Biochemia - V - 30.10.2000

Enzymologia

Interesują nas tu konkretnie dwie rzeczy, po pierwsze - wykorzystanie inhibitorów enzymów jako leków. Drugim aspektem będzie enzymologia kliniczna. Inhibitory wykorzystywane jako leki :

Inhibitory odwracalne - są to inhibitory kompetycyjne, swoją strukturą przypominające substrat, które lokują się w centrum katalitycznym enzymu. Przypominam, że nie istnieje pojęcie - centrum aktywne, bo w enzymie są różne centra aktywne, takie które są katalityczne i takie które przyłączają ligandy. Miejsce, które przyłącza substrat nazywa się centrum katalitycznym. Dlaczego akurat ta grupa inhibitorów. Ponieważ jeżeli chcemy tą inhibicję przełamać, a wielokrotnie nam na tym zależy, kiedy lek już wykonał swoje działanie i powinien organizm opuścić, to łatwo tą inhibicję przełamać. Pojawienie się większej ilości substratów w pobliżu centrum katalitycznego wypiera inhibitor kompetycyjny i enzym staje się w pełni enzymem funkcjonalnym.

Inhibitory nieodwracalne - tutaj zależy nam na tym, żeby doszło do modyfikacji centrum katalitycznego, najczęściej jest to przyłączenie kowalencyjne jakiejś grupy funkcyjnej. Inhibicja trwa tak długo, aż nie zostaną wyprodukowane nowe cząsteczki białka enzymatycznego. Utrzymuje się znacznie dłużej niż inhibicja kompetycyjna. W przypadku inhibicji kompetycyjnej, jeżeli mamy do czynienia z komórką, która nie posiada całego aparatu zdolnego do syntezy białka enzymatycznego, a taką pseudokomórką są płytki krwi, to tam zastosowanie inhibitora kompetycyjnego działa tak długo, hamując przemiany, jak długo żyje płytka krwi (7-10 dni).

Najważniejsze inhibitory, które znalazły zastosowanie w lecznictwie:

1. Inhibitory esterazy acetylocholiny, czyli acetylocholinesterazy - a ponieważ pod tym pojęciem są to dwa enzymy:

Swoista esteraza cholinowa - --> W[Author:ZBDiK] ystępuje w szczelinie synaptycznej i hydrolizuje acetylocholinę - połączyła się z receptorem, zrobiła co miała zrobić, jest zdegradowana

Nieswoista esteraza cholinowa - jest to enzym produkowany przez hepatocyty, wydzielany do osocza, którego zadaniem jest hydroliza różnych estrów choliny, nie tylko acetylocholiny. Ma szczególne zastosowanie w degradacji sukcynylocholiny, czyli bursztynylocholiny - połączenie choliny z bursztynylokoenzymem A. Sukcynylocholina jest lekiem zwiotczającym, stosowanym w anestezjologii. Podana sukcynylocholina `oszukuje' acetylocholinesterazę i enzym jest zahamowany. Jeżeli ktoś ma wrodzony defekt tej nieswoistej acetylocholinesterazy to efekt zwiotczenia utrzymuje się niezwykle długo. Inhibitory acetylocholinesterazy swoistej, czyli tej w szczelinie synaptycznej znalazły główne zastosowanie jako leki stosowane w jaskrze, czyli w stanach wzmożonego ciśnienia wewnątrzgałkowego. Jeżeli zablokujemy acetylocholinesterazę wówczas stężenie acetylocholiny w szczelinie synaptycznej rośnie. Mamy do czynienia z efektem przedłużonego pobudzenia układu przywspółczulnego. Dochodzi, między innymi, do zwężenia źrenicy. W efekcie kąt przesącza (kąt tęczówkowo-rogówkowy - skrajny obwód komory przedniej), znany państwu z anatomii staje się bardziej dostępny dla płynu i jest możliwe zmniejszenie ciśnienia wewnątrzgałkowego.

To --> tzw[Author:ZBDiK] . inhibitory acetylocholinesterazy swoistej odwracalne, stosowane w jaskrze. Natomiast istnieje cała grupa związków, które są nieodwracalnymi inhibitorami acetylocholinesterazy, które raczej nie są lekami, --> chociaż są w tej grupie również leki przeciw jaskrowe[Author:ZBDiK] , ale są to środki ochrony roślin, działające jako insektycydy. One do organizmu trafiają w wyniku przypadkowego zatrucia podczas sezonowych oprysków przez rolników. No i istnieje jeszcze cała grupa, o której mówiłem w poprzednich latach i o tym proszę sobie poczytać, tzw. reaktywatory acetylocholinesterazy --> , pomimo [Author:ZBDiK] że są nieodwracalne inhibitory to możemy jednak tą acetylocholinesterazę przywrócić, bo gdyby była cały czas zahamowana to byłoby to wysoce niekorzystne. Objawy pobudzenia układu przywspółczulnego są nie tylko, że nieprzyjemne, ale i groźne dla życia. Są to tzw. --> oksyny[Author:ZBDiK] : --> pralidoksyn[Author:ZBDiK] , monoacetylodinitrozyaceton, MINA - monolizonitrozyaceton itd.

2. Inhibitory oksydazy ksantynowej - są one szeroko stosowane. Takim inhibitorem jest allopurinol. Oksydaza ksantynowa to jest enzym, który przeprowadza ostatnie etapy degradacji puryn, czyli końcowym efektem jest powstanie kwasu moczowego. Równocześnie, w efekcie działania oksydazy ksantynowej dochodzi do zwiększonej syntezy nadtlenku wodoru. Nadtlenek wodoru jest świetnym środkiem do dezynfekcji, ale jeżeli to samo robi ze składnikami naszych komórek - to nie jest to działanie dobre. Układy enzymatyczne człowieka są nastawione na degradację nadtlenku wodoru, albo niedopuszczanie do tego, żeby nadmiernie był tworzony. Stąd --> zastosowanie drugie[Author:ZBDiK] allopurinolu, to nie tylko zmniejszenie stężenia kwasu moczowego, co znalazło zastosowanie w chorobie zwanej dną moczanową, o której więcej w przyszłym semestrze, ale również zmniejszenie tworzenia nadtlenku wodoru, czyli zastosowanie antyoksydacyjne allopurinolu.

3. Inhibitory enzymu konwertującego --> - [Author:ZBDiK] Z enzymem konwertującym spotkaliśmy się już przy omawianiu polimorfizmu genu tego enzymu. Był to polimorfizm insercyjno-delecyjny. Jest to bardzo ważny enzym, ponieważ on katalizuje szereg ograniczonych proteoliz. Tą, która jest na chwilę obecną najlepiej znana to jest przemiana angiotensyny I w angiotensynę II, ale nie jest to najważniejsza funkcja tego enzymu. Inhibitorami tego enzymu są: kaptopryl, enalapryl, lizynoopryl. Różne, które mają w końcówce -pryl stosowan są jako leki przeci nadciśnieniu tętniczemu, czyli hypotencyjne oraz leki stosowane w niewydolności krążenia.

4. Inhibitory --> fosforiesterazy[Author:ZBDiK] - jest to enzym, który degraduje cykliczny AMP - fosfodiestraza cyklicznego AMP, i drugi enzym fosfodiesteraza cyklicznego GMP, czyli taki, który degraduje cykliczny GMP. Jeżeli zastosujemy inhibitory fosfodiesterazy dochodzi do zwiększonego stężenia cyklicznych nukleotydów w mechanizmie pozareceptorowym. Ponieważ to nie w wyniku pobudzenia receptora, który syntetyzuje cykliczne nukleotydy, ale przez to, że zahamowana jest ich degradacja. Inhibitorami fosfodiesterazy cAMP są: metyloksantyny, czyli: kofeina, teopromina, teofilina, tenina. Inhibitorem fosfodiesterazy cGMP, konkretnie fosfodiesterazy piątej - PDE₅ jest sildenafil, czyli viagra. No i wreszcie występuje szereg inhibitorów enzymów, które uczestniczą w przemianie kwasu arachidonowego, czyli eikozatetraenowego. Występują tu inhibitory działające na fosfolipazę A₂ nieswoiście, czyli glikokortykoidy, inhibitory --> lipooksygenaz[Author:ZBDiK] - kwas acetylosalicylowy, który w sposób nieodwracalny doprowadza do acetylacji centrum katalitycznego w cyklooksygenazie. Jeżeli rzecz dzieje się w płytkach krwi, tak długo dochodzi do zahamowania tego enzymu, jak długo żyje płytka krwi, natomiast w innych komórkach musi być zsyntetyzowana nowa cząsteczka cyklooksygenazy żeby przełamać inhibicję wywołaną kwasem acetylosalicylowym.

Enzymy należą do substancji najczęściej przez lekarzy oznaczanych. Enzymów, które możemy oznaczyć jest kilkadziesiąt, ale tak naprawdę parametrami o dużej przydatności diagnostycznej jest zaledwie kilka. Szczególne znaczenie oznaczania aktywności enzymów znalazło zastosowanie w dwóch grupach chorób: pierwsze to są choroby wątroby bo to jest takie siedlisko wszystkich enzymów i na podstawie `zachowania' ich stężeń możemy wnioskować o funkcji tego narządu. Drugie ważne zastosowanie diagnostyki enzymów to jest diagnostyka mięśnia sercowego. Oprócz tego znalazło zastosowanie w metabolicznych chorobach kości, w diagnostyce chorób trzustki, niemniej jest to znaczenie jakoś na dalszym planie. Natomiast żadne inne metody nie enzymatyczne nie zastępują póki co diagnostyki chorób wątroby i chorób mięśnia sercowego, nie wykazują wyższości ponad badaniami enzymatycznymi. Badania te są coraz bardziej udoskonalane.

Żeby rozumieć co się oznacza to trzeba na chwilę zapomnieć o podziale enzymów wg. Międzynarodowej Unii Biochemicznej na główne klasy. Należy dla potrzeb klinicznych podzielić enzymy wg. takiego klinicznego podziału wg. Richtericha i Hessa. Podział ten dzieli enzymy na trzy kategorie.

