Wstęp do leczenia

nowotworów złośliwych

Jacek Jassem

Cele leczenia w onkologii

uzyskanie trwałego wyleczenia

(leczenie

radykalne)

wydłużenie przeżycia, zapobieganie
dolegliwościom

(leczenie paliatywne)

zmniejszenie dolegliwości

(leczenie

objawowe)

Podstawowe założenia leczenia

onkologicznego

leczenie radykalne:

uzyskanie wyleczenia

przy możliwie minimalnym okaleczeniu

leczenie paliatywne:

objawy niepożądane

leczenia
nie mogą przeważać nad spodziewanymi
korzyściami

leczenie objawowe:

nie powinno powodować

objawów niepożądanych

Czynniki warunkujące
agresywność leczenia

cechy biologiczne nowotworu (tempo
wzrostu, typ rozsiewu, rodzaj niepowodzeń
leczenia)
możliwość uzyskania wyleczenia
stan ogólny chorego i wydolność narządowa
rodzaj i nasilenie objawów niepożądanych
leczenia

Agresywność leczenia w zależności

od możliwości wyleczenia

,

Możliwość
uzyskania
wyleczenia

Agresywność

leczenia

Dylematy terapeutyczne

granice możliwości leczenia radykalnego
celowość leczenia paliatywnego u chorych
z zaawansowanym nowotworem
bez towarzyszących dolegliwości
celowość przedłużania życia za wszelką
cenę u chorych w końcowych stadiach
choroby

Metody leczenia

onkologicznego

miejscowe (chirurgia, radioterapia)
ogólnoustrojowe (chemioterapia,
hormonoterapia, terapia biologiczna)

Współzależność czynników

warunkujących wybór metody

leczenia

.

Nowotwó
r

Chory

Leczenie

Przykłady leczenia

paliatywnego

radioterapia w nieoperacyjnym, miejscowo
zaawansowanym niedrobnokomórkowym
raku płuca
chemioterapia w rozsianym
drobnokomórkowym raku płuca
leczenie hormonalne w rozsianym raku piersi
lub stercza

Przykłady leczenia

objawowego

napromienianie lub leczenie izotopami
bolesnych przerzutów do kości
wyłonienie przetoki u chorych na
zaawansowane nowotwory przewodu
pokarmowego
farmakologiczne leczenie przeciwbólowe
leki hormonalne u chorych z
wyniszczeniem nowotworowym

Kryteria oceny wyników

leczenia

odpowiedź nowotworu na leczenie (remisja)
czas trwania odpowiedzi na leczenie
całkowity czas przeżycia
jakość życia

Klasyfikacja ognisk

nowotworu

zmiany mierzalne - zmiany, w których można
zmierzyć średnicę guza, o wielkości co
najmniej
20 mm (10 mm w przypadku oceny metodą
spiralnej tomografii komputerowej)
zmiany niemierzalne - wszystkie pozostałe
zmiany, w tym małe ogniska nowotworowe

Odpowiedź nowotworu na

leczenie

całkowita remisja, CR (kliniczna lub „patologiczna”) -

ustąpienie wszystkich klinicznych lub mikroskopowych

ognisk choroby, potwierdzone w dwu kolejnych

badaniach w odstępie co najmniej 4 tygodni
częściowa remisja, PR - zmniejszenie się średnicy

mierzalnej zmiany (lub sumy zmian) o co najmniej 30%,

potwierdzone w dwu kolejnych badaniach w odstępie co

najmniej 4 tygodni
stabilizacja, SD - odpowiedź nie spełniająca warunków

remisji ani progresji
progresja, PD - powiększenie się średnicy guza (guzów)

o co najmniej 20% w odniesieniu do najlepszego

uzyskanego efektu lub pojawienie się nowych ognisk

nowotworu

Odpowiedź na leczenie

4 cm

4 cm

3 cm

2 cm

przed

leczeniem

po

leczeniu

stabilizacja

remisja

Całkowity czas przeżycia

- wskaźniki oceny

,

50%

0

100%

lata

odsetek przeżyć

pięcioletnich

mediana czasu przeżycia

1

2

3

4

5

6

IIIA

Lata

IA

IB

IIB

IIIB

IV

Czas przeżycia

Odsetek przeżyć pięcioletnich

- użyteczny wskaźnik, czy

fetysz?

