PYTANIA NR 7 i 8

Lipoproteiny- ogólna budowa cząstek lipoproteinowych, ich powstawanie i funkcje.

Lipoproteiny jako forma transportu lipidów we krwi.

Chylomikrony:

• znajdują się w chłonce

• powstają w układzie odprowadzającym chłonkę z jelita (czyli powstają w jelicie)

• są nośnikami lipidów pochodzenia pokarmowego; transportują lipidy pochodzące z diety

• ich wytwarzanie zwiększa się wraz z ilością zaadsorbowanego triacyloglicerolu

• okres półtrwania ok. 30 min

• ich ruchliwość elektroforetyczna: pozostają w punkcie startu

• forma transportowa dostarczanych do organizmu triglicerydów egzogennych

• tłuszcze pokarmowe po ich emulsyfikacji, hydrolizie i mineralizacji ulegają wchłonięciu do enterocytów jelita cienkiego. Następuje resynteza lipidów i synteza apolipoprotein B-48 i A-IV. Uformowane chylomikrony przechodzą do chłonki, a następnie do krwi. We krwi chylomikrony zyskują apo C, apo E i apo A - I.

VLDL:

• są produkowane głównie przez wątrobę

• są nośnikami transportującymi triacyloglicerole z wątroby do tkanek pozawątrobowych i narządów obwodowych

• ich wytwarzanie zachodzi nawet w stanie głodzenia a ich lipidy pochodzą głównie z żółci i wydzielin jelitowych

• wydzielone do krwi pobierają apoC-II i apoE z krążących HDL

• nowopowstałe VLDL zawierają apoB-100 i apoA-I oraz tiacyloglicerole pochodzenia endogennego

• okres półtrwania ok. 10 godz.

• ich ruchliwość elektroforetyczna: pre-beta

• VLDL transportują triglicerydy endogenne syntetyzowane w wątrobie

• po wejściu do krwi VLDL zyskują dodatkowe apolipoproteiny (apo C, E i A-I) ulegają oddziaływaniu enzymów LPL i LCAT. Stopniowo tracą triglicerydy, cholesterol wolny, lecytynę a zyskują estry cholesterolu. Formowanie IDL.

Tworzenie i wydzielanie CM i VLDL

Istnieje wiele podobieństw w mechanizmie wytwarzania chylomikronów przez komórki jelita i VLDL przez hepatocyty wątroby

• w szorstkiej siateczce śródplazmatycznej syntetyzowana jest apoB, która wbudowywana jest do lipoprotein w gładkiej siateczce śródplazmatycznej [stanowi ona główne miejsce syntezy triacylogliceroli]

• następnie lipoproteiny przechodzą przez aparat Golgiego gdzie są przyłączane do nich reszty węglowodanowe

• chylomikrony i VLDL są uwalniane z komórki jelita albo wątroby przez fuzję pęcherzyka wydzielniczego z błoną komórkową [odwrotna pinocytoza]

• chylomikrony przechodzą do przestrzeni między komórkami jelitowymi i dostają się do układu limfatycznego jelita

• VLDL są wydzielane przez komórki miąższu wątrobowego do przestrzeni okołozatokowej i dostają się do zatok wątrobowych

• jelito i wątroba to jedyne narządy z których lipidy wydzielane są w postaci lipoprotein

• cząsteczki lipoprotein o rozmiarach VLDL i CM nie są zdolne do przechodzenia przez komórki śródbłonka naczyń włosowatych bez uprzedniej hydrolizy

• triacyloglicerole chylomikronów i VLDL są hydrolizowane przez lipazę lipoproteinową [poprzez diacyloglicerol, monoacyloglicerol do glicerolu i kwasu tłuszczowego]

IDL:

• frakcje pośrednie, remnanty

• zawierają cząstki powstałe z chylomikronów i z VLDL (powstają z VLDL)

• IDL pochodzący od VLDL mają wpływ na stężenie LDL osocza

• są aterogenne

• prekursory LDL

• wychwytywane przez wątrobę

• okres półtrwania ok. 10 godz

• ruchliwość elektroforetyczna: beta

LDL:

• są głównym transporterem cholesterolu z wątroby do innych narządów (mięśni, nerek i kory nadnerczy)

• w nich jest zawarta większość cholesterolu osoczowego są źródłem cholesterolu endogennego

• powstają z VLDL zachowując apoB-100 oraz tracąc inne apoproteiny oraz z IDL

• zawierają mniej triacylogliceroli niż VLDL natomiast więcej cholesterolu i jego estrów

• są rozpoznawane przez receptory dla LDL

• pełnią swoją funkcję poprzez odkładanie wolnego cholesterolu na powierzchni błon komórkowych za pomocą wiązania się z receptorem błonowym, który rozpoznaje zawartą w nich apoproteinę B-100

• aterogenne

• ruchliwość elektroforetyczna: beta

• okres półtrwania 3 dni

• stężenie LDL zależy od:

• - nasilenia syntezy VLDL

• - wychwytywania IDL przez hepatocyty i przekształcania do LDL

• - tempa wycofania LDL z osocza do komórek

• przechodzenie LDL do komórek:

Droga receptorowa

• W zdrowiu istotna większość LDL, wychwytywana jest przez regulowane receptory apo B/E. Aktywność tej drogi jest odwrotnie proporcjonalna do zawartości cholesterolu komórki

Droga niereceptorowa

• Zwiększa swój udział jeżeli stężenie LDL wzrasta z powodu niewydolności drogi receptorowej.

• - droga receptorowa

• - droga niereceptorowa

HDL:

• powstają w wątrobie i jelicie

• pełnią szereg funkcji:

- są czynnikiem oczyszczającym osocze z cholesterolu (wiążą cholesterol )

- są krążącym rezerwuarem apoprotein w tym apoC-II i apoE , które są potrzebne w metabolizmie CM i VLDL

- wychwytują i przechowują apoproteiny z chylomikronów resztkowych i z LDL zanim te ulegną endocytozie (chronią apoproteiny przed przedwczesną degradacją)

• świeżo powstałe HDL są niekształtnymi cząsteczkami zawierającymi wolny cholesterol i fosfolipidy (lecytynę) i liczne apoproteiny w tym apoE, apoA i apoC

• w miarę akumulacji cholesterolu przekształcają się w postaci kuliste (są zbieraczami wolnego cholesterolu)

• transportują cholesterol z narządów obwodowych do wątroby „zwrotny transport cholesterolu”

• uczestniczą w katabolizmie cholesterolu tzw. powrotny transport cholesterolu w które zaangażowane są lipaza lipoproteinowa, lipaza wątrobowa, LCAT i LTP ( białko transportujące lipidy)

• wyróżniamy frakcje : HDL2 i HDL3

• okres półtrwania 3-4 dni

• ruchliwość elektroforetyczna: HDL 2 - alfa, HDL 3 - pre-beta

Lipoproteina a:

• glikoproteina, białko ostrej fazy, zmodyfikowana cząstka LDL

• składa się z bogatego w lipidy rdzenia otoczonego cząsteczką apolipoproteiny B-100 (Apo B-100) i apolipoproteiny (a)

• podobieństwo budowy apo (a) do plazminogenu może hamować procesy fibrynolizy (działanie prozakrzepowe)

• pobudza regenerację i naprawę uszkodzonych naczyń

• Lp(a) nasila chemotaksję monocytów do blaszki miażdżycowej i aktywację płytek krwi

Katabolizm lipoprotein

Enzymy biorące udział w oczoczowym metabolizmie lipoprotein:

• Acylotransferaza lecytyno- cholesterolowa (LCAT):

Syntetyzowana w wątrobie

Katalizuje reakcję estryfikacji cholesterolu w osoczu (zachodzi i HDL)

• Lipazy lipoproteinowe (powstaje w tkankach, wiązana w śródbłonku naczyń krwionośnych):

Lipaza lipoproteinowa (LPL)- hydroliza triacylogliceroli w chylomikronach i VLDL do WKT i glicerolu

Lipaza lipoproteinowa wątrobowa (LH)- posiada aktywność hydrolazy triacylogliceroli oraz fosfolipazy

Lipaza endotelialna- katabolizm HDL poprzez katalizę hydrolizy fosfolipidów transportowanych przez HDL

Chylomikrony

• Podczas trawienia w przewodzie pokarmowym lipidy są hydrolizowane i wchłaniane do kom. błony śluzowej jelita cienkiego.

• Tam syntetyzowane są chylomikrony (zawierające apo B-48, które posiada zdolność do wiązania dużej ilości triglicerydów).

• Chylomikrony wchłaniane są do naczyń i wraz z chłonką dostają się do łożyska naczyniowego, gdzie zostają wzbogacone w apo C, apo E i apo A-I pozyskiwane z innych lipoprotein.

• Bardzo szybko następuje hydroliza TG chylomikronów, katalizowana przez lipaze lipoproteinową w obecności apo C-II.

• Wraz ze zmniejszaniem się zawartości TG następuje odłączanie apolipoprotein i w rezultacie powstają znacznie mniejsze cząstki, o zwiększonym udziale estrów cholesterolu, zawierających już tylko apo B-48 i apo E.

• Takie struktury noszą nazwę cząstek resztkowych - remnantów - chylomikronów.

• Są one usuwane z krążenia przez wątrobę za pośrednictwem receptorów apo E.

• Ocenia się, że jedna cząstka chylomikronowa przebywa we krwi 7-10 min.

• Szybki katabolizm i stopniowe pojawianie się chylomikronów we krwi sprawiają, że po posiłku w normalnych warunkach utrzymuje się przez pewien czas stosunkowo niewielka ilość chylomikronów we krwi, co objawia się umiarkowanym wzrostem TG, ale nie wpływa istotnie na poziom cholesterolu (lipemia pokarmowa).

• W zaburzeniach metabolizmu chylomikronów poziom TG we krwi jest bardzo wysoki, wzrasta też stężenie cholesterolu.