1. Enzymy sekrecyjne, czyli wydzielnicze - jest to jedyna kategoria enzymów, które w warunkach prawidłowych znajdują się w osoczu. Skąd one się w osoczu biorą? Są produkowane przez komórki, specjalnie z zamiarem wydzielenia ich do osocza. Najczęściej producentem jak zresztą wszystkich --> wiałek[Author:ZBDiK] na eksport jest komórka wątroby ale również i inne. Enzymy sekrecyjne mają do spełnienia w osoczu konkretne funkcje. Nie spotykamy się z tym żeby wzrosła aktywność tych enzymów, bo --> żadko[Author:ZBDiK] kiedy coś jak się zepsuje pracuje na większych obrotach, natomiast jest rzeczą często spotykaną, że w wyniku dysfunkcji komórki aktywność tych enzymów wydzielanych ulega obniżeniu, Czyli z punktu widzenia patofizjologii istotne znaczenie ma obniżenie aktywności tych enzymów a nie jej wzrost, który się nie zdąża. Jeżeli aktywność tych enzymów spada to wnioskujemy o chorobie tych narządów, które enzymy produkują.

2. Enzymy indykatorowe zwane inaczej enzymami wskaźnikowymi - są to enzymy, których normalnie --> ma w osoczu nie być. [Author:ZBDiK] To są enzymy wewnątrzkomórkowe, ale ponieważ komórki obumierają, ulegają uszkodzeniu, ich błona cytoplazmatyczna zwiększa swoją przepuszczalność w miarę starzenia komórki, to pewne ilości tych enzymów do osocza się przedostają. Traktujemy to jako wartość prawidłową - jako normę. Nie ma w przypadku indykatorów pojęcia dolnej granicy normy, bo im mniej ich jest tym oczywiście jest lepiej. Gdy dojdzie do uszkodzenia komórki albo systemów gwarantujących utrzymanie nieprzepuszczalności błony, albo w wyniku dezintegracji błony wówczas enzymy przenikają do osocza ponieważ gradient ich stężenia jest skierowany na zewnątrz komórki. Na podstawie ilości uwolnionego enzymu wnosimy o rozległości uszkodzenia narządu z którego one pochodzą. Ideałem byłoby znalezienie takiego enzymu, który by dokładnie `mówił', z której komórki pochodzi, ale jest to ideał nie do spełnienia ponieważ większość komórek naszego organizmu jest wyposażona w te same z grubsza enzymy, więc tylko z prawdopodobieństwem --> byliśmy[Author:ZBDiK] pewności możemy wnosić z jakiego narządu enzym pochodzi.

3. Enzymy ekskrecyjne, czyli wydalnicze. Naturalną funkcją komórki jest ich wydzielanie i wydalanie do specjalnych przewodów wyprowadzających, czyli np. dróg żółciowych, do przewodu pokarmowego, do przewodu śliniankowego. --> PO[Author:ZBDiK] wydaleniu do przewodów odprowadzających enzymy te `spokojnie' sobie odpływają do miejsca, w którym mają działać. W osoczu znajduje się tyko śladowa ich aktywność. Jeżeli dojdzie do obturacji światła przewodu wyprowadzającego, albo w wyniku jakiegoś procesu patologicznego toczącego się w obrębie tego przewodu, albo w wyniku ucisku z zewnątrz ciśnienie w przewodzie wyprowadzającym rośnie i te enzymy w sposób bierny wydostają się do otoczenia. Robią `w tył zwrot' i przez tą komórkę lub przez przestrzenie międzykomórkowe przechodzą do osocza. Nie ma tu również pojęcia dolnej granicy normy ponieważ im mniej ich jest w osoczu tym lepiej, natomiast patologia występuje wtedy gdy ich aktywność rośnie.

Enzymy sekrecyjne - głównym ich producentem jest wątroba. Najważniejsza grupa białek enzymatycznych produkowanych przez wątrobę należących do enzymów sekrecyjnych to są czynniki krzepnięcia. Ze względu na łatwość oznaczenia i przydatność diagnostyczną najczęściej oznaczanym czynnikiem jest protrombina a ściślej oznacza się czas protrombinowy, czyli kompleks czynników --> protrombiny [Author:ZBDiK] - II, VII, IX, X. W sytuacjach patologicznych, kiedy komórka wątroby ulega uszkodzeniu stężenie protrombiny ulega obniżeniu, a czas protrombinowy ulega wydłużeniu. Podobna grupa czynników to czynniki fibrynolizy, ale ze względu na koszty i brak wyższości nad łatwą do oznaczenia protrombiną nie znalazły zastosowania diagnostycznego - poza diagnostyką zaburzeń fibrynolizy, natomiast nie znalazły zastosowania do oceny czynności wątroby --> - czas [Author:ZBDiK] protrombinowy ocenia nam czynność wątroby. Kolejny enzym sekrecyjny to nieswoista esteraza cholinowa, czyli ta, jak wiemy, która między innymi hydrolizuje --> sykcynylocholinę[Author:ZBDiK] . Ideałem było by u każdego pacjenta przed zabiegiem znieczulenia ogólnego oznaczyć tą nieswoistą esterazę cholinową ale tego się nie robi ze względów ekonomicznych. Natomiast u kogoś kto ma chorą wątrobę jest wskazane to oznaczyć bo wówczas jego metabolizm po podaniu środka zwiotczającego jakim jest sukcynylocholina będzie zwolniony w przypadku uszkodzenia narządu. Kolejne białko o dwojakiej funkcji to jest celuloplazmina. Z jednej strony to białko występuje w roli transportera miedzi w osoczu, a z drugiej strony wykazuje właściwości enzymatyczne związane z utlenianiem żelaza. Kolejny enzym to lipaza lipoproteinowa - to nie jest enzym produkowany przez wątrobę ale produkowany przez komórki śródbłonka, przez endotelium. Lipaza lipoproteinowa jest tzw. ektoenzymem tzn. jest zakotwiczona do powierzchni śródbłonka naczynia na `kurzej stopce', którą jest siarczan heparanu, czyli jej działanie jest działaniem wewnątrznaczyniowym. Ektoenzym - enzym pozakomórkowy. Enzymem bardzo podobnym do lipazy lipoproteinowej jest lipaza wątrobowa. To jest też ektoenzym, dokładnie tak samo wszystko wygląda, przy czym lipaza lipoproteinowa występuje w śródbłonku naczyń głównie w mięśniach, tkance tłuszczowej natomiast lipaza wątrobowa występuje w zatokach wątroby. Kolejnym ważnym enzymem należącym do enzymów sekrecyjnych wątroby to jest --> ERKAP[Author:ZBDiK] , czyli acetylotransferaza lecytyna : cholesterol - jest to enzym, który bierze udział w estryfikacji cholesterolu w cząstkach HDL.

Enzymy indykatorowe. Od dawna istniał trend, żeby powiązać enzym z narządem - uszkadza się komórka - wiemy z jakiego narządu to wyszło. Podzielono je umownie na dwie kategorie: enzymy narządowo swoiste - te najbardziej narządowo swoiste znalazły najmniejsze zastosowanie w diagnostyce laboratoryjnej. Należą tu enzymy charakterystyczne dla wątroby i dla mięśni poprzecznie prążkowanych. Enzymem swoistym dla wątroby ale nie oznaczanym diagnostycznie jest dehydrogenaza alkoholowa. Innym jest aldolaza fruktozo-monofosforanowa, czyli enzym biorący udział w katabolizmie fruktozy. Katabolizm fruktozy odbywa się tylko w wątrobie. Nie należy mylić tej aldolazy z aldolazą fruktozo - difosforanową która jest enzymem glikolizy. Aldolazy fruktozo - monofosforanowej również się nie oznacza. Enzymem charakterystycznym dla mięśni poprzecznie prążkowanych jest aldolaza fruktozo - difosforanowa, czyli enzym glikolizy. Występuje ona również w wątrobie a więc jego swoistość jest wątpliwa. Enzymem swoistym narządowo pochodzącym z mięśni poprzecznie prążkowanych jest kinaza kreatyninowa - CPK, albo CK, jak obecnie to się oznacza. Znacznie większe zastosowanie, głównie ze względu na niskie koszty i łatwość oznaczania znalazły enzymy, które należą do enzymów narządowo nieswoistych. Są to enzymy związane z różnymi przemianami metabolicznymi, które tak naprawdę odbywają się w każdej tkance. Są to enzymy biorące udział w glikolizie, są to enzymy cyklu pentozowego, --> tu szczególnie dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa,[Author:ZBDiK] enzymy cyklu Krebsa i wreszcie enzymy przemiany aminokwasów, czyli aminotransferazy, których jest kilkanaście, a największe zastosowanie labolatoryjne znalazła aminotransferaza asparaginianowa, czyli ASPAT lub inaczej GOT i drugi enzym - aminotransferaza alaninowa, czyli ALAT albo GPT. Znaczenie enzymów, wskutek braku ich swoistości staje się mimo, że jest trudne do zastąpienia, coraz mniejsze dzięki możliwości oznaczania bardzo swoistych białek nie enzymatycznych uwalnianych z różnych narządów.

Enzymy ekskrecyjne. Ich podział spowodowany jest faktem występowania w określonej wydzielinie.

1. Enzymy wydalnicze żółci. Znalazły one zastosowanie w stanach zwanych cholestazą, czyli zastojem żółci. Zastój żółci może być spowodowany tym, że w świetle przewodu żółciowego wspólnego jest złóg, albo jest ucisk na ten przewód np. przez guz nowotworowy z otoczenia, albo jest nowotwór w brodawce Vatera i niemożność odpływu żółci do dwunastnicy. W efekcie rośnie ciśnienie i enzymy przenikają do układu krążenia. Trzy spośród tych enzymów nazywane są enzymami konstelacji cholestazy, należy do nich, najczęściej oznaczana fosfataza alkaliczna, następnie GGTP, który jest enzymem znacznie bardziej czułym i swoistym ale niestety kosztownym w oznaczeniu, stąd nie jest tak popularny w oznaczaniu jak fosfataza alkaliczna. Trzecim enzymem jest leucyloaminopeptydaza, czyli LAP. Istnieją oprócz trzech wymienionych enzymów ich różne izoformy. Jedyną barierą, żeby oznaczać izoenzymy jest koszt przedsięwzięcia, technicznie jest to wszystko możliwe. Zlecając do labolatorium fosfatazę alkaliczną uzyskujemy wynik badania całkowitej aktywności i dopiero na specjalne życzenie mogą wykonać tzw. test cieplny żeby zinaktywować formy termolabilne i pozostawić z tych termolabilnych najbardziej termostabilne jaką jest fosfataza alkaliczna pochodzenia wątrobowo-żółciowego. Warto z tych pewnych ograniczeń zdawać sobie sprawę.

2. Enzymy soku trzustkowego - spośród wszystkich enzymów soku trzustkowego największe znaczenie posiada α-amylaza. W labolatoriach tradycyjnie używana jest nazwa diastaza, ale to nie jest to samo. Niemniej uzyskując wynik diastaza wiemy, że jest to wynik amylazy. Z innych enzymów soku trzustkowego występują jeszcze: lipaza, elastaza, ale poza badania o charakterze naukowym badanie tych enzymów nie jest przeprowadzane.

