PPAR

PPAR - Peroxisome proliferator-activated receptors - receptory aktywowane proliferatorami peroksysomów

Należy on do nadrodziny receptorów jądrowych, do których zaliczamy:

- receptory kwasu retinowego

- receptory hormonów tarczycy

- receptory witaminy D

- receptory prostanoidów

- receptory glikokortkoidów

- PPAR

- orphan receptors - receptory sieroce (ligandy nieznane)

Receptory te działają jak czynniki transkrypcyjne, regulując ekspresję genów. Występują trzy różne kategorie PPAR, które różnią się dystrybucją tkankową, ale wszystkie są zaangażowane w procesy zapalne oraz metabolizm energetyczny komórek.

PPAR-y dzielimy na trzy kategorie:

-PPAR α

-PPAR β (zwany też delta)

-PPARγ - występuje w trzech podrodzajach (uwarunkowane to jest zjawiskiem alternatywnego składania podczas obróbki posttranskrypcyjnej):

1. PPAR gamma 1

2. PPAR gamma 2

3. PPAR gamma 3

Każdy PPAR zbudowany jest z kilku modułów - od A do F, które tworzą cztery funkcjonalne domeny:

1. Domena aktywowana niezależnie od liganda - zbudowana jest z modułów A i B

2. Domena C - miejsce wiązania z DNA (wykazuje obecność dwóch motywów typu palce cynkowe)

3. Domena D - brak określonego znaczenia

4. Domeny E, F - wiążą się z ligandem

Mechanizm działania

1. DZIAŁANIE Z LIGANDEM

1. działanie genowe (genomowe) - transaktywacja: PPAR związany z ligandem dimeryzuje w jądrze z RHR i jako heterodimer łączy się z PPAR RE (PPAR response elements) w sekwencji DNA

2. działanie pozagenowe - transrepresja: PPAR połączony z ligandem hamuje inne czynniki transkrypcyjne (NFκB, STAT) - działanie bez łączenia się PPAR z sekwencją DNA

2. DZAŁANIE BEZ LIGANDA

1. Mechanizm działania wszystkich PPAR jest taki sam, mianowicie tworzą one heterodimery z receptorem RXR (Retinoid X receptor). Ten dimer wiąże się z sekwencjami DNA zwanymi PPAR RE (PPAR response elements, które występują w rejonach promotorowych genów), do tych dwóch czynników przyłącza się następnie kompleks represora wyposażony w enzym - deacetylazę histonów; deacetylacja histonów prowadzi do przyjęcia przez DNA bardziej upakowanej struktury, zmieniając jego dostępność transkrypcyjną i hamując ekspresję genów.

2. jeśli przyłączy się ligand, wtedy dołącza też kompleks aktywujący związany z acetylazą histonów, która acetylując histony, stymuluje ekspresję genów.

PPAR alfa:

Występuje głównie w hepatocytach, enterocytach, mięśniu sercowym, mięśniach szkieletowych, tkance tłuszczowej i kanalikach proksymalnych nerki

PPAR α w połączeniu z ligandem powoduje:

- wzrost syntezy apo-A-I, apo-A-II (wpływa korzystnie na HDL)

- wzrost β-oksydacji w komórkach wątroby

- hamowanie COX-2 - działanie przeciwzapalne

- działanie pro- i przeciwapoptyczne ( w zależności od komórki)

Wpływ PPAR α na aterogenezę:

- spadek produkcji VLDL

- wzrost spalania FFA

- wzrost lipolizy

- zwiększenie ilości HDL

- wzrost transportu zwrotnego cholesterolu

- spadek stężenia małych gęstych LDL

- działanie naczynioochronne - spadek ilości adhezyn śródbłonka

Agoniści PPAR α:

- leukotrien B₄ - przez receptor BLT

- różne nienasycone kwasy tłuszczowe

- herbicydy

- fibraty (bezafibrat, gemfibrat, ciprofibrat, gemfibrozil)

PPAR beta (delta):

Szeroko rozpowszechniony w różnych tkankach (np. jelito grube, tkanka tłuszczowa, mózg)

Aktywacja PPAR δ powoduje:

- kardiomiocyt: wzrost transportu FFA oraz ich β-oksydacji

- mięsień szkieletowy: wzrost transportu FFA oraz ich β-oksydacji

- tkanka tłuszczowa: wzrost termogenezy

- wzrost syntezy HDL

- wątroba: spadek glukoneogenezy, nasilenie cyklu pentozowego

- spadek odpowiedzi zapalnej komórek nacieku zapalnego

Ponadto PPAR δ:

- stymuluje dojrzewanie oligodendrocytów

- uczestniczy w tworzeniu błon

- ma udział w powstawaniu raka jelita grubego

Agoniści PPAR δ:

- estry etylowe nasyconych i nienasyconych kwasów tłuszczowych

- fibraty (bezafibrat)

Antagoniści PPAR δ:

- sulindak

PPAR gamma:

Występują trzy podtypy PPAR γ:

PPAR 1. - szeroko rozpowszechniony w różnych tkankach (mięsień sercowy, mięśnie szkieletowe, nerki, trzustka, śledziona itd.)

PPAR 2. - biała tkanka tłuszczowa

PPAR 3. - makrofagi

PPAR γ bierze udział w transdukcji (modulowaniu) sygnału płynącego z receptora insulinowego

PPAR γ hamuje aktywność MAPK, a więc znosi proliferacyjne i wzrostowe działanie insuliny, natomiast nasila anaboliczne działanie insuliny. Zapewnia insulinowrażliwość - defekty PPAR γ są jedną z przyczyn insulinooporności

PPAR γ hamując szlak obejmujący czynnik MAPK:

- hamuje powstawanie cytokin prozapalnych

- hamuje proliferację SMC

- zmniejsza syntezę AT1

- obniża syntezę PAI-1

- zmniejsza ekspresję białek adhezyjnych

- zmniejsza syntezę endoteliny I

- obniża proliferację monocytów

- obniża produkcję TNFα oraz leptyny

PPAR γ aktywuje szlak, w którym uczestniczy 3-kinaza fosfatydyloinozytolu, powodując:

- wzrost ekspresji genu dla GLUT 4

- wzrost syntezy tlenku azotu

- spadek aktywności metaloproteaz (stabilizuje blaszkę miażdżycową)

- wzrost suntezy TIMP (tkankowych inhibitorów MMP)

- hamowanie apoptozy np. endotelium

Agoniści (ligandy specyficzne dla PPAR gamma):

- prostaglandyny

- nienasycone kwasy tłuszczowe

- tiazolidenodiony - TZD - (glitazony) np. darglitazon, ciglitazon, troglitazon, pioglitazon, rosiglitazon, parglitazon (leki pozwalające na przełamanie insulinooporności)

- NLPZ

Agoniści PPAR alfa i gamma:

- glitazary np. murglitazar

Agoniści PPAR alfa, beta i gamma:

- fibraty (bezafibrat)

---