Efekty biologiczne:

• Rano na czczo brak we krwi chylomikronów

• Kwasy tłuszczowe triglicerydów znajdują się głównie w tkance tłuszczowej, a cholesterol w wątrobie

• Obecność chylomikronów rano na czczo wskazuje na zakłócenie ich przemian (chylomikronemia) i stanowi ryzyko ostrego zapalenia trzustki

Lipoproteiny o bardzo małej gęstości - VLDL

• syntetyzowane są w hepatocytach:

• 
  
  synteza lipidów synteza apolipoprotein formowanie cząstek VLDL w cysternach aparatu Golgiego

• ich białkiem strukturalnym jest apo B-100

• tylko część TG wbudowywancych do VLDL jest syntetyzowana w hepatocytach - większość pochodzi z resztkowych cząsteczek chylomiktonów

• VLDL wydzielane z wątroby mają cholesterol zestryfikowany w około 50%

Przemiany w osoczu (VLDL):

• Początkowo podlegają wzbogaceniu w apolipoproteiny A-I, C-II i E, których donorem jest HDL

• TG są hydrolizowane przez liazę lipoproteinową, a cholesterol wolny (niezestyfikowany, CHW) przemieszcza się do HDL i po estryfikacji (CHE) wraca do VLDL za pośrednictwem CEPT

• Jednocześnie CEPT przenosi TG z VLDL do HDL

• W efekcie powstają frakcje pośrednie (IDL, cząstki resztkowe VLDL, remanaty VLDL)‏

• 75% IDL jest wychwytywana i katabolizowana przez wątrobę z udziałem receptorów LDL i receptorów apo E

• Pozostałe cząstki IDL podlegają dalszym przemianom z udziałem lipazy lipoproteinowej wątrobowej

• Maleje w nich zawartość TG, a ilość CH rośnie

• Apolipoproteiny A-I, C-II i E odłączają się i apo B-100 pozostaje jedynym białkiem cząsteczek, które definiujemy jako LDL

Grupy przemian

• VLDL -> IDL -> LDL

• rezultat - rozprowadzenie kwasów tłuszczowych triglicerydów i podtrzymanie niezbędnego stężenia cholesterolu we krwi.

• Chylomikrony -> cząstki resztkowe

• HDL3 -> HDL2 -> HDL3

• element powrotnego transportu cholesterolu od tkanek do wątroby

Lipoproteiny o pośredniej gęstości - IDL

• Wszystkie cząstki IDL posiadają apolipoproteinę E, co powoduje, że cząstki resztkowe pochodzące od chylomikronów są wychwytywane przez wątrobę

• Losy cząstek resztkowych od VLDL, również posiadających apo E, są zróżnicowane część jest wychwytywana przez hepatocyty, pozostałe ulegają przemianie do LDL

• Pierwszy proces zależy m.in. od rodzaju izobiałka apo E (polimorfizm apo E)‏

• Drugi proces zależy od aktywności lipazy wątrobowej

• Losy IDL pochodzących z VLDL mają wpływ na stężenie LDL osocza

Lipoproteiny o małej gęstości - LDL

• Jest źródłem cholesterolu egzogennego większości komórek.

• Podstawowym mechanizmem kontroli stężenia LDL we krwi jest transport receptorowy LDL.

• Receptory wykryto we wszystkich tkankach, z czego 2/3 zlokalizowane są w wątrobie. Aktywność i ilość tych receptorów (w komórce) jest kontrolowana przez poziom cholesterolu.

• W warunkach prawidłowych 20-33% LDL wnika do komórek bez udziału receptorów.

• Pozareceptorowy transport LDL jest proporcjonalny do stężenia LDL w osoczu.

• Przy deficycie receptorów lub ich wadliwym funkcjonowaniu rośnie udział pozareceprotowej drogi pobierania LDL.

• Cholesterol jest składnikiem wszystkich błon biologicznych o organizmie człowieka, ponadto pełni rolę prekursora hormonów sterydowych, kwasów żółciowych oraz witaminy D

• Ok. 40% cholesterolu całego ustroju znajduje się w tkance nerwowej (stanowi składnik mieliny)

• Większość cholesterolu ma postać wolną

• Z wyjątkiem tkanek nerwowej i mięśniowej , cholesterol pochodzi głównie z własnej syntezy (substrat: acetylo- koenzym A)

HDL

• Najbardziej polimorficzna klasa lipoprotein (w zależności od kryterium podziału można wyróżnić nawet kilkanaście podfrakcji)‏

• Obecnie najwiekszą rolę w powrotnym transporcie cholesterolu przypisuje się apo A-I

• Apo A-I jest syntetyzowana w wątrobie oraz jelicie i w większości wydzielana w postaci wolnej apo A-I, która reaguje z transporterem przezbłonowym ABC A-1. Uruchamia to wewnątrz komórki kaskadę sygnałów prowadzących do uwolnienia z błony komórkowej fosfolipidów i cholesterolu niezestryfikowanego

• Są one wiązane przez apo A-I i w ten sposób powstają prekursorowe HDL o dyskowatych kształtach, uwarunkowanych brakiem niepolarnych lipidów (TG, CHE)

• Po estryfikacji cholesterolu przez LCAT tworzy się hydrofobowy rdzeń i cząstki zmieniają kształt na sferyczny, stając się dojrzałym HDL

• One również przechwytują cholesterol z komórek, za pośrednictwem innej klasy transporterów przezbłonowych (ABC G-1)

• Dojrzałe HDL przechodzą w osoczu dalsze przemiany z udziałem enzymów i białek transportujących lipidy, podczas których część apo A-I jest ponownie uwalniana z cząstek HDL

• W trakcie przemian cząstki HDL przekazują estry cholesterolu do hepatocytów za pośrednictwem receptorów zmiatających klasy B-I

Pytanie NR 23
cAMP, IP3 i DG jako wtórne przekaźniki w zjawiskach receptorowych. 

Wtórne przekaźniki- Czynniki o niskiej masie molekularnej produkowane w komorce przez enzymy stymulowane przyłączeniem liganda do receptora

cAMP
Jednym z najważniejszych wtórnych przekaźników jest cykliczny fosforan adenozyny - cAMP. cAMP powstaje w komórce z obecnego w niej, ściśle kontrolowanego magazynu energii chemicznej - trifosforanu adenozyny (ATP).
Enzym cyklaza adenylowa jest przykładem białka efektorowego, którego aktywność jest modulowana przez pobudzenie receptora. Pomimo obecności w błonie komórkowej cyklaza adenylowa nie jest zdolna do bezpośredniego odbioru sygnału pobudzonego receptora. Zanim pierwotny przekaźnik (agonista receptora) zmieni stężenie wtórnego przekaźnika (cAMP), sygnał zostaje przetworzony (transdukcja) przez system pośredniczący. Zadaniem tego systemu jest zamiana pobudzenia receptora - zależnie od jego typu - na pobudzenie lub hamowanie cyklazy adenylowej. Ponadto system przetwarzania określa czas trwania impulsu pobudzenia, regulując tym samym ilość wyprodukowanego cAMP.

Funkcje cAMP

• Aktywuje swoiste kinazy białkowe, które działają stymulująco na poszczególne enzymy i białka.

• Zwiększa przepuszczalność błon komórkowych

• Jest informatorem drugiego rzędu pośredniczącym w działaniu wielu hormonów (Np: noradrenaliny, glukagonu):

• Powoduje przemieszczanie w komórce jonów Na⁺ i K⁺.

• Jest kluczowym związkiem integrującym regulację rozpadu i syntezy glikogenu.

• Przyspiesza przemiany w cyklu kwasów trikarboksylowych, wzmaga utlenianie komórkowe i syntezę ATP.

• Stymuluje wzrost ruchliwości plemników.

• Wpływa na przemianę lipidów.

• Zwiększa glikogenezę wątrobową i jest sygnałem głodu.

Fosfolipidy inozytolowe -mechanizmy działania

Trojfosforan inozytolu IP3 i diacyloglicerol DAG
Niektore neuroprzekaźniki czy hormony (np. Wazopresyna, Tyreotropina,Angiotensyna) przyłączają się do receptorow połączonych z białkami G (GPCRs - G - protein - coupled - receptors). Powoduje to aktywację wewnątrzkomorkowego enzymu - fosfolipazy C (PLC)

Katalizuje on hydrolizę fosfolipidow: dwufosforanu fosfatydyloinozytolu PIP2 znajdujących się po wewnętrznej stronie błony plazmatycznej na dwa produkty:

DIACYLOGLICEROL (DAG) - pozostaje po wewnętrznej stronie błony i aktywuje kinazę białkową C(PKC) zależną od wapnia, ktora fosforyluje wiele innych białek w komorce.. PKC wymaga do swej aktywności jonow wapnia. Są one dostępne przez działanie drugiego wtornego przekaźnika: trojfosforanu inozytolu (IP3 )
Procesy przekaźnictwa na szlaku przemian fosfolipidow inozytolowych regulują nie tylko krotko-trwające odpowiedzi komorki ale także długoterminowe jak wzrost i roŜnicowanie.

DAG
DAG jako informator II rzędu w komórce powstaje z difosforanu fosfatydyloinozytolu (fosfolipidu będącego składnikiem błony komórkowej). Reakcję katalizuje Fosfolipaza C i powstaje w niej, oprócz DAG, również trifosforan inozytolu - inny ważny informator II rzędu. Powstały diacyloglicerol aktywuje w cytoplazmie kinazę C i otwiera kanały jonowe dla jonów Na⁺ i H⁺ - przyczynia się w ten sposób do wzrostu pH cytoplazmy. Przy udziale jonów Ca²⁺ uwolnionych przez trifosforan inozytolu aktywuje również kinazę białkową C w błonie komórkowej (lub kinazę białkową M znajdującą się w cytoplazmie), która przez fosforylację kontrolowanych przez nią białek modyfikuje ich działanie (aktywuje lub dezaktywuje je).

Rola biologiczna:

• lipidy sygnałowe

• substraty w biosyntezie prostaglandyn

• stymulacja kinazy białkowej C

• prekursory endokannabinoidu 2-arachidonoiloglycerolu (monoacyloglicerolu).

PYTANIE NR 29

Skład białkowy płynów ustrojowych (osocze, płyn MR, płyn śródmiąższowy).