3. Enzymy śliny - tutaj występuje również αamylaza.

4. Enzymy soku sterczowego - najważniejszym enzymem, który znalazł zastosowanie praktyczne jest fosfataza kwaśna, konkretnie izoenzym sterczowy. Ten izoenzym sterczowy jest stosunkowo łatwo odróżnić ponieważ jest on hamowany kwasem winowym - L - winianem. Przed laty był to główny marker, uważany za bardzo swoisty marker biochemiczny raka prostaty, ale z chwilą wprowadzenia do diagnostyki markera nowotworowego, który nazywa się PSA - Prostatic Specific Antygen, czyli antygen specyficzny dla stercza, który ma znacznie większą swoistość w diagnostyce raka prostaty. Znaczenie oznaczeń fosfatazy kwaśnej pochodzenia sterczowego w diagnostyce tego schorzenia uległo znacznemu obniżeniu, ale w wielu ośrodkach poza akademickich, tam gdzie nie ma możliwości oznaczania PSA dalej oznaczanie fosfatazy kwaśnej sterczowej jest głównym badaniem z tego gatunku.

5. Enzymy gruczołów wydzielniczych żołądka - należy tutaj głównie pepsynogen, ale poza badaniami ściśle naukowymi badania pepsynogenu nie są zlecane, ponieważ są znacznie łatwiejsze i lepsze sposoby oceny czynności i funkcji --> żołądka[Author:ZBDiK] .

Jeszcze przed kilku laty jeżeli ktoś twierdził, że stężenie jakiegoś enzymu wynosi x, był rozpoznawany na odległość jako nieuk i osoba niekompetentna, ponieważ wiadomo było, że w wypadku enzymów mówimy nie o stężeniu tylko o aktywności. Ponieważ interesują nas czyny enzymów a nie ile tego białka enzymatycznego jest. Podobnie jak wnosimy o jakości fabryki, ile produktu produkuje a nie ilu pracowników zatrudnia. Jest rzeczą zrozumiałą, że jak jakiś enzym pojawia się w osoczu, działamy substratem, enzym ma wykonać określoną czynność z tym substratem. Możemy wtedy oceniać, albo ubytek substratu, albo przyrost produktu. Ten sposób określenia działania enzymu nazywa się aktywnością enzymu, którą wyraża się w jednostkach międzynarodowych lub pod wielokrotnościach katala. Można też mówić o stężeniu aktywności, jeżeli ta aktywność zostanie przeliczona na jednostkę objętości osocza. Tak naprawdę to nigdy nas nie interesowało jak ten enzym, który `wyleciał' z komórki w wyniku jej uszkodzenia. Weźmy np. komórkę występującą w mięśniu sercowym, czyli kardiomiocyt. Doszło u pacjęta do niedokrwienia mięśnia sercowego albo do zawału, kardiomiocyt obumarł, jego błona stała się przepuszczalna i zaczynają się wydzielać do osocza enzymy i różne substancje nieenzymatyczne. Znaleziono ścisłą zależność, że im większe uszkodzenie mięśnia sercowego tym większe uwalnianie zawartych w nim białek. Biochemicy doszli do wniosku, że nie jest ważne jak działa kinaza kreatyninowa wydzielona z mięśnia sercowego, ale ile jej się wydzieliło. Tu z pomocą przyszły metody immunologiczne, które nie oceniają jak działa CK, ale ile jej jest. Wprowadzono metody immunoenzymatyczne, z którymi się już spotkaliśmy, które poprzez bardzo swoiste wiązanie między determinantą antygenową a przeciwciałem albo przeciwciałem pierwszego stopnia albo przeciwciałem drugiego stopnia, czyli znakowanym enzymem, po dodaniu substratu albo dla fosfatazy alkalicznej albo dla peroksydazy chrzanowej i powstaje produkt, której ekstynkcja ściśle koreluje z ilością wydalonej z komórki CK-MB (izoenzym kinazy kreatyninowej ch do nzymów sekrecyjnyz mięśnia sercowego). Dziś kiedy oznacza się enzym nacisk kładziony jest bardziej na masę enzymu a nie na jego aktywność. Oprócz CK-MB do enzymów w ten sposób oznaczanych należy jeszcze izoenzym kostny fosfatazy alkalicznej. Dzięki swoistym przeciwciałom dzięki całej masy izoenzymów fosfatazy alkalicznej można znaleźć właśnie izoenzym kostny, który jest enzymem wydzielanym przez osteoblasty. Jego wydzielanie wynika z funkcji osteoblastów, a to co się przedostanie do osocza mówi o tym na ile nasilona jest funkcja osteoblastów. Funkcją osteoblastów jest tworzenie kości, czyli fosfataza alkaliczna kostna jest markerem kościotworzenia. Trzecim enzymem, którego oznacza się masę a nie aktywność jest, wspomniana już, fosfataza kwaśna pochodzenia sterczowego - PAP - Prostatic Acid Phosphatate. Masa tego krążącego enzymu koreluje z nasileniem, rozległością raka prostaty. Jest to jeden z ważniejszych markerów enzymatycznych nowotworowych. Dla wielu enzymów, np. dla aminotransferaz nie oznacza się masy uwolnionego enzymu ponieważ wystarczającą czułością i informatywnością cechuje się oznaczenie --> aktywności

Danego [Author:ZBDiK] enzymu, co jest posunięciem znacznie tańszym niż działanie swoistymi przeciwciałami. Z rzeczy dotyczących enzymologii klinicznej na już należy znać profil zmian aktywności enzymów w przebiegu zawału mięśnia sercowego. Najlepszym opracowaniem jest podręcznik interny dla studentów medycyny pod redakcją prof. Kokota - profil zmian aktywności enzymów - z jedną zmianą. Inny jest niż w tej książce profil aktywności CK-MB. CK-MB jest markerem najwcześniej wzrastającym w zawale mięśnia sercowego spośród markerów enzymatycznych. Aktywność CK-MB rośnie w ciągu pierwszych sześciu godzin od zawału mięśnia sercowego. Gdy zaczęto mierzyć masę a nie aktywność znaleziono jeszcze dwie izoformy: CK-MB 1 oraz CK-MB 2 i okazało się, że wzrosty aktywności pozwalające na zdiagnozowanie zawału serca występują w ciągu pierwszych dwóch, czterech godzin od dokonania się zawału. EKG jest niewystarczającym badaniem ze względu na to, że jest cała grupa zawałów podwsierdziowych, niepełnościennych, które są elektrokardiograficznie `nieme'. Stąd poszukiwanie coraz to lepszych markerów, żeby w jak najkrótszym czasie od wystąpienia bólu zawałowego, zanim dojdzie do martwicy wykryć rozwijającą się --> martwice[Author:ZBDiK] . Wtedy włączenie nowoczesnego postępowania terapeutycznego odmienia zupełnie losy tych ludzi. Według wytycznych tegorocznych dotyczących oznaczeń CK-MB za diagnostycznie znamienne dla AMI, czyli --> Acute Miocardial Infurction [Author:ZBDiK] jest stężenie przekraczające 6ng/ml - jest to stężenie (masa) CK-MB, nie aktywność --> lub, Δ [Author:ZBDiK] z dwóch godzinnych oznaczeń ( trzeba dwa oznaczenia zrobić: `na dzień dobry' i po dwóch godzinach). Jeżeli przyrost jest większy od 1,6 ng/ml to stwierdzamy, że mamy do czynienia z bardzo szerokim zawałem mięśnia sercowego. Nie oznacza się już w celach diagnostycznych markerów enzymatycznych typu: --> ASPAT, ALAT[Author:ZBDiK] , LDH i GGTP. Są to enzymy, które w trakcie zawału ewoluują i można oceniać postęp całego schorzenia, nie używa się ich natomiast do diagnostyki. Stwierdzenie: --> ASPAT[Author:ZBDiK] używamy do diagnostyki zawału jest błędne.

Oznaczenia enzymatyczne zostały wyparte przez bardzo nowoczesne oznaczenia --> nie enzymatyczne[Author:ZBDiK] . Do dwóch markerów nieenzymatycznych, są nimi białka pochodzące z mięśni należy: mioglobina, oraz tzw. sercowa troponina T. Pierwszym z wprowadzonych markerów nieenzymatycznych była mioglobina . Istnieją testy szkiełkowe, --> że na [Author:ZBDiK] izbie przyjęć przez reakcję antygen-przeciwciało - reakcję flokulacji - można stwierdzić czy jest podwyższone stężenie mioglobiny. Podstawowym mankamentem mioglobiny jest fakt, że uwalniana jest ona nie tylko z mięśnia sercowego ale z każdego innego mięśnia. Dlatego też po podaniu zastrzyku przed badaniem, stężenie mioglobiny będzie podwyższone. Parametrem znacznie bardziej wiarygodnym, niestety kosztownym w oznaczeniu jest --> CTT[Author:ZBDiK] , czyli Cardiac Troponin T. Z dniem dzisiejszym przyjmujemy, że diagnostyka zawału to jest oznaczenie CK-MB (izoenzym kinazy kreatyninowej ch do nzymów sekrecyjnyz mięśnia sercowego), jego masy a nie aktywności lub markerów nieenzymatycznych. O profilach zmian aktywności należy sobie przeczytać, zwłaszcza przydatność GGTP w ocenie późnej --> ewolucji [Author:ZBDiK] mięśnia sercowego.

Witaminy

Witaminy - są to drobnocząsteczkowe związki egzogenne, które są niezbędne do prawidłowego przebiegu metabolizmu w naszym organizmie, a których z powodu braku enzymów organizm nie potrafi zsyntetyzować.

Prawidłowa, zrównoważona dieta musi zawierać trzy elementy: element budulcowy, do którego należą przede wszystkim białka ale także węglowodany i tłuszcze; element energetyczny - głównie węglowodany i tłuszcze, wykorzystywanie białek w celach energetycznych byłoby dużą rozrzutnością; składniki regulatorowe - witaminy i pierwiastki śladowe oraz woda.

Najbardziej przydatnym dla rozumienia zaburzeń związanych z przemianą witamin jest podział, nie według budowy chemicznej ale podział według właściwości fizykochemicznych na witaminy rozpuszczalne w tłuszczach i witaminy rozpuszczalne w wodzie.

Witaminy rozpuszczalne w tłuszczach - A, D, E, K oraz F. Wyodrębnia się tą grupę dlatego, że wspólne dla pewnych zmian w naszym organizmie są stany związane z niedoborem tych witamin. Wszystko to wynika z zaburzeń z wchłanianiem, dostarczaniem i przemianą tłuszczów w organizmie.

