się od 3-4 mg/kg mc. na 24 h w 1 lub 2 dawkach. Jeśli w ciągu miesiąca nie będzie oznak ustępowania objawów, ilość leku trzeba zwiększyć do 5 mg/kg mc./24 h. W przypadku uzyskania zadowalającego stanu pacjenta, dawka cyklosporyny A powinna być stopniowo zmniejszana do dawki podtrzymującej 1,5-2 mg/kg mc. na 24 h. Jeśli jednak w ciągu 6 tygodni przy dawce 5 mg/kg poprawa nie zostanie uzyskana, leczenie musi być bezwzględnie przerwane. Drugą metodą jest zastosowanie od początku dużej dawki leku 5-6 mg/kg przez 3-4 tygodnie oraz 2,5-3 mg/kg przez kolejne 2 tygodnie, po czym odstawia się lek sięgając po klasyczne metody terapii, by podtrzymać efekt (34). W trakcie leczenia cyklosporyną należy pamiętać o monitorowaniu funkcji narządów podatnych na uszkodzenie oraz innych parametrów opisanych wyżej. Jedynym wskazaniem do zastosowania glikokortykosteroidów w AZS jest wystąpienie erytrodermii (2, 7, 8).
Leki immunosupresyjne mają zastosowanie również w innych jednostkach chorobowych, opornych na konwencjonalne metody leczenia. W łysieniu złośliwym (alopecia maligna) zaleca się kojarzenie cyklosporyny A, w dawce 2,5 mg/kg/dz. wraz ze steroidami, w dawce 5 mg dziennie. Istnieją także doniesienia o korzystnych wynikach łącznego podawania cyklofosfamidu (150-300 mg dożylnie) i prednizonu (do 60 mg dziennie) w leczeniu toksycznej nekrolizy naskórka. Leki te podawane są przez ok. 5 dni, po czym dawkę steroidów obniża się, aż do ich odstawienia po ok. 2 tygodniach (2).
Leki immunosupresyjne wskazane są w terapii ciężkich postaci wielu przewlekłych schorzeń dermatologicznych, opornych na konwencjonalne leczenie. Środki te charakteryzują się szybkim i skutecznym działaniem. Przerywają uporczywy proces chorobowy i powodują wejście w stadium remisji. Niestety, poprawa stanu klinicznego zazwyczaj nie jest trwała i po zaprzestaniu leczenia często dochodzi do nawrotu choroby. Leki te, poza znoszeniem nadmiernej odpowiedzi immunologicznej na konkretne antygeny, wskutek braku swoistości prowadzą do ogólnej supresji układu immunologicznego. Konsekwencją są częste zakażenia, odmienny przebieg kliniczny chorób, a także zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków i raków. Dlatego decyzja o zastosowaniu immunosupresji powinna być poprzedzona wnikliwą analizą stanu klinicznego pacjenta, wskazań, przeciwwskazań odnośnie konkretnego leku oraz potencjalnych efektów ubocznych.