BiAŁKA osocza

Występują w ilości 70-75 g/l

1.Albuminy

• prawie 55% wszystkich białek

• wytwarzane w wątrobie

• główną funkcją jest wiązanie wody dzięki tzw. ciśnieniu onkotycznemu.

• w przypadku ich braku woda przechodzi z łożyska krwionośnego np. do tkanek, tworząc obrzęki

• pełnią także funkcje nośnika dla innych substancji, np. hormonów

2.Globuliny

• bardzo niejednorodna grupa dzielącą się na alfa1, alfa2, beta i gamma-globuliny

• podział uwzględniający ich budowę wyróżnia:

-mukoproteiny i glikoproteiny (połączenia białek z węglowodanami),

-lipoproteiny (połączenia z lipidami),

-globuliny wiążące jony metali (np. transferyna wiążąca żelazo czy ceruloplazmina będąca magazynem miedzi)

Gamma-globuliny wytwarzane są w węzłach chłonnych i ich zasadniczą rolą jest funkcja obronna. Można je bowiem utożsamić z przeciwciałami. Poza tym globuliny, podobnie jak albuminy, stanowią nośnik dla innych substancji i jonów. W tej frakcji zawarte są również enzymy krwi

3.Fibrynogen

• białko osocza, wytwarzane w wątrobie

• Z fibrynogenu powstają pod wpływem trombiny cząsteczki fibryny, które tworzą sieć włókien składającą się na skrzep krwi

Funkcje białek osocza

1.Transport

• Albumina: hormony, witaminy, wapń, magnez, metale śladowe, bilirubinę, kwasy tłuszczowe, lipidy, jak i leki

• Transferyna: żelazo (Fe^ł+)

• Transkobalamina: witaminę B₁₂

• tyreoglobulina: tyroksynę i.trójjodotyroninę

• Haptoglobina: hemoglobinę

2.Enzymy, regulatory enzymów

Wiele białek układu krzepnięcia jest enzymami proteolitycznymi lub też ich aktywatorami/ inhibitorami

• Do inhibitorów proteaz należą również ၡ₁-antytrypsyna, ၡ₂-makroglobulina

• Ceruloplazmina katalizuje utlenienie Fe²⁺ do Fe³⁺ przed związaniem go przez transferynę.

3.Białka odpornościowe

• Immunoglobuliny

• Białka układu dopełniacza

4.Białka surowicy - polianiony stanowią istotną część pojemności buforowej krwi (ok. 18%), jak również mogą stanowić materiał odżywczy szczególnie w okresie potrawiennym i w głodzie.

W wyniku elektroforezy uzyskuje się:

Albuminy- 55,1%

Globuliny- 38,4%

-alpha1-5,3%

-alpha2- 8,7%

-beta-13,4%

-gamma- 11,0%

Fibrynogen- 6,5%

Ultrawirowanie:

Otrzymuje się 3 zasadnicze frakcje zależne od masy cząsteczkowej białek:

• A - albuminy i małe globuliny o współczynniku sedymentacji 4 do 5S i masie cząsteczkowej 50- 90 kDa

• G - globuliny 7S, masa 150 kDa

• M - makroglobuliny 19S, masa 900 kDa, frakcję A wyprzedzają globuliny o mniejszej cząsteczce od albumin i współczynniku sedymentacji mniejszym 3,5S

Płyn mózgowo-rdzeniowy

• Zwiększona zawartość białka w płynie mózgowo-rdzeniowym może być wynikiem zaburzeń przepuszczalności bariery krew/płyn mózgowo-rdzeniowy lub zaburzeń wewnątrzoponowego wytwarzania immunoglobulin.

• Stężenie całkowitego białka jest dość ogólnym objawem choroby i nie może być interpretowane bez dalszych badań

• Gdy stężenie białka i liczba komórek są prawidłowe, można wykluczyć wiele chorób.

• Ogólna ilość białka w płynie m-r podlega wahaniom w zależności od metody badania i od miejsca pobrania płynu, wynosi przeciętnie 150-450 mg/l

• Wartości powyżej 500 mg/l świadczą o stanach chorobowych

Płyn śródmiąższowy/ tkankowy/ pozakomórkowy

• Tkankowy płyn pozakomórkowy jest w równowadze z płynem łożyska naczyniowego. Chłonka i płyn śródmiąższowy uczestniczą w transporcie i turnover białek osocza

• Całkowita pula białek osocza wynosi ok. 500g połowa znajduje się w osoczu a połowa w płynie śródmiąższowym

• Całkowita pula albuminy wynosi 350g z czego 60% jest pozanaczyniowo w skórze, mięśniach, w wątrobie (2g)

• Krążenie albuminy w płynie tkankowym odbywa się dość szybko. Prawie 80% albuminy płynu tkankowego wraca z chłonką do łożyska naczyniowego w ciągu 2 dni

• Białka o większej masie cząsteczkowej i bardziej złożonej budowie słabo przenikają do płynu tkankowego i pozostają w łożysku naczyniowym

PYTANIE NR 43

Testy wydychanego powietrza w medycynie- wartość diagnostyczna testów

Odsyłam do wykładu nr 10 z 20.04.2011r.

PYTANIE NR 55 i 56

Porfirie wątrobowe i erytropoetyczne

Porfirie

• Grupa wrodzonych lub nabytych schorzeń wynikających z zaburzenia działania enzymów w szlaku syntezy hemu, zwanym również szlakiem porfiryn.

• Tradycyjne porfirie tzw. pierwotne dzieli się na erytropoetyczne i wątrobowe, w zależności od tego, w jakim narządzie - szpiku czy wątrobie - toczy się zasadniczy proces patologiczny

• Podstawową przyczyną pierwotnych porfirii są różne zaburzenia aktywności poszczególnych enzymów katalizujących odpowiednie etapy biosyntezy porfiryn i hemu.

Epidemiologia

• W Polsce choroba ta występuje z częstością 1:20000 urodzeń.

• Może ujawnić się zaraz po urodzeniu, ale częściej jednak spotyka się je u dorastającej młodzieży.

• Zazwyczaj schorzenie to przebiega bezobjawowo.

• U części chorych pojawiają się ataki choroby po wcześniejszym zadziałaniu pewnych czynników.

Etiologia

• Porfiria ma często podłoże genetyczne.

• Objawy porfirii mogą pojawiać się zaraz po urodzeniu, częściej jednak spotyka się je u dorastającej młodzieży.

• Objawy porfirii skórnej wywołuje najczęściej światło słoneczne (głównie UV), gromadzące energię w pierścieniu porfirynowym.

• Czynnikami wywołującymi atak w porfirii wątrobowej są: alkohol, niektóre leki, stres, a także hormony płciowe, niedobory kaloryczne, niedobory minerałów, anemia, choroby i infekcje, ostre zapachy chemiczne, farb, lakierów.

• Połączenie kilku czynników indukujących może wywołać atak.

Podział porfirii

• Porfirie wątrobowe

• Ostra przerywana porfiria

• Porfiria mieszana

• Dziedziczna koproporfiria

• Porfiria skórna późna

• Porfirie erytropoetyczne

• Wrodzona porfiria erytropoetyczna

• Protoporfiria erytropoetyczna

Ostra przerywana porfiria (AIP)

• Choroba uwarunkowana genetycznie dziedziczona w sposób autosomalny dominujący

• Wywołana w 50% niedoborem deaminazy porfobilinogenu, trzeciego enzymu na drodze biosyntezy hemu.

• Niedobór enzymu powoduje gromadzenie w płynach ustrojowych prekursorów katalizowanej przez niego reakcji, tj. kwasu delta-aminolewulinowego i porfobilinogenu. Akumulację jest nasilona przez wzmożoną aktywność syntetazy kwasu delta-aminolewulinowego.

• W moczu chorych stwierdza się duże ilości porfobilinogenu i kwasu delta-aminolewulinowego. Bezpośrednio po oddaniu mocz taki jest barwy prawidłowej, lecz stopniowo czerwienieje na świetle na skutek nieenzymatycznej kondensacji porfobilinogenu z wytworzeniem porfiryn.

• Objawy: silne kolkowe bóle brzucha, objawy neurologiczne, czasem i psychiczne, często wywołane spożyciem alkoholu, barbituranów, stilbesterolu lub innych leków.

Porfiria mieszana (porphyria veriegata - VP)

• Niedobór oksydazy protoporfirynogenu, siódmego enzymu na drodze biosyntezy hemu katalizującego utlenianie protoporfirynogenu do protoporfiryny IX.

• Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący.

• Występują takie same objawy kliniczne jak w przypadku ostrej przerywanej porfirii. Dodatkowo obserwuje się miernego stopnia nadwrażliwość powłok na światło.

• Biochemicznie charakteryzuje się wydalaniem z kałem dużych ilości uroporfirynogenu III, koproporfibrynogenu III i protoporfiryny. W czasie zaostrzeń z moczem wydalany jest także kwas delta-aminolewulinowy (ALA), porfibrynogen oraz tzw. Porfiryna X.

Dziedziczna koproporfiria (hereditary coproporphyria - HC)

• Porfiria spotykana znacznie rzadziej niż AIP i VP

• Dziedziczona sposób autosomalnie dominująco

• Enzymem odpowiedzialnym za ten typ porfirii jest oksydaza koproporfirynogenu katalizująca odłączenie dwóch grup karboksylowych od koproporfirynogenu i wytworzenie protoporfirynogenu

• Obraz kliniczny jak w porfirii mieszanej. Zaostrzenie objawów następuje po zażyciu niektórych leków i charakteryzuje się wydalaniem z kałem dużych ilości kopoporfiryny, a także obecnością uroporfiryny, porfibrynogenu i kwasu delta-aminolewulinowego w moczu.

Porfiria skórna późna (porphyria cutanea tarda - PCT)

• Najczęściej występująca porfiria.

• Przyczyną jest obniżona aktywność dekarboksylazy urproporfirynogenu

• Występuje w dwóch postaciach: sporadycznej i rodzinnej.