Witaminy rozpuszczalne w wodzie - występuje tu cały kompleks witamin B: B₁, B₂, B₆, B₁₂, B₁₅, kwas foliowy, kwas pantotenowy, witamina PP oraz witamina H.

Pochodzenie witamin: witaminy mogą trafiać do organizmu jako tzw. witaminy preformowane, czyli gotowe do użycia wraz z dietą. Jest to pewne uproszczenie ponieważ szereg z nich dawniej uważanych za witaminy wytworzone tak naprawdę muszą ulegać w organizmie procesom dalszej aktywacji, czyli są pro- (lub pre-) witaminami. Źródłem witamin preformowanych są również drobnoustroje zamieszkujące przewód pokarmowy. Drugim źródłem witamin są formy `niewykończonych' witamin (stan surowy zamknięty) - prowitaminy. Prowitamina od prewitaminy różni się tym, że prewitamina powstaje z prowitaminy w toku aktywacji w organizmie. Źródłem prowitamin może być dieta, klasycznym przykładem jest tutaj β-karoten pochodzący z żółtych i czerwonych części roślin; bakterie przewodu pokarmowego; związki endogenne - przykładem jest prowitamina D powstająca w skórze z cholesterolu, ściślej z 7-dehydrocholesterolu pod wpływem promieniowania --> ultra fioletowego typu [Author:ZBDiK] E. Źródłem może być również flora bakteryjna jelita. W większości przypadków jest to źródło absolutnie wystarczające, w części przypadków może to być ważny dostawca aczkolwiek nie w pełni zaspokajający. Wątpliwa jest natomiast rola flory bakteryjnej jako źródła witaminy B₁₂. Przyczyna tego faktu jest dość prosta: bakterie syntetyzujące witaminę B₁₂ żyją sobie w jelicie grubym, natomiast witamina B₁₂ wchłania się w jelicie krętym przed zastawką Bauhina. Ponieważ perystaltyka idzie w warunkach prawidłowych tylko w jedną stronę dlatego wątpliwa jest dostępność witaminy B₁₂ dla czynnika wewnętrznego, który produkowany jest w żołądku i możliwość wchłaniania w sposób antyperystaltyczny. O tym, że jest to źródło mało istotne przekonują sytuacje kiedy w wyniku braku dostawy witaminy B₁₂, czy braku jej magazynowania w organizmie flora bakteryjna nawet gdyby zwiększyła wydajność swojej pracy w sposób znaczny i tak doprowadza do wystąpienia niedoboru witaminy B₁₂.

Znane są co najmniej trzy główne sposoby działania witamin.

• Udział witamin jak koenzymu lub kofaktora reakcji enzymatycznej. Ten mechanizm działania został szczególnie dobrze rozpoznany dla całej grupy witamin rozpuszczalnych w wodzie tworzących kompleks B. W ten sposób działają: B₁, B₂, B₆, B₁₂, kwas foliowy. --> Są to enzymy[Author:ZBDiK] , które przenoszą grupy albo są to enzymy, które są zaangażowane w reakcje oksydacyjno-redukcyjne.

• Antyoksydanty. Są trzy takie witaminy. Należy tu witamina E, czyli grupa tokoferoli, witamina C, czyli kwas askorbinowy i β-karoten, czyli prowitamina A. Ich działanie polega na `zmiataniu' wolnych rodników, czyli na różnych etapach, zabezpieczaniu komórek przed toksycznym działaniem reaktywnych form tlenu.

• Oddziaływanie z komórkami na drodze receptorowej, czyli sposób, który przypomina działanie znane z oddziaływań hormonalnych lub poprzez cytokiny. Ten typ działania jest szczególnie dobrze poznany w przypadku kwasu retinowego oraz aktywnej witaminy D - 1,25-dihydroksycholekalcyferolu.

Niedobór witamin nosi nazwę hipowitaminozy a jej brak awitaminozy. Wystąpienie tego stanu doprowadza do poważnych zaburzeń w organizmie, zwłaszcza, że rzadko występują --> nie dobory [Author:ZBDiK] tylko jednej konkretnej witaminy, tak może być w przypadku jakiegoś specyficznego odżywiania albo zaburzeniem w metabolizmie witaminy spowodowanym np. defektem enzymu. Jeżeli występuje niedobór witamin z reguły jest to zespół wieloniedoborowy.

• Niedobór w diecie. W krajach rozwijających się jest to spowodowane głodem ilościowym lub jakościowym. W krajach rozwiniętych są zasadniczo dwie przyczyny: po pierwsze zjadanie wysoko przetworzonej żywności, która witamin nie posiada , unikanie spożywania jarzyn i owoców. Ten niedobór występuje głównie wśród ludzi starszych, którzy z przyczyn ekonomicznych `nie objadają się frykasami'. Przyczyną niedoboru może być również alkoholizm. Alkoholicy generalnie odżywiają się dość marnie, co sprzyja niedoborowi witamin jak i pierwiastków śladowych. Z lekarskiego punktu widzenia ważną przyczyną niedoboru jest żywienie pozajelitowe, z reguły pamięta się o tym żeby dostarczyć odpowiednią ilość energii, żeby dostarczyć aminokwasy, dostarczyć emulsję tłuszczową, bywa że zapomina się dostarczyć witamin.

• Zaburzenia wchłaniania. Większość witamin wchłania się bardzo łatwo i tu bardzo głębokie zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego nie są istotne. Istotne jest zaburzenie wchłaniania w przypadku witaminy B₁₂, kiedy może być defekt lub wycięcie części dystalnej jelita cienkiego - tam właśnie wchłania się witamina B₁₂. Druga ważna przyczyna to są zaburzenia wchłaniania tłuszczów spowodowane np. dysfunkcją części egzokrynowej trzustki co prowadzi następnie do zaburzeń wchłaniania tłuszczów i tym samym witamin w tłuszczach rozpuszczalnych. Bardzo rzadko występują wrodzone defekty wchłaniania witamin, tak np. jest w tzw. chorobie Falconiego, tak może być w przypadku choroby Hartnupów, gdzie prowitamina dla witaminy PP, mianowicie tryptofan, nie jest wchłaniana z przewodu pokarmowego. Są to jednak zupełne rzadkości.

Cholestaza - zastój żółci. Zastój żółci powoduje, że żółć nie przedostaje się do przewodu pokarmowego, nie ma tym samym emulgacji tłuszczów i przygotowania ich przez enzymy lipolityczne przewodu pokarmowego. W efekcie występuje niedobór witamin rozpuszczalnych w tłuszczach: A, D, E i K, ale najbardziej ujawnia się niedobór witaminy K, --> czyli występuje [Author:ZBDiK] skaza krwotoczna.

• Zaburzenia aktywacji - mogą być spowodowane chorobami narządów, w których witamina jest aktywowana, szczególne znaczenie przypisuje się tu wątrobie i nerkom, w dysfunkcji związanych z witaminą D. Mogą być w organizmie leki, które zaburzają proces aktywacji, czyli hamują enzymy aktywujące witaminy.

• Zwiększona utrata witamin. Ma to szczególne znaczenie podczas stosowania hemodializy, czyli stosowania sztucznej nerki u osób z niewydolnością nerek.

• Dysfunkcja przewodu pokarmowego pod postacią biegunki. Wtedy kontakt ściany jelita z zawartością jest na tyle krótki, że wszystko się traci, łącznie z witaminami.

• Zwiększone zapotrzebowanie. W warunkach fizjologicznych zwiększone zapotrzebowanie występuje --> wzrostu[Author:ZBDiK] , rozwoju organizmu, czyli w dzieciństwie i we wczesnej młodości. Zwiększone zapotrzebowanie po ciężkich chorobach wyniszczających w fazie anabolizmu, czyli odbudowy organizmu. Zwiększone zapotrzebowanie w okresie ciąży i laktacji, wtedy trzeba musi wystarczyć dla dwóch osób. W warunkach patologicznych zwiększone zapotrzebowanie występuje w wypadku chorób nowotworowych, w których występuje odżywianie się komórek nowotworowych tymi witaminami.

• Mała penetracja przez łożysko. Szczególnie jest to istotne w wypadku witaminy K, która przez łożysko bardzo słabo przenika i po urodzeniu noworodek cierpi na niedobór witaminy K.

• Antywitaminy. Mogą one działać w różny sposób. Szereg z nich znalazło zastosowanie jako leki, szereg z nich stosuje się jako leki na inne choroby a przy okazji zaburzają one przemianę czy aktywację witamin, z czego należy sobie zdawać sprawę.

Antywitaminy to substancje, które działają w kilku mechanizmach:

Inhibicja kompetycyjna - najlepszym przykładem są tu antywitaminy K, które stosowane są jako leki przeciwkrzepliwe (o nich szerzej podczas omawiania witaminy K). Pod względem swojej budowy strukturalnej przypominają one witaminę K. Innym przykładem tak działającej antywitaminy, ale to nie w naszym organizmie, są sulfonamidy (analog strukturalny kwasu paraaminobenzoesowego). Jeżeli podajemy sulfonamidy, bakterie `dają się oszukać' i `chcą' z tych sulfonamidów `zrobić sobie' kwas foliowy ale, jak wiadomo, `nie wychodzi im to na zdrowie'.

Inhibitory enzymów biorących udział w aktywacji witamin. Może to być np. metotreksat, czyli inhibitor reduktazy kwasu foliowego (Harper-756). W efekcie nie powstaje aktywny kwas foliowy, czyli tetrahydrofolian, czego efektem jest stan równoznaczny z brakiem kwasu foliowego w organizmie.

Tworzenie z witaminami nierozpuszczalnych kompleksów. Prowadzi to do tego, że witamina nie działa a z drugiej strony jest bezpowrotnie tracona poprzez wydalenie z moczem. Najlepszym przykładem jest hydrazyd kwasu izonikotynowego, znany pod nazwą handlową jako izoniazyd. Jest to lek przeciwgruźliczy. Związek ten jest podobny do kwasu nikotynowego a --> kwa[Author:ZBDiK] nikotynowy, a konkretnie jego amid to jest witamina PP. Wynika z tego, że dla witaminy PP będzie to antywitamina działająca w tym --> mechaniźmie[Author:ZBDiK] , czyli jako analog strukturalny. Hydrazyd kwasu izonikotynowego ma jeszcze taki ` brzydki zwyczaj' wiązania się w sposób nieodwracalny z witaminą B₆. Powstaje hydrazon, który jest tracony nieodwracalnie z moczem i wywołuje niedobór witaminy B₆. --> wynika[Author:ZBDiK] z tego, hydrazyd jest podawany na gruźlicę a przy okazji wywoływany jest niedobór dwóch witamin, co jest efektem ubocznym, o którym warto pamiętać: efekt niedoboru witaminy PP i efekt niedoboru witaminy B₆.