wskaźnik wyłącznie statystyczny
pozwala oszacować skuteczność leczenia
w różnych grupach chorych, w różnych
ośrodkach
i przy użyciu różnych metod
przydatny w ocenie postępów w leczeniu
w wielu przypadkach nie oznacza trwałego
wyleczenia

Wyniki leczenia onkologicznego

w odniesieniu do ogółu

nowotworów

Rejon geograficzny Odsetek 5-letnich

przeżyć

Polska

30%

Unia Europejska

45%

Stany Zjednoczone

50%

Stan zaawansowania nowotworu

a możliwość wyleczenia

Nowotwór

I

II

III

IV

Ogółem

Rak płuca

70%

50%

10%

--

10%

Rak piersi

80%

60%

45%

5%

60%

Rak szyjki macicy

90%

70%

30%

10%

70%

Rak jelita grubego

85%

75%

40%

10%

50%

Ziarnica złośliwa

90%

75%

60% 50%

85%

Stopień zaawansowania

Nowotwory o wysokim stopniu

uleczalności

(odsetek wyleczeń powyżej 70%)

nowotwory wieku dziecięcego
nowotwory jądra
ziarnica złośliwa
kosmówczak złośliwy
rak podstawnokomórkowy skóry
rak wargi

Nowotwory o średnim stopniu

uleczalności

(odsetek wyleczeń 30-70%)

rak szyjki macicy
rak trzonu macicy
rak jajnika
rak krtani
czerniak złośliwy
nowotwory głowy i szyi
rak piersi
rak stercza

Nowotwory o niskim stopniu

uleczalności

(odsetek wyleczeń poniżej 30%)

rak płuca
rak przełyku
rak trzustki
rak pęcherzyka
żółciowego
rak wątroby
międzybłoniak

Postęp w leczeniu

nowotworów wieku

dziecięcego (cz. I)

ziarnica

ALL

chłoniaki
nieziarnicze

białaczki

O

d

se

te

k

p

rz

e

ży

ć

p

ię

ci

o

le

tn

ic

h

Postęp w leczeniu

nowotworów wieku

dziecięcego (cz. II)

guzy zarodkowe

mięsaki tkanek miękkich

mięsak Ewinga

osteosarcoma

O

d

se

te

k

p

rz

e

ży

ć

p

ię

ci

o

le

tn

ic

h

Postęp w wynikach leczenia

wybranych nowotworów u

mężczyzn

ziarnica

czerniak

rak pęcherza

kości

CLL

chłoniaki

jelito grube

ALL

O

d

se

te

k

p

rz

e

ży

ć

p

ię

ci

o

le

tn

ic

h

Postęp w wynikach leczenia

wybranych nowotworów u kobiet

czerniak
ziarnica
rak piersi

CLL

rak pęcherza

mięsak kości

chłoniaki

ALL

O

d

se

te

k

p

rz

e

ży

ć

p

ię

ci

o

le

tn

ic

h

Postęp w leczeniu

Postęp w leczeniu

nowotworów jądra

nowotworów jądra

okres leczenia

O

d

se

te

k

p

rz

e

ży

ć

p

ię

ci

o

le

tn

ic

h

chirurgia (22%)

niewyleczeni (55%)

radioterapia (18%)

chemioterapia (5%)