• Postać sporadyczna nie ma charakteru dziedzicznego. Najczęściej występuje w wieku średnim (40-50 r.ż.). Wywoływana jest przez: alkohol, doustne leki antykoncepcyjne , narażenie na środki chemiczne, wirusowe zapalenie wątroby typu C, zakażenie wirusem HIV, hemochromatozę.

• Postać rodzinna porfirii skórnej późnej występuje rzadziej, ujawnia się przeważnie już w dzieciństwie (przed okresem dojrzewania). Objawy kliniczne to nadwrażliwość skóry na urazy mechaniczne i światło słoneczne. Po ekspozycji na światło słoneczne lub nawet niewielkim urazie na grzbietowej stronie rąk, twarzy, karku, pojawiają się małe (choć niekiedy znacznie powiększające się), napięte, często bolesne pęcherze, wypełnione surowiczo-krwistym płynem. Gojenie trwa kilka tygodni i pozostawia blizny i przebarwienia

Wrodzona porfiria erytropoetyczna

• Pojawia się już u noworodków,

• Głównym objawem jest nadwrażliwość powłok na światło, z ostrym pęcherzowo-martwiczym zapaleniem skóry, spojówek i warg, oraz oddawanie ciemnego moczu koloru czerwonego wina. Pęcherze goją się pozostawiając nierówne, zagłębione, szpecące blizny. Zniekształcenia często dotyczą twarzy, małżowin usznych i rąk.

• Objawem biochemicznym jest znaczny wzrost ilości izomerów: uroporfiryny I i kopoporfiryny I w krążących erytrocytach i w szpiku.

• Choroba często kończy się śmiercią we wczesnym dzieciństwie.

Protoporfiria erytropoetyczna

• Cechuje się nadwrażliwością na światło, nie tak silną jednak, jak w porfirii erytropoetycznej.

• Wzrost stężenia protoporfiryny w erytrocytach krwi i erytroblastach szpiku, w związku z czym występuje zjawisko ich fluorescencji.

• Z kałem wydalane są znaczne ilości protoporfiryny, a także i koproporfiryny III.

Rozpoznanie porfirii

• Pomiar stężenia porfiryn i ich prekursorów w moczu i we krwi, a także w analizie DNA (w przypadku porfirii wrodzonej).

• W pierwszym rzędzie oznacza się stężenie porfobilinogenu w moczu, jednej z pierwszych substancji na szlaku syntezy porfiryn.

• W przypadku ołowicy, rtęcicy, zatrucia arszenikiem powodujących porfirię oznacza się stężenie porfiryn.

• Porfiria jest rzadką chorobą i zwykłe szpitale nie mają warunków do przeprowadzania badań. Przesyłają one próbki krwi, kału i/ lub moczu do laboratoriów referencyjnych.

• Próbki należy pobrać w czasie ataku choroby, gdyż inaczej wyniki mogą być fałszywie negatywne

Leczenie porfirii

• Porfiria wrodzona jest nieuleczalna.

• Dużą ulgę u chorych na porfirię skórną przynosi zmiana trybu życia polegająca głównie na unikaniu mocnego światła i abstynencja od alkoholu.

• W doraźnym leczeniu farmakologicznym stosuje się środki hamujące syntezę porfiryny, np. hematynę. 

Porfiria a wampiryzm

• Porfirie wrodzone, powodują patologiczne nagromadzenie porfiryn we krwi i tkankach. Nadmiar porfiryn wywołuje rozmaite objawy chorobowe, n.p. zaniki naskórka wskutek nadmiernej ekspozycji na światło słoneczne, czerwonawe zabarwienie zębów i paznokci, martwicę tkanki łącznej, w tym obkurczanie dziąseł, co się wiąże z obnażeniem szyjek zębów, czasem wyjątkowo szybko rosnące i obfite owłosienie, anemię, a także alergię na allicynę, związek występujący w czosnku.

• Teoria ta została po raz pierwszy wysunięta przez biochemika Davida Dolphina w 1985.

• Trudniej jest wyjaśnić charakterystyczne dla wampirów skłonności do picia krwi (może podświadomość chorego na porfirię erytropoetyczną nakazuje mu uzupełniać brak hemu - jednej z porfiryn w organizmie człowieka - przez picie krwi zawierającej hemoglobinę bogatą w hem) lub długie kły (obkurczanie się dziąseł powoduje odsłaniają się szyjki zębów).

• Teoria Dolphina została jednak w wielu punktach negatywnie zweryfikowana.

• Jednym z najbardziej znanych porfiryków był król Ludwik II Bawarski, który cierpiał na (paranoja), (bezsenność), światłowstręt (przed śmiercią nie opuszczał zamku), depresję).

• Innymi sławnymi postaciami historycznymi, u których podejrzewano porfirię są: król Anglii Jerzy III oraz Vincent van Gogh

PYTANIE NR 60

Znaczenie diagnostyczne zmian w składzie białek osocza - hipo- i hiperproteinemie.

Białka osocza diagnostycznie ważne:

1. białka ostrej fazy (CRP, białko amyloidowi A (SAA), alfa1-kwaśna glikoproteina, haptoglobulina)

2. albumina

3. inhibitory proteinaz (a1-antytrypsyna, a-2 makroglobulina)

4. białka transportujące (transtyretyna-prealbumina, transferyna, a1-makroglobulina)

5. białka układu dopełniacza (C3, C4, inhibitor C1-esterazy)

6. Immunoglobuliny

7. lipoproteiny

8. ceruloplazmina (ferrooksydaza)

Hipoproteinemia=hipoalbuminemia

Przyczyną większości hipoproteinemii jest zmniejszone stężenie albuminy.

Tylko w rzadkich przypadkach hipoproteinemia może być spowodowana ciężkimi niedoborami immunoglobulin.

Za krytyczne dla hipoproteinemi uznaje się

• stężenie białka całkowitego poniżej 45 g/l

• stężenie albuminy poniżej 20g/l

Przyczyny hipoproteinemii:

1. zahamowanie syntezy białek w wątrobie

1. niedobory białek w diecie, niedożywienie

2. zaburzenia wchłaniania

3. uszkodzenie wątroby

2. zespoły utraty białka:

1. nerkowe zespoły utraty białka (zespół nerczycowy)

2. jelitowe zespoły utraty białka (nowotwory złośliwe żołądka, jelit)

3. skórne zespoły utraty białka (rozległe oparzenia, dermatozy)

4. wysiękowe zespoły utraty białka (obrzęki, zapalenia opłucnej, płuc)

5. stany kataboliczne (ciężka sepsa, wysoka gorączka, urazy, choroby nowotworowe)

6. krwawienia, krwotoki

3. niedobory immunoglobulin

4. zmiany objętości przestrzeni pozakomórkowej:

1. przewodnienia

2. artefakty

8.Niedobory immunoglobulin:

1. nabyte (wtórne)

2. wrodzone (pierwotne)- rzadziej

Nabyte- przyczyny:

1. nowotwory układu chłonnego i siateczkowo-śródbłonokowego (grasiczaki, ziarniniaki, szpiczaki, białaczki)

2. po usunięciu śledziony

3. jelitowe i nerkowe zespoły utraty białka

4. leczenie cytostatykami lub promieniowaniem jonizującym

5. niedokrwistość złośliwa, hemoglobinopatie

6. zaburzenia dojrzewania Ig u dzieci (wcześniaki, zespoły złego wchłaniania, niedożywienie, opóźnienie rozwoju przeciwciał w aseptycznym środowisku)

Wrodzone-typy:

1. izolowane niedobory IgA, IgM

2. agammaglobulinemia związana z płcią (chłopcy- zmniejszone stężenie wszystkich Ig)

3. kombinowany zespół niedoboru Ig

4. niedobór IgA..

10.Hiperproteinemia:

1. prawdziwa hiperproteinemia jest spowodowana znacznym zwiększeniem syntezy jednej lub wielu klas Ig

2. nie są znane stany fizjologicznej lub patologicznej prawdziwej hiperalbuminemii

3. stany hiperproteinemii z wysokim stężeniem albuminy mogą być wynikiem odwodnienia lub artefaktu

4. zwykle nie jest objawem stałym (zwiększonemu stężeniu Ig towarzyszy zmniejszenie stężenia albuminy lub innych białek, np. w marskości wątroby, zespole nerczycowym)

11.Przyczyny hiperproteinemii:

1. hipergammaglobulinemie:

1. poliklonalne

1. przewlekłe stany zapalne

2. przewlekłe choroby wątroby (marskości)

3. choroby autoimmunizacyjne (reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy)

2. monoklonalne

1. szpiczak mnogi

2. makroglobulinemia Waldenstroma (IgM)

3. choroba łańcuchów lekkich (szpiczak Bence-Jones)

4. choroba łańcuchów ciężkich (choroba Frankla)

5. krioglobulinemie

6. przewlekłe białaczki limfatyczne

7. chłoniaki

8. łagodne gammapatie monoklonalne

9. inne nowotwory układu chłonnego

2. odwodnienia

3. artefakty- błędy w pobraniu krwi (np. z żyły do której podawano preparat albuminy/białka)

12.Nadmiar Ig:

1. hipergammaglobulinemie poliklonalne są najczęściej reakcją organizmu na różnego typu zakażenia. Antygeny mikroorganizmów powodują stymulację licznych linii limfocytarnych, dając odpowiedź poliklonalną

2. Z kolej choroby nowotworowe układu chłonnego dają najczęściej rozrost pojedynczych linii limfocytów B i hipergammaglobulinemią monoklonalną

Wczesne IgM pojawiają się w ciągu 1-2 tyg od rozpoczęcia odczynu zapalnego, podczas gdy poziom IgG utrzymuje się w normie.
Po 2-4 tyg stężenie IgG zaczyna wzrastać, a IgM powraca do normy.