Stany nadmiaru witamin wiążą się wyłącznie z witaminami rozpuszczalnymi w tłuszczach. Po spożyciu zbyt dużej ilości witamin rozpuszczalnych w wodzie nadmiar zostanie usunięty z moczem, natomiast witaminy rozpuszczalne w tłuszczach w organizmie się kumulują, szczególnie w tych miejscach, gdzie jest dużo tłuszczu: w tkance podskórnej - nie jest to szkodliwe, w ośrodkowym układzie nerwowym - to jest szkodliwe oraz w narządach gdzie jest dużo tłuszczu, czyli wątroba, śledziona i przestrzeń zaotrzewnowa. --> Populacja[Author:ZBDiK] w fazie lipidowej błony, jeżeli dotyczy błon erytrocytarnych może doprowadzić do hemolizy, czyli rozpadu krwinek czerwonych. Przyczyny nadmiaru:

1. Nadmierne spożycie suplementów witaminowych.

2. Efekt jatrogenny - błędne, nadmiarowe przyjęcie dawki preparatu witaminowego. Przy dłuższym zażywaniu daje to objawy uboczne.

3. `Nadopiekuńczość' - nadmierne dawkowanie suplementów witaminowych przez opiekunów.

Jest to szczególnie ważne dla witaminy D i dla witaminy A.

Wspólne cechy witamin rozpuszczalnych w tłuszczach

• Wspólny rodowód. Tymi źródłami są głównie pokarmy pochodzenia zwierzęcego, przede wszystkim wątroba, mleko, mięso a także oleje roślinne. Pewnym problemem na skalę społeczną jest duża zawartość witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, głównie A i D dodawanych jako suplementy do margaryn miękkich. W niektórych krajach w witaminy rozpuszczalne w tłuszczach suplementowane jest również mleko.

• Wspólna przyczyna objawów niedoboru. Tutaj najważniejsza klinicznie jest cholestaza, czyli zastój żółci.

• Podobny mechanizm transportu w osoczu. Jest to transport za pośrednictwem lipoprotein lub swoistych białek przenoszących. Witaminy te nie mają zdolności rozpuszczania w osoczu.

• Możliwość przedawkowania tych witamin.

Witamina A - Retinol

Witamina A może trafić do organizmu albo jako witamina preformowana, z pokarmów pochodzenia zwierzęcego, jako suplement dodawany do margaryn miękkich, lub jako prowitamina - jest to grupa karotenoidów, które są szeroko rozpowszechnione w pokarmach pochodzenia roślinnego takich, które mają kolor ` nie zielony', poza szpinakiem, który jak wiadomo jest zielony: pomidory, papryka, morele, brzoskwinie, tam wszędzie jest dużo β-karotenu. Ideałem byłoby żeby do organizmu witamina A dostawała się w ten sposób, jako prowitamina a nie jako witamina preformowana. Nie wszystkie karotenoidy ulegają przekształceniu w witaminę A. Są takie, które ulegają przekształceniu i tutaj najważniejszy jest β-karoten. Jest też grupa takich, które nie ulegają transformacji do retinolu, czyli do witaminy A. Nie są one jednak gorsze. Likopen - jest to czerwony barwnik pomidorów, który ma wszystkie takie same działania jak β-karoten, poza tym, że nie ulega przemianie do retinolu. Kolejnym karotenoidem, który nie ulega transformacji do retinolu jest luteina.

Metabolizm witaminy A

• Konwersja β-karotenu do retinolu. W obrębie przewodu pokarmowego jak i po wchłonięciu, w komórkach wątroby β-karoten pod wpływem enzymu dioksygenazy, który jest enzymem cynkozależnym, ulega przemianie do retinalu, czyli do aldehydu. Ten aldehyd jest albo redukowany do retinolu, czyli alkoholu albo jest utleniany do kwasu retinowego. W tym momencie kończą się właściwości β-karotenu (o których za chwilę) i innych karotenoidów.

• Wchłanianie z przewodu pokarmowego, β-karotenu jak i retinolu, związane jest z metabolizmem tłuszczów. β-karoten jest również rozpuszczalny w tłuszczach. Witaminy te są wbudowywane do cząstek lipidowo-białkowych produkowanych przez enterocyty, mianowicie chylomikronów. Z chylomikronami zostają wydzielone do chłonki (nie do krwi!). Dalszy ich metabolizm jest taki jak metabolizm chylomikronów. Jeżeli są zaburzenia w metabolizmie chylomikronów to również zaburzona jest przemiana witaminy A. Wraz z chylomikronami, pochodne witaminy A, trafiają dalej do wątroby. Tam chylomikrony `kończą żywot'. Po wychwyceniu przez hepatocyty dalszy los witaminy A związany jest z funkcją hepatocytów. Jeżeli do wątroby trafił β-karoten to pierwszy etap zachodzi dalej w hepatocytach, natomiast jeżeli trafił już jako retinol to jest utleniany do kwasu retinowego albo nie jest utleniany.

• Transport w osoczu. Retinol musi zostać dostarczony do komórek, które na niego ` czekają'. Transport odbywa się przy pomocy swoistego białka wiążącego retinol tzw. RBP - --> Retinol Binding Protein[Author:ZBDiK] . Jest to białko drobnocząsteczkowe, które ma zaledwie 20 kD. Sama witamina A jest również niskocząsteczkowa. Taki kompleks uległ by przesączeniu w kłębkach nerkowych. W celu zwiększenia masy kompleksu do RBP przyłącza się białko, które nazywa się transtyretyna. W kompleksie z RBP jest cały taki twór jest transportowany w osoczu i nie przesącza się w kłębkach nerkowych. Jeżeli natomiast dojdzie do wytworzenia kwasu retinowego to on w osoczu transportowany jest w połączeniu z albuminą, a nie z RBP.

• Komórka docelowa. Substancje te (retinol+RBP albo kwas retinowy + albumina) po dotarciu do komórki docelowej zostają odczepione od nośnika i jako cząstki rozpuszczalne w tłuszczach przenikają niczym nie zatrzymywane przez błonę cytoplazmatyczną i --> łączy sięz [Author:ZBDiK] receptorem cytoplazmatycznym. Z tym receptorem cytoplazmatycznym wędruje do jądra komórkowego gdzie łączą się z tzw. miejscami odpowiedzi, czyli --> response element[Author:ZBDiK] , które są miejscami oddziaływania między białkiem a kwasem nukleinowym. Jest to najczęściej oddziaływanie typu `palca cynkowego'. Dochodzi do --> reekspresji[Author:ZBDiK] genu --> , czyli [Author:ZBDiK] rozpoczyna się transkrypcja białek enzymatycznych i nieenzymetycznych, które są przez tą cząstkę witaminy stymulowane. W komórkach docelowych retinol działa jako retinol lub ulega nieodwracalnej przemianie do kwasu retinowego. Przemiana na linii aldehyd-alkohol i vice versa jest przemianą odwracalną. Przemiana w kwas retinowy to jest `one way', nie ma powrotu.

• Wydalanie. Po wykonaniu swego zadania, zarówno kwas retinowy jak i retinol, wracają do wątroby. Tu ulegają przemianie w związki epoksydowe. Większość z nich jest wydalana z żółcią jako związki nie rozpuszczalne w wodzie a część po dodatkowym sprzęgnięciu z glukuronianami lub siarczanami ulega wydaleniu z moczem. Tak wygląda `żywot' witaminy A.

Funkcje witaminy A

• Najważniejszą z funkcji jest udział w widzeniu barwnym, czyli składnik barwnika wzrokowego.

• Zapewnienie integralności nabłonków zarówno w mechanizmie odkładania się samego retinolu w błonach. Wynika to również z indukcji pewnych enzymów produkowanych w komórkach docelowych, w komórkach nabłonka. Przede wszystkim jest to funkcja wynikająca z udziału w produkcji śluzu. W przypadku dysfunkcji szczególnie dotknięty zostaje nabłonek wydzielniczy, czyli ten występujący w przewodach gruczołów oraz nabłonki pokrywające, co najłatwiej stwierdzić na skórze.

• Jest ważnym czynnikiem dla wzrostu i różnicowania komórek. Oddziałuje z różnymi czynnikami wzrostu jak typowy hormon.

• Może działać --> teratogennie[Author:ZBDiK] . Dlatego należy ostrożnie postępować z witaminą A, w przypadku kobiet w ciąży, nie należy im tego zalecać jako suplementu.

• Działanie antyoksydacyjne. Działanie antyoksydacyjne związane z witaminą A to nie jest działanie witaminy A i takie stwierdzenie jest błędne, to jest działanie wyłącznie prowitaminy, czyli β-karotenu lub innych karotenoidów nie ulegających konwersji do witaminy A, np.: likopen. Z chwilą kiedy nastąpi konwersja β-karotenu do witaminy A nie ma już mowy o żadnym działaniu antyoksydacyjnym.

Przyjmowanie witaminy A jako prowitaminy, czyli β-karotenu ma dwa aspekty. Z jednej strony wykazuje ona swoje działanie antyoksydacyjne a tyle co potrzeba w organizmie ulega konwersji do witaminy A i pełni funkcje związane z witaminą A.

Niedobór witaminy A występuje rzadko. Brak lub niedobór w diecie praktycznie nie występuje. Wystarczająca ilość witaminy A występuje w tłuszczach roślinnych, np.: w margarynach. Zespoły złego wchłaniania to jak zawsze przy witaminach rozpuszczalnych w tłuszczach: nieżyty żołądka, jelit. To jest ważna --> przyczyna cholestazy[Author:ZBDiK] , a najważniejsza z punktu widzenia klinicznego. Choroby miąższu wątroby, bo witamina A zarówno jest magazynowana w wątrobie (lipocyty - komórki gwiaździste okołozatokowe) jak i metabolizowana.

Objawy niedoboru są bardzo charakterystyczne:

• Objawy oczne, związane ze ślepotą tzw. `zmierzchową' hemeralopia. Poza tym zmiany związane z dysfunkcją nabłonka pokrywającego gałkę oczną. Są to zmiany o charakterze rozmiękania rogówki keratomalacją. Dochodzi do dysfunkcji gruczołów łzowych, dochodzi do zmniejszenia wydzielania łez xerophtalmia.