Udział poszczególnych metod

wśród ogółu wyleczeń

Chirurgia

Chirurgia

Leczenie skojarzone

Leczenie skojarzone

Radioterapi

Radioterapi

a

a

Chemioterapia

Chemioterapia

Leczenie uzupełniające

z udziałem chirurgii

Podstawowym celem leczenia

uzupełniającego zabieg operacyjny jest

przedłużenie przeżycia

Można to osiągnąć w wyniku:

- zniszczenia mikroprzerzutów (leczenie

systemowe)

- zniszczenie mikroognisk choroby pozostałych

po leczeniu operacyjnym (radioterapia)

Formy leczenia
uzupełniającego

zabieg operacyjny

- chemioterapia

- hormonoterapia

- napromienianie

- terapie biologiczne

Strategie kojarzenia chirurgii

i chemioterapii

CH

ChT

ChT ChT

ChT uzupełniająca

ChT ChT ChT

CH

ChT indukcyjna

CH

ChT

ChT okołooperacyjna

Chemioterapia w skojarzeniu

z chirurgią - oczekiwania

zniszczenie mikroprzerzutów (ChT indukcyjna
i uzupełniająca)

zwiększenie możliwości wyleczenia
miejscowego poprzez zmniejszenie masy guza
(ChT indukcyjna)

Przykłady kojarzenia chirurgii

i chemioterapii

rak piersi
rak jajnika
rak jelita grubego
mięsaki tkanek miękkich
mięsak kościopochodny
guz Wilmsa
nienasieniaki jądra

ChT indukcyjna i/lub

uzupełniająca

ChT uzupełniająca
ChT uzupełniająca
ChT indukcyjna
ChT indukcyjna
ChT indukcyjna
ChT uzupełniająca

Rak piersi:
wpływ
uzupełniającej
chemioterapii
na ryzyko
zgonu
(metaanaliza)

Umieralność z powodu
raka piersi
w USA i Wielkiej Brytanii
1950-2000

Przykłady kojarzenia

chirurgii i radioterapii

rak piersi
rak odbytnicy
nowotwory głowy i szyi
nowotwory mózgu
nowotwory pęcherza
guz Wilmsa
nasieniaki jądra

Overgaard i wsp., 1997

Pooperacyjna radioterapia

w raku piersi

Zaawansowany rak zatoki szczękowej

Rak dna

jamy ustnej

Rak dna

jamy ustnej

Leczenie zachowawcze zamiast

okaleczających zabiegów

operacyjnych

Kojarzenie radioterapii

i chemioterapii

Przesłanki dla kojarzenia

radioterapii

i chemioterapii

współdziałanie przestrzenne
niezależne zabijanie różnych klonów

komórek nowotworu
promieniouczulające działanie niektórych

cytostatyków
ochrona zdrowych tkanek przed

napromienianiem

Peckham i Steel

Strategie kojarzenia radioterapii

i chemioterapii

ChT ChT ChT

RT

ChT indukcyjna

RT

ChT

ChT ChT

ChT uzupełniająca

ChT

RT

ChT

RT

leczenie
naprzemienne

ChT ChT ChT ChT

RT RT RT RT

leczenie równoczesne

RT – radioterapia,

ChT - chemioterapia

Sekwencyjne vs równoczesne

stosowanie chemioterapii i

radioterapii

M e to d a

K o r z y ś c i

W a d y

S e k w e n c y jn a

 

b e z p ie c z n ie js z a , u m o ż liw ia

p o d a n ie p e łn e j d a w k i

c h e m io te r a p ii i r a d io te r a p ii

 

r y z y k o p r z y s p ie s z e n ia r e p o p u la c ji

k o m ó r e k g u z a

 

p o w s ta n ie p r o m ie n io o p o r n o ś c i

 

o p ó ź n ie n ie r o z p o c z ę c ia r a d io te r a p ii

R ó w n o c z e s n a

 

b e z z w ło c z n e r o z p o c z ę c ie

r a d io te r a p ii

 

m n ie js z e r y z y k o r e p o p u la c ji

k o m ó r e k n o w o tw o r u

 