13.Hipergammaglobulinemie (gammapatie) monoklinalne

1. są objawem grupy chorób nowotworowych limf. B

2. charakteryzują się niekontrolowanym rozrostem jednej linii limfocytów produkujących jeden rodzaj Ig (np. rozplem niedojrzałych lub dojrzałych plazmocytów i in. )

3. związane z nadmiernym, niekontrolowanym rozrostem jednej linii limf. produkujących jedno przeciwciało

4. w rozdziale elektroforetycznym- wąsko odgraniczone, silnie wybarwione pasmo, zwane gradientem M

5. lokalizuje się on najczęściej w obrębie frakcji gamma, ale spotyka się go także we frakcji beta i alfa 2, szczególnie w przypadku szpiczaków IgA, które mają średnio większą mobilność elektroforetyczną niż monoklonalne IgG

14.Szpiczak mnogi (Myeloma multiplex):

1. rozwija się z najbardziej zróżnicowanego stadium rozwojowego limf. B (plazmocytów)

2. cechą charakterystyczną jest pojawiające się w rozdziale elektroforetycznym wąskie pasmo monoklonalnej immunoglobuliny (tzw. Gradient M)

3. Gradient M stanowi najczęściej IgG (50%), IgA (25%), IgD (1,5%) nigdy IgM!!!

4. W około 50% przypadków plazmocyty wytwarzają nadmierną ilość łańcuchów lekkich, które przedostają się do moczu dając paraproteinurię (białko Bence-Jones)

5. W 10% produkowane są wyłącznie łańcuchy lekkie

6. Nie stwierdza się wówczas zmian w elektroforetrogramie surowicy, a wyłącznie obecność paraproteiny w moczu (szpiczak Bence-Jones)

15.Makroglobulinemia Waldenströma:

1. nadmierny, niekontrolowany rozplem zróżnicowanych limf. B

2. w osoczu nagromadzają się monoklonalne IgM

3. nagromadzająca się IgM ma często właściwości krioglobuliny, znacznie zwiększającej lepkość krwi-sprzyja to mikrozakrzepom w naczyniach włosowatych

4. przebieg kliniczny łagodniejszy

5. hierproteinemia często przekracza 100 g/l

6. bardzo wysokie OB.

7. Pozorna hiponatremia wskutek dużej objętości zajmowanej w surowicy przez białka

8. Zmiany kostne o charakterze rozsianego zrzeszotnienia bez zmian ogniskowych

i)Przebieg kliniczny jest łagodniejszy

PYTANIE NR 61, 62,63
Odsyłam do wykładu 5 z 16.03.2011r.

Pytanie NR 61

Mitochondria a choroby człowieka. Uszkodzenia mtDNA w patogenezie chorób człowieka (choroby mitochondrialne)

1. Dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego Lebera (ang. Leber's hereditary optic neuropathy, LHON) - choroba mitochondrialna. Na obraz kliniczny LHON składa się zanik nerwów wzrokowych w wyniku zwyrodnienia komórek zwojowych siatkówki i ich aksonów. Choroba jest spowodowana różnymi mutacjami w mitochondrialnym DNA (mtDNA). Mutacje dotyczą genów: MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L, i MT-ND6. 95% pacjentów ma jedną z trzech mutacji: m.3460G>A, m.11778G>A albo m.14484T>C. Chorują przede wszystkim młodzi mężczyźni; choroba ujawnia się przeważnie w 10.-20. roku życia. Inne objawy które mogą towarzyszyć chorobie to zaburzenia w układzie bodźcoprzewodzącym serca, ataksja, neuropatia obwodowa i encefalopatia; zespół taki określa się niekiedy jako LHON-plus. Schorzenie opisał Theodor Leber w 1871 roku

I grupa- miopatie (choroby mięśni)

• Mioklonalna padaczka z RRF (kosmate czerwone włókna- MERRF- padaczka miokloniczna z nieprawidłowymi czerwonymi poszarpanymi włóknami mięśniowymi)

Zespół charakteryzuje:

• postępująca padaczka miokloniczna,

• zlepki nieprawidłowych mitochondriów skupionych pod sarkolemmą, które są widoczne jako "czerwone poszarpane włókna" w zmodyfikowanej metodzie barwienia Gomoriego,

• niskorosłość.

• Zespół Kearns-Sagre'a (KSS)- choroba mitochondrialna spowodowana delecjami w mitochondrialnym DNA. Zespół opisali wspólnie Thomas P. Kearns i George Pomeroy Sayre w 1958 roku.

Zespół charakteryzuje triada objawów:

• postępująca oftalmoplegia zewnętrzna (niedowład mięśni gałkoruchowych)

• zwyrodnienie barwnikowe siatkówki

• początek objawów przed 20. rokiem życia.

Innymi objawami i nieprawidłowościami stwierdzanymi u pacjentów z KSS są:

• ataksja móżdżkowa

• podwyższony poziom białka w płynie mózgowo-rdzeniowym

• zaburzenia przewodzenia w mięśniu sercowym (blok pęczka Hisa, blok AV II°, blok całkowity)

• mioklonie

• napady drgawek

• otępienie

• zmiany w istocie białej^[2]

Nie stwierdza się osłabienia kończyn. KSS nie jest dziedziczny.

• Zespół MELAS- encefalopatia mitochondrialna z kwasicą mleczanową i epizodami podobnymi do udaru mózgu ( miopatia + encefalopatia + udar) (miopatia mitochondrialna, encefalopatia, kwasica mleczanowa, występowanie incydentów podobnych do udarów, ang. mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes) - choroba mitochondrialna (uwarunkowana mutacjami w DNA mitochondrialnym). Dziedziczona jest, jak inne choroby mitochondrialne, w linii matczynej. Chorobę opisał Steven G. Pavlakis i wsp. w 1984 roku. W 80-90% przypadkach przyczyną choroby jest mutacja punktowa A3243G polegająca na zamianie adeniny na guaninę w pozycji 3243 w obrębie genu MTTL1 kodującego tRNA dla leucyny. Inne geny, mutacje których prowadzą do MELAS, to MTTQ MTTH MTTK , MTTS1, MTND1, MTND5 MTND6 i MTTS2. Zazwyczaj pojawia się w dzieciństwie.

Objawami są:

• miopatia z obecnością postrzępionych ("szmatowatych") czerwonych włókien mięśniowych (ang. ragged red fibers, RFF)

• encefalopatia

• kwasica mleczanowa, hipermleczanemia w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym

• incydenty udaropodobne do 40. roku życia, początkowo przede wszystkim w płatach ciemieniowych i potylicznych, także w innych częściach mózgowia

• napadowe, ciężkie migrenopodobne bóle głowy

• drgawki

• cofanie się umiejętności psychoruchowych

• zwyrodnienie barwnikowe siatkówki

• głuchota korowa

• neuropatia czuciowa typu aksonalnego

• ciężkie zaparcia

• cukrzyca typu II

• niedoczynność przytarczyc

• niskorosłość

• kardiomiopatia (rzadko)

• nefropatia (rzadko).

II grupa- miopatie bez zmian barwnikowych:
neuropatia obwodowa z ataksją i barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki (NARP)- Neurogenna miopatia z ataksją i zwyrodnieniem barwnikowym siatkówki, zespół NARP (ang. neurogenic myopathy, ataxia, retinitis pigmentosa, NARP syndrome) - bardzo rzadka choroba mitochondrialna spowodowana mutacją punktową w mitochondrialnym DNA T8993G w genie MTATP6 (OMIM*516060) kodującym podjednostkę 6 mitochondrialnej syntazy ATP. Zespół NARP dziedziczy sie w linii matczynej, jak inne choroby mitochondrialne. Chorobę opisali Holt i wsp. w 1990 roku.

Choroba ujawnia sie najczęściej w wieku dorosłym, rzadko u dzieci. Objawami są:

• zwyrodnienie barwnikowe siatkówki

• otępienie

• napady drgawek

• ataksja móżdżkowa

• osłabienie mięśni proksymalnych (odsiebnych)

• neuropatia czuciowa

• opóźnienie rozwoju

• dysfunkcja pnia mózgu.

III grupa- dysfunkcje mitochondriów:

• cukrzyca dorosłych typu II

• Choroby neurodegeneracyjne-grupa wrodzonych lub nabytych postępujących chorób układu nerwowego, w których podstawowym zjawiskiem patologicznym jest utrata komórek nerwowych.W wyniku procesu chorobowego dochodzi do wystąpienia szeregu objawów uszkodzeń neurologicznych, które generalnie można podzielić na:

• związane z funkcją motoryczną (np. ataksja)

• związane z pamięcią i powodujące demencję.

Proces prowadzący do wystąpienia objawów choroby neurodegeneracyjnej rozpoczyna się znacznie wcześniej i przebiega przez długi czas (często latami) bezobjawowo. Pierwsze objawy pojawiają się kiedy znacząca ilość neuronów ulegnie uszkodzeniu lub uszkodzenie dotyczy określonej części ośrodkowego układu nerwowego.

Do chorób neurodegeneracyjnych należą:

• choroba Alzheimera

• choroba Parkinsona

• stwardnienie zanikowe boczne (ALS)

• stwardnienie rozsiane

• pląsawica Huntingtona

• choroba Alexandra

• choroba Alpersa

• zespół ataksja-teleangiektazja

• choroba Spielmeyera-Vogta-Sjögrena

• choroba Canavan

• zespół Cockayne'a

• choroba Pelizaeusa-Merzbachera

• choroba Refsuma

• zwyrodnienie tylnosznurowe w przebiegu niedokrwistości Addisona-Biermera

• ataksja rdzeniowo-móżdżkowa

• postępujące porażenie nadjądrowe

• rdzeniowy zanik mięśni.