Piśmiennictwo
1. Leki Współczesnej Terapii - Vademecum 2000/II, 213, 258, 364, 460, 672. 2. Jabłońska S., Chorzelski T.: Choroby skóry. 1994, 193-205, 209-215, 221-222, 225-227, 240-249, 259-269, 275-277, 278-280, 370-376. 3. Gliński W.: Zasady postępowania w łuszczycy. Consensus PTD, Przegląd Dermatologiczny, 2000, nr 6: 469-470. 4. Kostowski W., Kubikowski P.: Farmakologia 1996, 158-160. 5. Kleinrok Z. i wsp.: Farmakologia ogólna 1996, 634-635, 641-642. 6. Gliński W.: Zastosowanie cyklosporyny A w leczeniu łuszczycy - wskazania, ograniczenia, dawkowanie, kontrola, Medipress, 1999, 4:7. 7. Langner W.: Cyklosporyna w dermatologii. Medipress 1999, 4:3. 8. Wąsik F., Wąsik A.: Wskazania do leczenia cyklosporyną w dermatologii. Medipress 1999, 4:4. 9. Harper J.I.: Cyclosporin for psoriasis Lancet 1984, 2:981-982. 10. Grossman R.M. et al.: A novel therapeutic approach to psoriasis and very low-dose cyclosporine: results afa multicenter placebo-controlled study. Dermatol., 1994, 31:68-74. 11. Lowe N.J.: Systemic treatment of severe psoriasis. The role of cyclosporine. N. Eng. J. Med., 1991, 324-333. 12. Powles A.V. et al.: Four years of experience with cyclosporin A for psoriasis. Br. J. Dermatol. 1990, 122 (suppl. 36):13-19. 13. Roszkiewicz J.: Ocena skuteczności i bezpieczeństwa oraz odległe skutki długotrwałego leczenia łuszczycy cyklosporyną A. Medipress 1999, 4:10. 14. Feurten G., Mihatsch M.: Risk factors for cyclosporine-induced nephropathy in patients with autoimmune diseases N. Engl. J. Med. 1992, 326:1654. 15. Mrowietz U. et al.: Long-term maintenance therapy with cyclosporine and post treatment survey in severe psoriasis: Results of multicenter study. J. Am. Acad. Dermatol. 1995, 33:470. 16. Pączek L., Gaciąg Z.: Zastosowanie kliniczne nowych leków immunosupresyjnych. Klinika-Immunologia 1995, 3:3-47. 17. Grundmann-Kollmann N., Mooser G.: Treatment of chronic plague-stage psoriasis and psoriatic arthritis with mycophenolate mofetil. J. Am. Acad. Dermatol. 2000, May, 835-7. 18. Podlewski J.: Leki Współczesnej Terapii 1999, 439. 19. Pharmindex - Kompendium, 1999, 170. 20. Davison S., Morris-Jones R.: Change of treatment from cyclosporin to mecophenolate mofetil in severe psoriasis. J. Dermatol. 2000, Aug., 405-7. 21. Wąsik F.: Pierwotne chłoniaki skóry. Współczesna klasyfikacja. Leczenie. Medipress Dermatologia 1998, 4:3-9. 22. Willemze R. et al.: EORTC classification for cutaneous lymphomas: a proposal from the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organisation for Research and Treatment Cancer. Blood 1997, 90:354-371. 23. Stanfeld A.G. et al.: Updated Kiel classification for lymphomas. Lancet 1988, 1:292. 24. Willemze R.: New concepts in the clssification of cutaneous lymphomas. Editorial. Arch. Dermatol. 1995, 1231:1077-1080. 25. Zackheim H.S.: Cutaneous T Cell Lymphoma: Update of Treatment. Dermatology 1999, 102-105. 26. Wąsik F., Kołodziej T.: Wskazania do zastosowania cyklosporyny A w chorobach skóry o podłożu immunologicznym. Medipress 1999, 4:15. 27. Nousari et al.: Mycophenolate mofetil in autoimmune and inflammatory skin disorders. 1999 Feb., 265-268. 28. Grundmann-Kollmann et al.: Mycophenolate mofetil: a new therapeutic option in the treatment of blistering autoimmune diseases. Dermatol 1999, June, 957-60. 29. Morton, Powell: An audit of cyclosporin for systemic lupus erythematosus and related overlap syndromes: limitations of its use. Annals of the rheumatic diseases 2000, June, 487-9. 30. Rudnicka L.: Leczenie twardziny układowej - Treatment of scleroderma. Medipress 1996, 3:13-14. 31. Zaidyi F., Altman R.: Therapy of systemic sclerosis with unproven remedies. Williams and Willkins 1996, 569-580. 32. Rudnicka L. et al.: Management of scleroderma, Kyoto/Japan 1994, 131-14. 33. Steen V.D. et al.: Therapy for intestinal lung disease in systemic sclerosis. A retrospective study. Arthritis Rheumat. 37, 1290-1296, 1994. 34. Silny W., Czarnecka-Operacz M.: Zastosowanie cyklosporyny A w leczeniu atopowego zapalenia skóry - wskazania, ograniczenia, dawkowanie, kontrola. Medipress 1999, 4:12.