• Objawy skórne. `Skóra przypomina skórę ropuchy'. Dochodzi do wysuszenia skóry, nadmiernego złuszczania nabłonka, nadmiernego rogowacenia, włosy ulegają łamaniu, są suche, nie błyszczą się

• Niedokrwistość. Ma charakter hemolityczny

• Zaburzenia wzrostu i rozwoju. Mogą one występować w przypadku dużych deficytów witaminy A

Hiperkarotenemia - stan powstający w momencie nadmiernego spożywania β-karotenu. Może to być spowodowane spożywaniem nadmiaru produktów bogatych w β-karoten lub samego β-karotenu. Stan ten wymaga różnicowania z żółtaczką. Dochodzi do zażółcenia powłok skórnych, szczególnie dłoni i stóp. Są one w kolorze żółtym ale białkówki pozostają białe i poziom bilirubiny nie jest podwyższony. Nie jest to stan szkodliwy, ponieważ w przeciwieństwie do witaminy A, która rozpuszcza się w tłuszczu wątrobowym i może uszkodzić wątrobę to β-karoten rozpuszcza się w tłuszczu podskórnym i daje to tylko objawy wizualne ale nie jest to szkodliwe.

Przedawkowanie witaminy A:

• Ostre. Jest to jednorazowe przedawkowanie specyfiku zawierającego witaminę A

• Przewlekłe. Powstaje w wyniku chronicznego podawania zbyt dużej dawki witaminy A. Dochodzi wtedy do obniżenia łaknienia, powiększenia wątroby i śledziony ponieważ --> ten[Author:ZBDiK] witamina A się odkłada hepatosplenomegalia. Skóra staje się, paradoksalnie bardziej sucha niż przed rozpoczęciem podawania witaminy A. Może dochodzić do obrzęków i bólów stawów.

Przy normalnej, zrównoważonej diecie nie ma szans żeby przedawkować którąkolwiek z witamin podobnie nie ma szans żeby doprowadzić do niedoboru witamin. Są to wszystko sytuacje patologiczne.

Kwas retinowy w każdym względzie zachowuje się odmiennie niż witamina A.

• Pochodzenie: Może być dostarczony jako prowitamina, czyli β-karoten, następnie ulega przemianie do retinolu. Retinol utlenia się do kwasu retinowego. Druga możliwość jest taka, że zostaje dostarczony --> ektogenny[Author:ZBDiK] kwas retinowy w produktach spożywczych, np.: w wątrobie lub dostarczony zostaje retinol, jako preformowana witamina i z tego retinolu tworzony jest kwas retinowy.

• Transport. Zamiast RBP występuje albumina, jako transporter w osoczu. Kwas retinowy również bez przeszkód przenika przez błonę cytoplazmatyczną komórki docelowej. Tam znajdują się specyficzne białka wiążące kwas retinowy CRABP I i CRABP II - --> Cellular Retinoic Acid Binding Protein[Author:ZBDiK] . Przyłącza się do jednego z tych białek i wraz z nim transportowany jest do jądra komórkowego. Następnie jest odłączany od CRABP I lub II i łączy się z receptorem jądrowym.

Formy kwasy --> retinowego[Author:ZBDiK] :

ATRA - --> All[Author:ZBDiK] - Trans Retinoic Acid, 9-cis-Retinoic Acid, 13-cis-Retinoic Acid, 9,13- --> dicis[Author:ZBDiK] -Retinoic Acid

• Przemiany. Wszystkie formy cis ulegają łatwo przemianie w ATRA, ATRA może ulegać przemianie w --> 9-cis, [Author:ZBDiK] 9-cis może powstawać wprost z 9-cis retinolu.

W ramach nadrodziny - receptory jądrowe, występuje kilka rodzin:

• Receptory kwasu retinowego

• Receptory dla tyroksyny

• Receptory dla aktywnej witaminy D₃, czyli 1,25-OH D₃. To działanie receptorowe jest zarezerwowane dla tych dwóch witamin.

• Receptory dla prostanoidów, czyli pochodnych kwasu arachidonowego

• PPAR - --> Peroxysom Proliferated Activated Receptor [Author:ZBDiK] - Receptory aktywowane proliferatorami peroksysomów. Wyróżniamy trzy rodzaje tych receptorów: α, --> χ[Author:ZBDiK] , δ

• Receptory sieroce - orphant receptor

receptory dla tyroksyny, dla witaminy D i PPARy. Te pozostałe receptory mogą także tworzyć dimer z podjednostką RXR i wpływać w ten sposób na aktywność receptora dla retinoidów, czyli występuje heterodimer ale z innym zupełnie receptorem dla innej cząstki sygnałowej. Jeżeli ten heterodimer ulegnie połączeniu z kwasem retinowym wówczas uruchamia mechanizm, bez wchodzenia w szczegóły, którego następstwem jest acetylacja histonów. (acetylacja - modyfikacja postranslacyjna białek). Klasycznym przykładem są histony. Histony w wyniku acetylacji uaktywniają proces transkrypcji. Po tej aktywacji histony nie chcą `się przytulać' do DNA - oddysocjowują od DNA. Idzie transkrypcja jakiś białek enzymatycznych lub nie enzymatycznych wywołanych pojawieniem się kwasu retinowego w komórce. W momencie kiedy nie ma kwasu retinowego ten kompleks nie jest połączony z DNA, natomiast łączy się z innym białkiem enzymatycznym. Jest to enzym, który nazywa się deacetylaza histonów. Enzym ten, będąc aktywnym sprawia, że nie ma tu wprowadzonej grupy acetylowej do histonów i konformacja materiału genetycznego jest zbita, materiał jest nie aktywny.

Najważniejsze funkcje związane są z dwoma zasadniczymi elementami: z morfogenezą w życiu płodowym i z potencjalnym zastosowaniem kwasu retinowego jako leku --> przeciw nowotworowego[Author:ZBDiK]

• Morfogeneza w życiu płodowym zachodzi na różnych etapach wiąże się z tym, że kwas retinowy `mówi' poszczególnym komórkom w którą stronę w rozwijającym się zarodku mają iść

• Regulacja rozwoju twarzoczaszki, kończyn i palców

• Indukcja miogenezy i różnicowanie kardiomiocytów

• Regulacja proliferacji i różnicowania neuronów

• Regulacja rozwoju gałki ocznej i ucha środkowego

• Wpływ na rozwój jelit

• Udział w morfogenezie w życiu pozapłodowym. Kwas retinowy wpływa hamująco na proliferacje a aktywująco na różnicowanie! To są dwa przeciwstawne procesy: namnożyć komórek, takich pluripotencjalnych lub odpowiednio ukierunkować te, które już są.

• Modulacja morfogenezy skóry i naskórka, różnicowanie keratynocytów, wzrost włosów, funkcjonowanie gruczołów potowych

• Ochrona skóry przed starzeniem i promieniowaniem UV

• Regulacja wzrostu i różnicowanie komórek nabłonka oskrzeli

• Regulacja morfogenezy jądra, najądrza i prostaty

• Wpływ na układ krwiotwórczy. Szereg rozwojowy linii granulocytarnej, czyli szeregowi mieloblastycznemu

• Namnażanie, proliferacja oraz stymulacja różnicowania promielocytów: mieloblast ⇒ promielocyt ⇒ mielocyt ⇒ metamielocyt ⇒ pałeczka ⇒ segment

Dzięki kwasowi retinowemu promielocyt przekształca się w mielocyt. Jest to kluczowe zastosowanie pochodnych kwasu retinowego w leczeniu ostrej białaczki mieloblastycznej, której komórkami są promielocyty. Te komórki zamiast przechodzić w mielocyt zaczynają intensywnie proliferować co daje w konsekwencji ostrą białaczkę szpikową promielocytową. --> jest[Author:ZBDiK] to zastosowanie terapeutyczne pochodnych kwasu retinowego.

• Stymulacja dojrzewania granulocytów

• Aktywacja PMN

• Aktywacja limfocytów T i B

• Stymulacja syntezy --> interleukiny 2 i interleukiny 4[Author:ZBDiK]

• Obniżenie syntezy --> interleukiny 6 i interleukiny 7[Author:ZBDiK]

• Udział w procesie apoptozy. Jeżeli komórka nie ulegnie apoptozie to może ulec transformacji nowotworowej. W nowotworach narządów litych, np.: w nowotworze sutka, w nowotworze płuca, w nowotworach ośrodkowego układu nerwowego występują defekty w obrębie receptora RAR lub RXR. Znaczyć to może, że geny kodujące te receptory są antyonkogenami, bo jeżeli wystąpi ich defekt to może ujawnić się nowotwór.

• Wpływ na układ dokrewny

• Modulacja syntezy hormonów wzrostu

• Regulacja wydzielania insuliny

• Indukcja ekspresji genu dla receptorów adrenergicznych, --> IGF 1[Author:ZBDiK] , dopaminy

• Obniżenie syntezy receptorów dla --> NPY[Author:ZBDiK]

• Postreceptorowo inaktywuje receptor dla bradykininy

• Moduluje aktywacje wewnątrzkomórkowych receptorów tyroksyny, witaminy D, PPAR, prostanoidów - jest to właśnie możliwość tworzenia heterodimerów z innym receptorem niż receptor retinoidów

• Wpływ na metabolizm

• Stymulacja syntezy ceruloplazminy --> . Jest to enzym w przemianie węglowodanów[Author:ZBDiK]

• Aktywacja karboksykinazy --> fosfoenolopirogronianowej[Author:ZBDiK]

• Aktywacja transferazy S-glutationowej

• Aktywacja glukokinaz

• Wzrost syntezy kwasów tłuszczowych

• Aktywacja jednej z izoform kinazy białkowej C, jest to ramię odsiewne szeregu hormonów działających z wytworzeniem diacyloglicerolu.

• Po to, żeby komórka nowotworowa opuściła guz i uległa przemieszczeniu do odległych narządów, czyli dała przerzut to musi nastąpić degradacja przez komórkę nowotworową macierzy pozakomórkowej tkanki łącznej. Kwas retinowy hamuje wydzielanie --> stromielinizyny[Author:ZBDiK] oraz kolagenazy, enzymów które degradują tkankę łączną. Jest to mechanizm bardzo podobny do działania przeciwnowotworowego kwasy retinowego.