Choroba Huntingtona- choroba genetyczna, atakująca ośrodkowy układ nerwowy. Objawami choroby są niekontrolowane ruchy oraz otępienie. Nasilenie objawów postępuje w czasie. Pląsawica Huntingtona dziedziczona jest autosomalnie dominująco. Pląsawica Huntingtona występuje w Polsce z częstotliwością 1 na 15 000 osób. Choroba ujawnia się w późnym wieku (na ogół u osób w wieku 35-50 lat). Młodzieńcza odmiana choroby (postać Westphala) dotyczy ludzi przed 20. rokiem życia. Od momentu rozpoznania średni czas przeżycia wynosi 15-20 lat. Częstość występowania choroby Huntingtona szacuje się na 4-8:100 000. Przyczyną choroby jest mutacja w genie HD kodującym białko huntingtynę, położonym na chromosomie 4. Choroba dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący. Oznacza to, że statystycznie połowa potomstwa chorego na pląsawicę odziedziczy zmutowany allel powodujący chorobę. Zmutowany allel genu utrzymuje się w populacji ze względu na późne wystąpienie objawów choroby. Mutacja polega na ekspansji trójki nukleotydowej CAG (kodon oznaczający aminokwas glutaminę). Powoduje to, że w sekwencji aminokwasowej huntingtyny pojawia się długi ciąg glutamin. Jeśli powtórzeń trójki CAG jest więcej niż 35, mutacja staje się niestabilna, i przy kolejnych podziałach komórkowych ilość powtórzeń się zwiększa. W związku z tym w kolejnych pokoleniach ciąg glutamin w białku jest coraz dłuższy, a co za tym idzie, objawy choroby pojawiają się wcześniej i są silniejsze. Takie zjawisko nazywa się antycypacją. W chorobie Huntingtona ekspansja trójnukleotydów jest znacząco większa przy przekazaniu mutacji od ojca. Nieprawidłowe białko gromadzi się w komórkach nerwowych, powodując ich śmierć. Przypuszcza się, że neurotoksyczność zmutowanej huntingtyny wiąże się z dysfunkcją mitochondriów, jednak dokładny mechanizm patogenezy nie jest znany. Zmiany dotyczą przede wszystkim jądra ogoniastego, skorupy i kory mózgowej.

• Procesy starzenia

Pytanie NR 62

Genom mitochondrialny- struktura, charakterystyka organizacji i funkcjonowania

DNA mitochondrialny, mtDNA - materiał genetyczny w postaci kolistego DNA znajdujący się w macierzy mitochondrium (łac. matrix). Obecność DNA tłumaczona jest teorią endosymbiotycznego pochodzenia tych organelli. Pojedyncze ludzkie mitochondrium zawiera 4-10 kolistych cząsteczek DNA o długości 16569 par zasad, z których każda koduje 37 genów. 13 z nich to geny kodujące białka, 22 kodują transferowe RNA (tRNA), a dwa ostatnie - rybosomalne RNA (rRNA). Białka kodowane przez mtDNA to część mitochondrialnych białek łańcucha oddechowego, jednak większość białek wchodzących w jego skład jest kodowana przez genom jądrowy. Kod genetyczny mitochondriów różni się od kodu genetycznego w genomie jądrowym. UGA (jądrowy kodon STOP) w mitochondriach oznacza tryptofan, AUA (izoleucyna) - metioninę, a AGA i AGG (arginina) są mitochondrialnymi kodonami STOP. Geny mitochondrialne ludzi nie zawierają intronów. Nici pojedynczej cząsteczki mtDNA są oznaczane jako H (ang. heavy - ciężka) i L (ang. light - lekka). Geny leżą na obydwu niciach. Na nici lekkiej transkrypcja rozpoczyna się z jednego promotora, a na nici ciężkiej z dwóch. Dziedziczenie: Różne mitochondria w tej samej komórce mogą zawierać różniące się od siebie cząsteczki mtDNA, nawet w pojedynczym mitochondrium nie wszystkie cząsteczki muszą być jednakowe. To rzadkie zjawisko nazywa się heteroplazmią. U ssaków mitochondria wraz ze znajdującym się w nich mtDNA są przekazywane następnym pokoleniom niemal wyłącznie w linii żeńskiej. Podczas podziału komórki mitochondria rozdzielane są losowo do potomnych komórek.

Mitochondria zajmują w komórkach ciała człowieka od 6 do 15% ich objętości. Same dzielą się niezależnie od podziału komórki macierzystej. Posiadają własny DNA (mitochondrialny, mtDNA) jak odkryto w 1963 roku. Każde z mitochondriów może zawierać od 2 do 10 cząsteczek mtDNA, zbudowanego z 16569 par nukleotydów tworzących dwa komplementarne łańcuchy: lekki [L] i ciężki [H]

mtDNA to kolista cząsteczka zawierająca 37 genów, 2 kodujące rRNA, 22 kodujące tRNA i 13 kodujących mRNA do syntezy białek uczestniczących w produkcji energii.

Geny mitochondrialne:

• Podjednostki syntazy ATP

• Podjednostki dehydrogenazy NADH

• Podjednostki łańcucha oddechowego

• Podjednostki cytochromu C

• Obszar regulatorowy odpowiadający za replikację mtDNA łatwo ulega mutacjom

• Pozostałe 66 genów białek łańcucha oddechowego zlokalizowane w jądrze komórkowym

• 13 białek łańcucha oddechowego kodowane jest w mtDNA

• Przypuszcza się, że część genów została przeniesiona z mitochondriom do jądra

Mitochondria stanowią element alarmowy, czynnik komórkowy, który w wyniku różnych uszkodzeń informuje np. o wystąpieniu stresu oksydacyjnego

mtDNA

• W jądrze DNA połączone jest z białkami (histonami), zaś w mitochondriach jest „nagi”

• DNA mitochondrialne występuje w pobliżu łańcucha oddechowego

• DNA mitochondrialne mutuje 5-10 x częściej niż genom jądrowy. Zauważono, że w mitochondriach mniej wydajnie i mniej skutecznie działają mechanizmy naprawy DNA

• Brak sekwencji intronowych

• Cały genom podlega ekspresji, stąd może być łatwiej uszkodzony

• Standardowy kodon stop (UGA) odczytywany jest w mitochondriom jako tryptofan

W jądrze kodony AGG i AGA odczytywane są jako arginina, zaś w mitochondriach są to kodony stop.

Pytanie NR 63
Klasyfikacja tzw. chorób mitochondrialnych. Charakterystyka

poszczególnych jednostek chorobowych (KSS, MERRF, MELAS, LHON, Matczyny RP, miopatia oczna).

Choroby mitochondrialne - choroby genetyczne wynikające z zaburzeń w funkcjonowaniu i strukturze mitochondriów. Objawy chorób mitochondrialnych związane są zwykle z tkankami o wysokim zapotrzebowaniu energetycznym np. mięśniami szkieletowymi lub układem nerwowym, i zazwyczaj obejmują miopatie, encefalopatie oraz neuropatie. Szacuje się, że na choroby mitochondrialne zapada 1 na 15 000 osób.

Choroby mitochondrialne mogą być spowodowane:

• mutacjami w genomie mitochondrialnym (mtDNA)

• mutacjami w jądrowym DNA kodującym białka specyficzne dla mitochondriów oraz związane z regulacją ich funkcjonowania.

Dziedziczenie mitochondriów a choroby :

Mitochondria dziedziczone są niemal wyłącznie w linii matczynej, ponieważ wszystkie lub niemal wszystkie pochodzą z oocytu, a bardzo nieliczne (jeśli w ogóle) są przekazywane w plemniku, a w zygocie te pochodzące od ojca są niszczone. Zatem choroby mitochondrialne spowodowane mutacjami w genomie mitochondrialnym dziedziczą się po matce, natomiast zapada na nie potomstwo obu płci.

Komórka zawiera kilka tysięcy mitochondriów, a w każdym z nich znajduje się kilka cząsteczek mtDNA. Cząsteczki te nie zawsze są identyczne. Zjawisko to nazywa się heteroplazmia. Przy podziałach komórki mitochondria rozdzielane są do komórek potomnych losowo. Zatem objawy choroby zależą od stosunku prawidłowego mtDNA do mtDNA niosącego mutację i pojawiają się po przekroczeniu pewnej wartości progowej. Wartość progowa jest różna dla różnych tkanek (przy czym jest niższa dla tkanek o wysokim zapotrzebowaniu energetycznym, takich, jak mięśnie czy mózg) i dla różnych mutacji. Powoduje to, że objawy kliniczne chorób mitochondrialnych i ich nasilenie mogą się znacznie różnić u różnych pacjentów.

Choroby mitochondrialne :

• Zespół przewlekłej postępującej zewnętrznej oftalmoplegii, CPEO (ang. chronic progressive external ophtalmoplegia) - przyczyną jest delecja w mtDNA, choroba objawia się przewlekłą zewnętrzną oftalmoplegią i obustronnym opadaniem powiek, a także osłabieniem mięśni, może prowadzić do całkowitego porażenia mięśni okoruchowych.

• Zespół Kearnsa-Sayre'a (Kearns-Sayre syndrome, KSS, OMIM 530000) - przyczyną jest delecja w mtDNA, objawami choroby są postępująca oftalmoplegia zewnętrzna, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki, ataksja, podwyższony poziom białka w płynie mózgowo-rdzeniowym, zaburzenia przewodzenia w mięśniu sercowym. Nie stwierdza się osłabienia kończyn, a objawy występują przed 20. rokiem życia. KSS nie jest dziedziczny.

• Zespół mitochondrialnej encefalomiopatii dotyczącej układu nerwowego, żołądka i jelit, MNGIE (ang. mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy syndrome, OMIM 603041) - spowodowany mutacją w znajdującym się na chromosomie 22 genie kodującym fosforylazę tymidyny, której towarzyszą delecje w mtDNA, występuje między 20. a 50. rokiem życia; do objawów zalicza się opadanie powiek, oftalmoplegia, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, miopatia mięśni szkieletowych i obwodowa neuropatia.

• Zespół szpikowo-trzustkowy Pearsona (ang. Pearson pancreas-marrow syndrome, OMIM 557000) - spowodowany pojedynczą delecją w mtDNA, do objawów zalicza się ciężka niedokrwistość makrocytowa w pierwszych tygodniach życia, zmienna neutropenia i trombocytopenia, podwyższony poziom hemoglobiny, zaburzenia pracy trzustki, cukrzyca, zanik kosmków jelitowych, zaburzenia funkcji wątroby, zaburzenia krzepnięcia krwi. W wieku dojrzewania mogą wystąpić objawy zespołu Kearnsa i Sayre'a (objawy neurologiczne, utrata słuchu, ataksja, neuropatia obwodowa, upośledzenie umysłowe). Opisany przez Hugh A. Pearsona i współpracowników w 1979 roku.