m o ż liw o ś ć w y k o r z y s ta n ia

p r o m ie n io u c z u la ją c e g o

d z ia ła n ia c y to s ta ty k ó w

 

z w ię k s z o n a to k s y c z n o ś ć

le c z e n ia

Przykłady kojarzenia

chemioterapii i radioterapii

Nowotwór

Strategia

Raki głowy i szyi

Drobnokomórkowy rak płuca

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Rak odbytu

Rak odbytnicy

Rak szyjki macicy

Rak przełyku

Rak piersi

Równoczesna

ChT indukcyjna lub równoczesna

Równoczesna lub indukcyjna ChT

Równoczesna

Równoczesna i uzupełniająca ChT

Równoczesna

Równoczesna

Indukcyjna lub uzupełniająca ChT

NEJM 2004; 350: 1945

R

RT 60 Gy
RT 60 Gy+ DDP 100 mg/m

2

dnia 1, 22, 43

Pooperacyjna radioterapia

vs chemioradioterapia w rakach głowy i

szyi

Drobnokomórkowy rak płuca:

radioterapia jako uzupełnienie

chemioterapii

napromienianie klatki piersiowej
napromienianie elektywne mózgu (PCI)

20%

Drobnokomórkowy rak płuca:

postęp w wynikach leczenia

ChT + RT

ChT + PCI

1

2

3 lata

15%

20

30

40

50

10

ChT + HFRT

30%

10%

ChT

Radioterapia

Chirurgia

%

Przykłady kojarzenia chirurgii,

chemioterapii i radioterapii

Nowotwór

Strategia

Rak odbytnicy

Rak szyjki macicy

Rak piersi stopień II

Rak piersi stopień III

Guz Wilmsa

CH - RT + ChT lub RT - CH - ChT

CH - RT + ChT

CH - ChT - RT

ChT - CH - RT

ChT - CH - RT

Kierunki rozwoju leczenia

Kierunki rozwoju leczenia

nowotworów

nowotworów

Normalna komórka

Nadekspresja HER2

Nadmierny podział

Ekspresja receptorów ErbB-2 (HER2)

Blokowanie receptora ErbB-2 (HER2) przez

trastuzumab (Herceptyna)

Slamon D, SABCS 2006

Wyniki badania z udziałem trastuzumabu

Wyniki badania z udziałem trastuzumabu

w uzupełniającym leczeniu raka piersi

w uzupełniającym leczeniu raka piersi

HR (AC->TH vs AC->T) =

0.59 [0.42;0.85]

P=0.004

HR (TCH vs AC->T) =

0.66 [0.47;0.93]

P=0.017

%

p

rz

e

ży

ci

a

0

.5

0

.6

0

.7

0

.8

0

.9

1

.0

0

1

2

3

4

5

Chore Zdarzenia

1073

80

AC->T

1074

49 AC->TH

1075

56

TCH

97%

99%

98%

93%

97%

95%

92%

91%

86%

Rok od randomizacji

2

3

H - trastuzumab

IMC – C225 (Cetuximab)

IMC – C225 (Cetuximab)

Przeciwciało przeciw EGFR

Przeciwciało przeciw EGFR

Dimeryzacj

Dimeryzacj

a

a

Receptor

Receptor

Błona

Błona

komórkowa

komórkowa

Zahamowanie czynności receptora

Zahamowanie czynności receptora

i internalizacja

i internalizacja

Podział komórek guza

Podział komórek guza

Wzrost/naprawa

Wzrost/naprawa

Domeny

Domeny

kinaz

kinaz

tyrozy-

tyrozy-

nowych

nowych

C225

Niekonwencjonalne metody

leczenia: źródła „sukcesów”

nieodpowiednie narzędzia oceny
leczenia
równoczesne leczenie konwencjonalne
błędne rozpoznanie nowotworu
nieuczciwość

Chirurgia

Chirurgia

?

?

Leczenie nowotworów wczoraj...