Witamina D₂ to jest witamina pochodzenia roślinnego. Występuje jako prowitamina, nazywa się wtedy ergosterol. W obrębie roślin - albo w obrębie zielonych części albo w obrębie kapelusza grzybów pod wpływem promieniowania ultrafioletowego przekształca się w ergokalcyferol. Jest to aktywna witamina D₂. --> natomiast[Author:ZBDiK] w ludzkim organizmie, w skórze z cholesterolu tworzona jest pochodna cholesterolu 7-dehydrocholesterol, który jest prowitaminą D₃. z niego w toku dalszych przemian powstaje prewitamina D₃, czyli cholekalcyferol. Ta witamina jeszcze nie działa. Nie należy mylić cholekalcyferolu z witaminą D.

Generalnie źródła pokarmowe rutynowo spożywane w zrównoważonej diecie są bardzo ubogie w witaminę D.

Witamina D jest dodawana jako suplement do żywności, do mleka, do tłuszczów roślinnych. Szczególnie dużo jej jest w tłuszczach pochodzenia rybiego, w tranie.

Witamina D₂ występuje w tłuszczach roślinnych, ale nie jest to istotne źródło. Jest tam tej witaminy niewiele.

Witamina D₃ może być podawana jako preformowana: wątroba, oleje zwierzęce np.: tran, ryby. Są to jednak źródła nie istotne. Istotnym źródłem jest suplement w margarynach miękkich. Najważniejszym źródłem witaminy D w organizmie jest synteza prekursora w skórze. Wystarcza tu tzw. 'przypadkowy kontakt ze słońcem', czyli 10-15 minut dziennie. Jest to zupełnie wystarczające i nie potrzeba suplementować witaminy D, tyle co potrzeba jest wytwarzane w organizmie.

Na 7-dehydrocholesterol działa promieniowanie ultrafioletowe, długości B, czyli pomiędzy 290 a 310 nm. Tworzy się prewitamina D. Jest to związek nieaktywny, czyli nie można przez siedzenie na słońcu zatruć się witaminą D, ponieważ nadmiar prewitaminy D ulega przekształceniu w dwie nieaktywne pochodne: w lumisterol i w tachysterol. Każdy nadmiar prewitaminy D zostanie rozłożony. Natomiast to co jest potrzebne do dalszych przemian jest pod wpływem ciepła przekształcane w witaminę D, czyli cholekalcyferol. Witamina D, czyli cholekalcyferol wiązana jest przez białko osoczowe DBP - --> Vitamine D Binding Protein[Author:ZBDiK] . Nadmiar witaminy D ulega degradacji do nie aktywnych pochodnych tzw. suprasteroli. Funkcja syntezy witaminy D w skórze, czyli syntezy 7-dehydrocholesterolu zmienia się z wiekiem, dlatego uważa się, że u osób starszych należy podawać witaminę D wyłącznie w --> okrasie[Author:ZBDiK] jesienno-zimowym. Najdalej przez trzy miesiące w roku. U osób młodych wcale nie trzeba suplementować witaminy D, ponieważ tyle co potrzeba jest tworzone w skórze. Po związaniu się z białkiem DBP witamina D trafia do wątroby. Jest tam obecny enzym 25-hydroksylaza. Jest to enzym o 'niezaspokojonej chęci przemieniania cholekalcyferolu w 25-hydroksycholekalcyferol. Ten etap ograniczony jest jedynie dostępnością witaminy D. Im więcej witaminy D tym więcej zostaje wytworzone 25-hydroksycholekalcyferolu. Jest to pierwsza z reakcji aktywowania witaminy D. Oprócz wątroby 25-hydroksycholekalcyferol występuje także w nerce i w jelicie, i tam w mniejszym stopniu ta reakcja może zachodzić. 25-hydroksycholekalcyferol wraca do osocza i tam przy pomocy białka wiążącego znowu płynie w organizmie, aż dotrze do nerki. W nerce ulega ponownej hydroksylacji, w pozycji pierwszej. Powstaje 1,25-dihydroksycholekalcyferol. Jest to aktywna witamina D3. Etapów aktywacji a zarazem możliwości, że będą one zaburzone występuje bardzo dużo. Począwszy od zaburzenia syntezy w skórze 7-dehydrocholesterolu, brak promieniowania ultrafioletowego, zaburzenie wiązania z białkiem wiążącym lub brak tego białka, dysfunkcja wątroby, dysfunkcja nerki. To wszystko w konsekwencji, mimo że witaminy D jest dostarczane do organizmu dużo, może powodować, że nie ma 1,25-dihydroksycholekalcyferolu. Oprócz nerki, istotnymi miejscami gdzie następuje hydroksylacja w pozycji pierwszej, są dodatkowo: łożysko, kość, ziarnina gruźlicza oraz ziarnina sarkoidalna.

Inne możliwości hydroksylacli witaminy D

• Pozycja 24 (jest to bardzo ważna hydroksylacja), 26, 27, 23.

Może być hydroksylowane zarówno 25-hydroksyD₃, czyli to co pochodzi z wątroby. Powstaje wtedy 24,25-dihydroksycholekalcyferol. Tej hydroksylacji może również podlegać 1,25-dihydroksycholekalcyferol. Powstaje wtedy trihydroksy pochodna - 1,24,25-trihydroksycholekalcyferol. Są to analogi witaminy D o słabszym działaniu biologicznym. Przypuszcza się, że jest to wstępny etap degradacji aktywnej witaminy D.

W przeciwieństwie do hydroksylacji w pozycji 25, gdzie enzym 25-hydroksylaza przerabiał każdą ilość substratu - cholekalcyferolu, hydroksylacja w pozycji 1 i jej enzym 1-hydroksylaza są sterowane poprzez całą grupę aktywatorów, które precyzyjnie regulują powstawanie produktu końcowego jakim jest --> 1,25-diOHD₃[Author:ZBDiK] .

Aktywatory 1-hydroksylazy

• Hipofosfatemia, czyli obniżenie stężenia fosforanów nieorganicznych w osoczu. Jest to bodziec adekwatny dla aktywacji 1-hydroksylazy.

• Hypokalcemia, czyli obniżenie stężenia wapnia w osoczu.

• Parathormon.

• Obniżenie stężenia --> 1,25-diOHD₃[Author:ZBDiK] . Z braku hamowania zwrotnego następuje wzrost syntezy. Nadmiar paradoksalnie hamuje: estrogeny, androgeny, hormony wzrostu, tyroksyna, kortyzol, insulina.

Podobnie do retinolu i kwasu retinowego, --> 1,25-diOHD₃ [Author:ZBDiK] działa na tkanki obwodowe na drodze receptorowej.

Miejsca występowania receptorów dla --> 1,25-diOHD₃[Author:ZBDiK]

• Jelito Jest to najważniejsze miejsce

• Kość

• Nerka

Receptory dla --> 1,25-diOHD₃ [Author:ZBDiK] występują również w: przytarczycach, trzustce, skórze, przysadce mózgowej, gonadach, gruczole sutkowym, macicy.

Receptor dla --> 1,25-diOHD₃ [Author:ZBDiK] ma specyficzną budowę. Gen kodujący ten receptor składa się z dziewięciu egzonów i wykazuje szereg polimorfizmów. Końcowym produktem ekspresji tego genu następuje synteza receptora dla witaminy D, który ma dwie zasadnicze, funkcjonalne domeny.

• Domena łącząca się z --> 1,25-diOHD₃[Author:ZBDiK] . jeżeli tutaj znajdzie się aktywna witamina D wtedy `do głosu' dochodzi druga domena

• Druga domena ma klasyczną postać `palców cynkowych'. Jest ona regionem oddziaływującym z DNA. Następuje ekspresja odpowiednich genów kodujących białka enzymatyczne i nieenzymatyczne.

RYS. Receptor dla

1,25 -dihydoksycholekalcyferolu

VDR

N C

Jest bardzo duże podobieństwo w oddziaływaniu retinoidów i aktywnej witaminy D₃. Działanie aktywnej witaminy D₃ sprzężone jest z dwoma hormonami: z parathormonem i z kalcytoniną. Te trzy związki biorą udział w utrzymaniu homeostazy wapniowo-fosforanowej. Utrzymanie stężenia wapnia w osoczu jest bardzo precyzyjnie kontrolowane. Stężenie to zawiera się w bardzo wąskich granicach, między 2.25 a 2.75 mmola/l. Zbyt gwałtowne przekroczenie w jedną lub drugą stronę wywołuje efekty do zgonu włącznie. Jest to głównie spowodowane zaburzeniami w pobudliwości nerwów mięśni. Obniża się stężenie jonów wapniowych w osoczu krwi. Sygnał jest wysyłany do przytarczyc. Przytarczyce wydzielają parathormon. Celem parathormonu jest przywrócenie stężenia jonów wapniowych do wartości prawidłowych. W pierwszym rzędzie parathormon wpływa na nerkę i w nerce następuje aktywacja 1-hydroksylazy. W efekcie w nerce powstała aktywna witamina --> 1,25-diOHD₃[Author:ZBDiK] . witamina ta wywiera swoje działanie na trzy efektory: jelito, kość i nerkę. Celem tych trzech działań jest przywrócenie prawidłowej kalcemii. Jedno jedyne miejsce, na które działa tylko aktywna witamina D₃ to jest jelito. Jeżeli na drodze do działania na jelito i tym samym wzrostu wchłaniania wapnia z jelita stoją jakieś przeszkody albo nerka `nie chciała' wytworzyć witaminy D albo jej nie było albo jelito nie odpowiedziało na tą witaminę to pozostają dwa źródła, z których można czerpać wapń. Pierwsze to nerka, jest to jednak słabe źródło jonów wapnia, ponieważ tylko tyle można zresorbować ile się przesączyło, a w stanach hypokalcemii przesącza się niewiele. Pozostaje więc drugie miejsce - kość. Hormonem, który uwalnia wapń z kości dla przywrócenia normokalcemii jest parathormon. Wynika z tego, że dla przywrócenia jonów wapnia do prawidłowego stężenia, tylko wtedy chroniona jest kość, jeżeli nie jest zakłócona aktywacja witaminy D. Wtedy głównym źródłem do przywrócenia stężenia wapnia będzie jelito a nie kość. W innym przypadku jedynym rezerwuarem jest kość co prowadzi do demineralizacji kości.

W komórkach nabłonka jelitowego w skutek połączenia ze receptorem VDR następuje ekspresja CaBP - --> Calcium Binding Protein[Author:ZBDiK] , czyli białko wiążące wapń. Jest to unikalne białko, charakterystyczne dla enterocytów, które umożliwia wchłanianie wapnia i fosforanów z jelita. Żaden inny hormon działający na jelito i partycypujący w regulacji gospodarki wapniowo-fosforanowej nie wykazuje takie go działania, tylko i wyłącznie robi tak witamina D.