• Padaczka miokloniczna z występowaniem czerwonych poszarpanych włókien w mięśniach, zespół MERRF (ang. myoclonic epilepsy and ragged red fibres, OMIM 545000) - spowodowana mutacją punktową nukleotydu 8344 G-A w genie kodującym tRNA lizyny w mtDNA (80-90% przypadków), objawy choroby mogą wystąpić w wieku późnodziecięcym lub u dorosłych, zalicza się do nich padaczka, ataksja i miopatia z występowaniem włókien szmatowatych w badaniu biopsji mięśni, oraz podwyższony poziom kwasu mlekowego, może wystąpić także postępujące otępienie, utrata słuchu i zanik nerwu wzrokowego.

• Zespół MELAS (miopatia mitochondrialna, encefalopatia, kwasica mleczanowa, występowanie incydentów podobnych do udarów - ang. mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes, OMIM 540000) - w 80-90% przypadkach przyczyną choroby jest mutacja punktowa nukleotydu 3243 w obrębie genu tRNA leucyny w mtDNA, zazwyczaj pojawia się w dzieciństwie, objawami są miopatia z encefalopatią, kwasica mleczanowa, incydenty udaropodobne, drgawki, cofanie się umiejętności psychoruchowych, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki, głuchota, cukrzyca i niski wzrost.

• Dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego Lebera, LHON (ang. Leber's hereditary optic neuropathy, OMIM 535000) - objawy choroby to zanik nerwów wzrokowych, jest spowodowana spowodowana różnymi mutacjami mtDNA, chorują zwykle mężczyźni (u kobiet objawy pojawiają się później i są łagodniejsze), objawy występują u połowy mężczyzn i tylko 20% kobiet mających mutacje, choroba ujawnia się przeważnie w 10.-20. roku życia, często dotyczy obu oczu jednocześnie, a utrata wzroku następuje przeważnie w ciągu 8 tygodni, chorobie mogą towarzyszyć zmiany podobne do objawów stwardnienia rozsianego, ataksja, neuropatia obwodowa i encefalopatia.

• Neurogenna miopatia z ataksją i zwyrodnieniem barwnikowym siatkówki, zespół NARP (ang. neurogenic myopathy, ataxia, retinitis pigmentosa, NARP syndrome, OMIM 551500) - powodowana punktową mutacją genu kodującego syntazę ATP (zmiana T-G w nukleotydzie 8993 w mtDNA), objawami choroby są zwyrodnienie barwnikowe siatkówki, demencja, drgawki, ataksja, osłabienie mięśni proksymalnych, neuropatia czuciowa, może też wystąpić opóźnienie rozwoju lub dysfunkcja pnia mózgu, chorobie towarzyszą zaburzenia czynności wątroby i przewlekła kwasica.

• Zatrucie wywołane podaniem chloramfenikolu (OMIM 515000) - u 1 na około 19 000 osób w zdrowej populacji występują objawy toksyczne po podaniu leczniczej dawki chloramfenikolu; za defekt ten odpowiedzialne są punktowe mutacje w genie kodującym podjednostkę 16S rRNA.

Diagnostyka

• analiza rodowodu

• biopsja mięśnia i analiza poziomu enzymów mitochondrialnych oraz obecności czerwonych poszarpanych włókien

• badania molekularne DNA

Leczenie

Leczenie chorób mitochondrialnych jest objawowe. Stosuje się rehabilitację, aby poprawić siłę mięśni, oraz leczenie operacyjne.

Pytanie NR 64
Mitochondria. Budowa, rola w procesach energetycznych komórek.

Kompleksy mitochondrialnego łańcucha oddechowego.

Mitochondrium składa się z dwóch błon; zewnętrznej i wewnętrznej, zbudowanych z dwuwarstwy lipidowej oraz rozmieszczonych w niej białek. Są one podobne w budowie do zwykłej błony komórkowej, jednak obydwie błony mają odmienne właściwości. Z powodu takiej budowy, w budowie mitochondrium można wyróżnić pięć odrębnych przedziałów. Są to: błona mitochondrialna zewnętrzna, przestrzeń międzybłonowa (pomiędzu błoną zewnętrzną a wewnętrzną), błona mitochondrialna wewnętrzna, grzebienie mitochondrialne (tworzone przez fałdy błony wewnętrznej) oraz macierz mitochondrialną (wewnętrzna przestrzeń mitochondrium).

Mitochondria:

Dzielą się niezależnie od podziałów komórki, posiadają własne DNA, rybosomy, własny system syntezy białek organella półautonomiczne

Teoria endosmbiozy- mitochondria pojawiły się wskutek wchłonięcia bakterii do komórki. Cechy przemawiające za:

• Mają wiele cech organizmów prokariotycznych

• SOD (dysmutaza ponadtlenkowa) zawarta w mitochondriach jest podobna do dysmutazy bakteryjnej. (manganowa dysmutaza)

Produktem ubocznym pracy mitochondriów są Wolne Rodniki Tlenowe (WRT). Będąc bardzo reaktywnymi WRT mogą uszkadzać komórkowy DNA, w tym mitochondrialny. Uszkodzenia DNA mogą być przyczyną zarówno starzenia się, jak i zmian chorobowych. Im większe tempo metabolizmu, tym większa produkcja WRT.
Max Rubnez- teoria tempa życia: im wyższe tempo metabolizmu tym krótsze życie.
Tempo metabolizmu myszy jest 40x większe od naszego, ale żyją 40x krócej od nas.
W związku z tym mitochondria są „zegarem” odmierzającym czas życia.
Mitochondria dziedziczymy prawie wyłącznie po matce, podobnie zatem mutacje mtDNA i wywołane nimi choroby. W jaju znajduje się około 100 tyś. Mitochondriów a plemnik posiada ich około setki. W rezultacie tylko ok. 0,01% mtDNA naszych komórek pochodzi od ojca. Spowodowane jest to tym, że plemnik wprowadza bardzo niewiele materiałów do jajeczka. W trakcie zapłodnienia pojawia się zygota, która, kiedy przystępuje do podziału (bruzdkowanie) w okolicach 3. bruzdkowania uruchomiony zostaje mechanizm eliminujący ojcowskie mitochondria. Natura pozbawia zarodek mitochondriów męskich. Prawdopodobnie proces ten związany jest z ochroną komórki przed nadmierną różnorodnością materiału genetycznego w komórce.

Nie wszystkie mutacje mitochondrialne muszą być dziedziczone, niektóre mogą powstawać w komórkach somatycznych
Mozaikowatość- w jednej komórce mogą występować prawidłowe i nieprawidłowe mitochondria. Im starszy organizm, tym większą ilość mutacji można w nich wykryć. Przy występowaniu mozaikowatości nie ma powiązań fenotyp-genotyp, a objawy chorobowe mogą być różne.

Funkcja

Najważniejszymi rolami mitochondriów są wytwarzanie ATP poprzez oddychanie komórkowe oraz regulacja metabolizmu komórki. Główny szereg reakcji biochemicznych związany z produkcją ATP, u eukariotów zachodzący wyłącznie w mitochondriach, nazywany jest cyklem kwasu cytrynowego lub cyklem Krebsa. Są to najważniejsze reakcje mające miejsce w mitochondriach, jednak poza nimi mitochondria pełnią także inne funkcje.

Przemiany energetyczne

Najważniejszą rolą mitochondrium jest wytwarzanie ATP, znajdująca odzwierciedlenie w ilości białek błony wewnętrznej mitochondrium, które je przeprowadzają. Zachodzi ono dzięki utlenianiu głównych produktów rozkładu glukozy - pirogronianu i NADH, wytwarzanych w cytozolu. Ten proces oddychania komórkowego, nazywanego także oddychaniem tlenowym, zależny jest od obecności tlenu. Kiedy ilość tlenu dostarczanego mitochondriom jest ograniczona, produkty glikolizy przetwarzane są w ramach oddychania beztlenowego, procesu który nie zachodzi w mitochondriach. Jest to jednakże proces niekorzystny z energetycznego punktu widzenia, ponieważ podczas oddychania tlenowego uzyskiwane jest około 13 razy więcej energii niż podczas oddychania beztlenowego. Ostatnio zostało dowiedzione, że mitochondria roślinne mogą wytworzyć pewną ilość ATP nawet bez tlenu, stosując jako substrat azotyny.

Cykl kwasu cytrynowego

Cząsteczi pirogronianu, które powstają w wyniku glikolizy są aktywnie transportowane poprzez błonę wewnętrzną mitochondrium do macierzy mitochondrialnej, gdzie zostają utlenione i połączone z koenzymem A tak, by powstał CO₂ , acetylokoenzym A oraz NADH. Acetylokoenzym A jest pierwszym substratem cyklu kwasu cytrynowego. Enzymy tego cyklu zlokalizowane są głównie w macierzy mitochondrialnej, za wyjątkiem Dehydrogenazy bursztynianowej, która umocowana jest w błonie wewnętrznej mitochondrium, gdzie wchodzi w skład kompleksu II. Cykl kwasu cytrynowego utlenia acetylo-CoA do dwutlenku węgla a także powoduje powstanie zredukowanych kofaktorów: trzech cząsteczek NADH i dwóch cząsteczek FADH₂, stanowiących źródło elektronów dla łańcucha oddechowego oraz cząsteczki GTP, która od razu przemieniana jest w ATP.

Łańcuch oddechowy
Potencjał redoks pochodzący od NADH i FADH₂, służący do uzyskania energii podczas utleniania, jest przekazywany tlenowi stopniowo, poprzez łańcuch oddechowy. Te bogate w energię cząsteczki powstają w macierzy mitochondrialnej podczas cyklu kwasu cytrynowego oraz w cytoplazmie komórki podczas glikolizy. Reduktory z cytoplazmy mogą być importowane do mitochondrium przez antyportowe czółenko jabłczanowo-asparaginowe lub przy użyciu czółenka glicerofosforanowego. Transport ten przeprowadzają kompleksy białkowe umieszczone w błonie wewnętrznej mitochondrium, takie jak dehydrogenaza NADH, cytochrom bc1 i oksydaza cytochromu c. Uzyskana energia używana jest do pompowania protonów (H⁺) do przestrzeni międzybłonowej. Proces ten jest wydajny, jednak pewna część elektronów redukuje tlen przedwcześnie, powodując powstanie reaktywnych form tlenu, takich jak ponadtlenki. Stanowi to przyczynę stresu oksydacyjnego oraz może przyczynić się do podupadania funkcji mitochondriów związanego z procesem starzenia się.