Leczenie nowotworów wczoraj...

Radioterapia

Radioterapia

1900

1900

Chemioterapia

Chemioterapia

1940

1940

Chirurgia

Chirurgia

...dziś...

...dziś...

Radioterapi

Radioterapi

a

a

Chemioterapia

Chemioterapia

Chirurgia

Chirurgia

Radioterapia

Radioterapia

Chemioterapia

Chemioterapia

Terapia

Terapia

celowana

celowana

Indywidualizacja

Indywidualizacja

leczenia

leczenia

...i jutro

Skala sprawności wg

klasyfikacji Zubroda (WHO)

0 - normalna sprawność, zdolność wykonywania wszystkich

codziennych czynności bez ograniczeń

1 - objawy choroby, chory chodzący, zdolny tylko do lekkiej
pracy
2 - chory zdolny do wykonywania czynności osobistych,

ale niezdolny do pracy; spędza w łóżku mniej niż pół dnia

3 - chory zdolny do wykonywania czynności osobistych

w stopniu ograniczonym; spędza w łóżku więcej niż

pół dnia

4 - chory unieruchomiony w łóżku; wymaga stałej opieki

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP):

wyniki leczenia

NDRP: udział długoletnich wyleczeń

Kategoria

Udział

Przeżycie 5-letnie

Operacyjny

20%

30%

Nieoperacyjny

80%

3%

Razem:

8,4%

Postęp w leczeniu raka jelita

grubego

O

d

se

te

k

p

rz

e

ży

ć

p

ię

ci

o

le

tn

ic

h

Systemowe leczenie uzupełniające

raka piersi: nierozstrzygnięte kwestie

kto powinien być leczony?

jakie jest optymalne leczenie?

Kto powinien otrzymać leczenie

w uzupełnieniu zabiegu operacyjnego?

Chore o podwyższonym ryzyku niepowodzenia:



przerzuty do węzłów chłonnych



młody wiek



niekorzystny obraz mikroskopowy

ale



u wielu chorych rola chemioterapii niejasna



wiele chorych otrzymuje leczenie niepotrzebnie

}

ok. 90% chorych

78 chorych (’83-’94)

< 55 lat, guz < 5 cm

bez przerzutów do w. chłonnych

bez leczenia systemowego

bez rozsiewu

w ciągu 5 lat (n=44)

rozsiew w ciągu

5 lat (n=34)

Grupa chorych na raka piersi

bez przerzutów do węzłów chłonnych

Vant’t Veer, Nature 415, 530-536, 2002

Profil molekularny a rokowanie

7

8

g

u

zó

w

dobre rokowanie
(55% chorych,
4% zgonów)

złe rokowanie
(45% chorych,
50% zgonów)

70 genów określających rokowanie

Vant’t Veer, Nature 415, 530-536, 2002

prz

erz

uty

(bi

ałe

)

Kwalifikacja chorych do leczenia

Dotychczas:

Na podstawie kryteriów
statystycznych
(ok. 90% chorych)

Efekt: wiele chorych
otrzymuje leczenie
niepotrzebnie lub
(rzadziej) nie otrzymuje
potrzebnego leczenia

W przyszłości:

Na podstawie oceny

indywidualnego ryzyka
nawrotu

Efekt: leczenie otrzymują

wyłącznie chore o
wysokim ryzyku
niepowodzenia

Wybór schematu leczenia

Dotychczas:

Na podstawie kryteriów

empirycznych

Efekt: Wartość leczenia

ocenia się dopiero

po jego zastosowaniu

W przyszłości:

Na podstawie

indywidualnych cech

molekularnych nowotworu

Efekt: Wartość leczenia

będzie można przewidzieć

przed jego rozpoczęciem

Rak piersi: zmiana dogmatu

leczenia operacyjnego

197
0

2000

...po leczeniu

Rozwój chemiooporności

chemiowrażliwe

chemiooporne