Działanie aktywnej witaminy D na kość. Tutaj wpływ jest dwojaki. Kość bowiem jest narządem bardzo aktywnym metabolicznie. W starych miejscach kości następuje osteoliza oraz odbudowa powstałej `dziury' w kości.

• Zwiększa syntezę osteokalcyny, która jest białkiem wiążącym wapń, białkiem macierzy kostnej.

• Zwiększa wydzielanie hydroksyapatytu. Nosi to nazwę wzrostu akrecji kostnej.

• Powoduje wbudowywanie siarczanów do chrząstki, czyli przyrost kości na długość.

• Nasila osteolizę poprzez wzrost różnicowania komórek w kierunku osteblastów. Aktywuje procesy budowy i niszczenia kości. --> jeżeli[Author:ZBDiK] witaminy D nie ma to parathormon tylko niszczy kość, czyli wzmaga osteolizę. Zadaniem priorytetowym jest utrzymanie kalcemii na prawidłowym poziomie nawet jakby kości miały się połamać. Działanie na kość to jest działanie wprost na osteoblasty. Osteoblast dostaje sygnał z --> 1,25-diOHD₃[Author:ZBDiK] , wytwarza macierz kostną oraz wytwarza enzymy niezbędne dla syntezy kości. --> występuje[Author:ZBDiK] tu fosfataza alkaliczna. Oznaczenie metodą immunologiczną ile jej się wydzieliło w tym miejscu `mówi' jak intensywnie kość jest tworzona.

Działanie aktywnej witaminy D na nerkę. Zadaniem nerki jest doprowadzić do tego, żeby jak najmniej wapnia było tracone.

• Zwiększa resorpcje tego wapnia, który uległ przesączeniu. Podobnie dzieje się z fosforanami.

W skutek działania na jelito, nerki kość dochodzi do wyrównania kalcemii i fosfatemii, tym synteza 1-hydroksylazy ulega zahamowaniu. Zdolność do syntezy 1-hydroksylazy i jej aktywności zależy od wieku. Z wiekiem, wszystko gorzej pracuje, w tym i nerka. Aktywność 1-hydroksylazy ulega obniżeniu. W związku z tym u ludzi starych nie powstaje --> 1,25-diOHD₃[Author:ZBDiK] . jest to przyczyną osteoporozy starczej, czyli występującej u bardzo starych ludzi. Nie należy takim ludziom podawać witaminy D tylko należy podawać 1-hydroksy- albo 1,25-dihydroksypochodnąwitaminy D.

Działanie aktywnej witaminy D na przytarczyce. 1,25-diOHD₃ działa zwrotnie na przytarczyce hamując działanie parathormonu. Chodzi o to, żeby ograniczyć niekorzystne działanie parathormonu na kość.

Działanie aktywnej witaminy D na skórę. Na skórę działa po to, żeby zmniejszyć syntezę 7-dehydrocholesterolu. Są to wszystko sprzężeni zwrotne ujemne.

Działanie aktywnej witaminy D na monocyty i makrofagi. Działanie to powoduje, że monocyty i makrofagi różnicują się w kierunku osteoblastów, dzięki temu witamina D uruchamia osteolizę osteoblastyczną.

Działanie aktywnej witaminy D na ściany naczyniowe. U zwierząt doświadczalnych można wywołać miażdżycę tętnic samą witaminą D, bez podnoszenia poziomu cholesterolu. W obrębie ściany naczyniowej aktywna witamina D, łącząc się z receptorami prowadzi do ekspresji białek wiążących wapń. Wapnienie tętnic jest jednym z elementów powstającej patologii zwanej miażdżycą tętnic. Występuje tu to samo białko co w kości, czyli osteokalcyna. Są też: osteopontyna, osteonektyna czy BMP-2 - --> Both Morphogetic Protein[Author:ZBDiK] . Jeżeli te białka w wyniku podawania witaminy D ulegną ekspresji, zaczną wiązać wapń to dochodzi do przyspieszonego procesu miażdżycowego. Nie ma żadnej siły, która potrafiłaby wapń z tkanki `wyrwać'. Jest to bardzo ważny element w progresji procesu miażdżycowego.

Przed kilkunastu laty zalecana dawka dla niemowlęcia była od 1600 do 1800 jednostek na dobę. W kropli preparatu jest 450 jednostek, czyli cztery krople. Dzisiaj okazało się, że dawki które działają promiażdżycowo to są dawki powyżej 1200 jednostek na dobę. Zalecana dawka dobowa to jest od 100 do 200 jednostek na dobę. Spożywając margaryny suplementowane witaminą D wprowadza się do organizmu od 800 do 1500 jednostek na dobę. W chwili obecnej problemem nie jest niedobór witaminy D ale jej nadmiar.

Niedobór może pojawić się na drodze jakiś zaburzeń, w wyniku których nie ma aktywnej witaminy D, ale tej która działa promiażdżycowo na ścianę naczynia jest pod dostatkiem.

• Niedostateczna ekspozycja skóry na promieniowanie ultrafioletowe.

• Dieta beztłuszczowa uboga w prekursory. Ma to znaczenie uboczne, ponieważ głównym źródłem jest ta witamina, która powstaje w skórze

• Zaburzenia wchłaniania. Jest to również mało istotny czynnik.

• Przyspieszony metabolizm. Jest to zjawisko występujące w wyniku podawania niektórych enzymów, które degradują witaminę D. Tak jest podczas leczenia lekami --> przeciw padaczkowymi [Author:ZBDiK] u dzieci.

• Choroby wątroby. Jest to bardzo ważna przyczyna. Należy wtedy podawać 25-hydroksypochodną

• Choroby nerek. Wtedy należy podawać albo 11-hydroksypochodną albo najlepiej 1,25-dihydroksy-

• Wrodzony lub nabyty defekt receptora dla witaminy D.

• Choroby narządów, głównie kości i jelita, w których witamina łączy się z receptorem ale receptor nic na to nie odpowiada, nic się nie dzieje wewnątrz komórki. Nie następuje ekspresja żadnych białek.

Patogeneza niedoboru zwanego krzywicą lub osteomalacją

Krzywica jest to niedobór u osób, którym rosną jeszcze kości

Osteomalacja niedobór u ludzi dorosłych, którym już kości nie rosną, mają zamknięte chrząstki nasadowe.

Nie ma aktywnej witaminy D₃ z przyczyn wymienionych wyżej. Głównie są to choroby wątroby i nerek. Nie ma przez to białka wiążącego wapń. Nie ma przez to odpowiedniego --> tężenia[Author:ZBDiK] wapnia i fosforanów. Jest to hypofosfatemia i hypokalcemia. Jest to sygnał dla przytarczyc. Nie ma tej aktywnej witaminy D, która by `wchłonęła' wapń z jelita. Jest sygnał dla parathormonu, a parathormon potrafi wapń `wyciągnąć' tylko i wyłącznie z kości. wypompowuje wapń do osocza z kości. w efekcie wzrasta sekrecja parathormonu, demineralizacja kości. rozwija się krzywica lub osteomalacja.

Objawy ogólne. Dziecko szybko się męczy, poci, często choruje, jest mało wydolne.

Objawy z układu kostnego

• Kości, skoro mają mniej wapnia, to są miękkie. Manifestuje się to głównie w kościach długich. Kolana są szpotawe albo koślawe. Żebra są miękkie i przepona kurcząc się wciąga żebra do klatki piersiowej. Jest to tzw. bruzda Harrisona. Jest miękka potylica.

• Objawy wynikające z nieprawidłowego wytwarzania chrząstki nasadowej. Tworzy się tkanka kostninowa a nie prawidłowo uwapniona z powodu braku wapnia. Tu są tzw. guzy czołowe i potyliczne, tworzy się tzw., czaszka kwadratowa. Przy nasadach dystalnych kości przedramienia tworzą się tzw. bransolety krzywicze. Przy przyczepach żeber do mostka między częścią kostną chrząstką żebra tworzy się tzw. różaniec krzywiczy.

Jeżeli u dziecka występuje krzywica najpewniej jest jakiś defekt w przemianie witaminy D a nie jej niedobór.

21

w

są tzw

(chociaż są w tej grupie również leki przeciw jaskrowe)

. Pomimo

oksymy

pralidoksym

drugie zastosowanie

.

fosfodiesterazy

cyklooksygenaz

białek

rzadko

nie ma w osoczu

bliskim

Po

zespołu protrombiny

. Czas

sukcynylocholinę

LCAT

(tu szczególnie dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa)

żołądka.

Aktywność czy stężenie enzymu?

Aktywności danego

martwicę

Acute Miocardial Infraction

lub Δ,

AspAT, AlAT

AspAT

nieenzymatyczne

że, już na

cThT

ewolucji zawału

ultrafioletowego

Współdziałają one z enzymami

niedobory

którego skutkiem jest

w okresie wzrostu

kwas

mechanizmie

Wynika

nagromadzenie

Retinol Binding Protein

łączą się z

response element

derepresji

i

keratogenne

przyczyna - cholestaza

tam

egzogennie

Cellular Retinoic Acid Binding Protein

retinowego - izomery

all

di-cis

9-cia;

Peroxysome Proliferated Activated Receptor

γ

przeciwnowotworowego

Jest

interleukiny-2 i interleukiny-4

interleukiny-6 i interleukiny-7

IGF-1

NPY - neuropeptyd Y

fosfoenolopirogronianowej (jest to enzym przemiany węglowodanów)

stromielizyny

Natomiast

Vitamine D Binding Protein

okresie

1,25-(OH)₂D₃

1,25-(OH)₂D₃

1,25-(OH)₂D₃

1,25-(OH)₂D₃

1,25-(OH)₂D₃

1,25-(OH)₂D₃

1,25-(OH)₂D₃

1,25-(OH)₂D₃

Calcium Binding Protein

Jeżeli

1,25-(OH)₂D₃

Występuje

1,25-(OH)₂D₃

Bone Morphogenic Protein

przeciwpadaczkowymi

stężenia

PICAF

SRC 1

CBP / p300

R

X

R

R

A

R

Zn²⁺

Zn²⁺

1,25-diOHD₃

RYS. Receptor dla kwasu retinowego

Kwas retinowy dostał się do komórki.

Kwas retinowy po wejściu do jądra

łączy się z receptorem. Receptor występuje

w dwóch podjednostkach. Jedna

podjednostka nazywa się RAR a druga

nazywa się RXR. Ten receptor żeby był

aktywny zawsze występuje w formie

heterodimeru, czyli zawsze muszą istnieć

dwie podjednostki RAR i RXR. Bliskimi

`krewnymi' dla kwasu retinowego są

---