Kiedy stężenie protonów w przestrzeni międzybłonowej wzrasta, po przeciwnych stronach błony wewnętrznej wytwarza się silny gradient elektrochemiczny. Jest on powodowany parciem protonów do powrotu do macierzy mitochondrialnej. Jedyną drogą powrotu jest kompleks białkowy syntazy ATP. Energia potencjalna przechodzących przez niego protonów używana jest do syntezy ATP z ADP oraz anionu fosforanowego (P_i). Proces ten nazywany jest chemiosmozą.

Produkcja ciepła

W pewnych warunkach, protony mogą przedostawać się do macierzy mitochondrialnej nie wytwarzając ATP. Proces ten określany jest mianem wyciekaniem protonów bądź mitochondrialne rozprzęgnięcie, zachodzi zaś dzięki dyfuzji wspomaganej protonów do macierzy. Powoduje to rozproszenie energii potencjalnej gradientu elektrochemicznego protonów w postaci ciepła. Proces przeprowadzany jest dzięki działaniu kanału protonowego, zwanego termogeniną lub UCP1. Termogenina jest białkiem o masie 33 kDa, odkrytym w 1973 roku. Znajdywana jest głównie w gruczołach snu zimowego, zwanych także tłuszczem brunatnym, odpowiedzialnych za produkcję ciepła niezwiązaną z drżeniem. Tkanka ta obecna jest u ssaków, zwłaszcza u młodych, bądź u gatunków, które odbywają sen zimowy. U ludzi, ilość tłuszczu brunatnego największa jest tuż po urodzeniu, potem zaś maleje z wiekiem.

Magazynowanie jonów wapnia

Ilość wolnego wapnia w komórce może regulować szereg reakcji oraz jest bardzo ważne dla przewodnictwa sygnałów w komórce. Mitochondria mogą przejściowo magazynować wapń, co stanowi część procesów odpowiedzialnych za zachowanie równowagi wapniowej w komórce. Ich zdolność do szybkiego przyjmowania wapnia w celu późniejszego uwolnienia czyni je dobrymi buforami równowagi wapniowej. Główną rolę w magazynowaniu wapnia pełni retikulum endoplazmatyczne, a między nim a mitochondrium dochodzi do znaczących interakcji pod kątem gospodarki wapniowej. Wapń przechodzi swobodnie przez błonę zewnętrzną mitochondrium do przestrzeni międzybłonowej, skąd transportowany jest do macierzy mitochondrialnej za pomocą uniportu wapniowego w błonie wewnętrznej.Transport ten napędzany jest przez potencjał błonowy mitochondrium. Uwolnienie wapnia z powrotem do wnętrza komórki może zajść dzięki białku wymiany sodowo wapniowej bądź dzięki ścieżce wapniowo indukowanego uwalniania wapnia. Może to spowodować nagłe lub falowe zmiany potencjału błonowego, co może wywołać reakcję w postaci wypuszczenia neurotransmiterów bądź hormonów.

PYTANIE NR 69

Działanie kompensacyjne nerek w zaburzeniach równowagi kwasowo-zasadowej organizmu

Mechanizmy kompensacyjne:

1. natychmiastowe chemiczne buforowanie

2. oddechowa kompensacja

3. nerkowa kompensacja - wolniejsze

Kompensacja (wyrównanie) oznacza wtórny proces fizjologiczny występujący w odpowiedzi na pierwotne zaburzenie równowagi kwasowo - zasadowej i umożliwiający zminimalizowanie odchylenia pH.

Fizjologiczna kompensacja zmian układowego pH obejmuje zmiany zarówno wentylacji pęcherzykowej (PCO2), jak i nerkowego wydalania kwasów. Całkowita kompensacja oddechowa kwasicy metabolicznej wymaga 12-24 godzin. Nerki reagują wolniej na zmiany pH układowego, modyfikując wydalanie kwasów.

Specyficzne zaburzenia 1 parametru RKZ wywołują reakcję kompensacyjną, która przeciwstawia się zaburzeniu pierwotnemu. Znaczna utrata HCO3- powoduje zwiększone wydalanie CO2 z powietrzem wydechowym. Odwrotnie podwyższeniu pCO2 we krwi (kwasica oddechowa) będzie towarzyszyło zwiększenie się stężenia HCO3-, zmierzające do utrzymania pH krwi zbliżonego do wartości prawidłowych

Mechanizm kompesacji

• Zaburzenie ciśnienia cząstkowego CO2 we krwi tętniczej wywołuje wzrost nerkowego wydalania kwasów nielotnych lub zasad celem eliminacji ich nadmiaru lub kompensacji pH. Ten mechanizm nosi nazwę nerkowej kompensacji hiper- lub hipokapnii

• Podczas kwasicy lub zasadowicy metabolicznej pierwotne zaburzenie dotyczy [HCO3 -], a odpowiedź adaptacyjna (kompensacja) dostosowuje wentylację, w wyniku czego następuje zmiana Pco2 w tym samym kierunku, co zmiana [HCO3-]. Taka odpowiedź zwana jest kompensacją oddechową zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej o charakterze metabolicznym.

• Podczas kwasicy lub zasadowicy oddechowej pierwotne zaburzenie dotyczy Pco2 a odpowiedź adaptacyjna dostosowuje resorpcję i wytwarzanie [HCO3-], w wyniku czego następuje zmiana [HCO3-] w tym samym kierunku, co zmiana Pco2. Taka odpowiedź zwana jest kompensacją metaboliczną zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej o charakterze oddechowym

• Kompensacja jest odpowiedzią na pierwotny proces patologiczny i tylko ten proces prowadzący do pierwotnej zmiany [HCO3-] lub Pco2 może być określany mianem „kwasicy” lub „zasadowicy”

Zasady kompensacji oddechowej i nerkowej

• Kompensacja fizjologiczna podstawowych zaburzeń RKZ rzadko jest całkowita

• pH jest najważniejszym czynnikiem determinującym odpowiedź organizmu na zaburzenia RKZ

• Podstawowe znaczenie w określaniu przyczyny i kompensacji zburzenia RKZ mają ciśnienie cząstkowe CO2 oraz [HCO3-], a nie pH

• Najważniejszym czynnikiem pozwalającym określić skuteczność odpowiedzi organizmu na zaburzenia RKZ jest pH lub [H+]

Mechanizmy oddechowe i nerkowe

• Odpowiedzi kompensacyjne zarówno oddechowe, jak i nerkowe mają na celu przywrócenie [HCO3-]/S*Pco2 do normalnej wartości 20:1

a) pierwotne zaburzenie RKZ pochodzenia metabolicznego prowadzi do wtórnego dostosowania ciśnienia cząstkowego CO2 przez zmianę wentylacji pęcherzykowej

b) pierwotne zaburzenie RKZ pochodzenia oddechowego prowadzi do wtórnych zmian [HCO3-] we krwi przez odpowiednie dostosowanie prędkości sekrecji i wydalania jonu H+ z komórek kanalików nerkowych do przesączu

• Oba procesy współdziałają ze sobą, kontrolując [H+]. To współdziałanie opisuje równanie Hendersona

[H+]=24 Pco2/[HCO3-]

Wynika z tego, że:

• stężenie H+ można zmniejszyć przez zmniejszenie ciśnienia cząstkowego CO2, wzrost [HCO3-] w osoczu lub zmianę obu czynników jednocześnie

• stężenie H+ można zwiększyć przez wzrost ciśnienia cząstkowego CO2, zmniejszenie [HCO3-] w osoczu lub zmianę obu czynników jednocześnie

Kompensacja kwasicy metabolicznej polega na:

• buforowaniu zewnątrzkomórkowym głównie przez HCO3-,

• buforowaniu wewnątrzkomórkowym przez białka i fosforany, białczany, hemoglobinę, węglany tkanki kostnej

• kompensacji oddechowej polegającej na zwiększeniu wentylacji pęcherzykowej, co przesuwa pH w kierunku normy i obniżeniu ciśnienia cząstkowego CO2,

• kompensacji nerkowej polegającej na zwiększeniu wydalania jonów H+ oraz wzroście reabsorpcji HCO3-.

Kwasica metaboliczna

• Dzięki hiperwentylacji zostaje obniżone Pco2 tak że [HCO3-]/S *Pco2 wraca do proporcji 20:1,

• Kompensacja następuje szybko. Jeżeli jednak kwasica metaboliczna jest ciężka, płuca mogą nie być dostatecznie sprawne w usuwaniu CO2 i kompensacja może być niepełna.

Kompensacja zasadowicy metabolicznej polega na:

• kompensacji oddechowej przez hipowentylację pęcherzykową, co prowadzi do wzrostu Pco2 w osoczu,

• kompensacji nerkowej polegającej na zwiększeniu wydalania HCO3-, poza tym spadek reabsorpcji wodorowęglanów, spadek wydalania jonów amonowych i kwaśności miareczkowej

• buforowaniu zewnątrzkomórkowemu -uwalnianie protonów z białek

• buforowaniu wewnątrzkomórkowemu - stymulacja produkcji kwasu mlekowego

Zasadowica metaboliczna

• dzięki hipowentylacji zostaje podwyższone Pco2 tak, że [HCO3-]/S* Pco2 wraca do proporcji 20:1,

• organizm zazwyczaj nie jest w stanie wyrównać w pełni zasadowicy metabolicznej.

Kompensacja kwasicy oddechowej polega na:

• zwiększeniu reabsorpcji HCO3 - w nerkach,

• zwiększeniu sekrecji i wydalania jonu H+ przez nerki.

Kwasica oddechowa

• Nerki wydalają więcej kwasu i reabsorbują więcej HCO3-, dzięki czemu [HCO3 -]/S*Pco2 zostaje przywrócony do normy (20:1). W związku z tym pH również wraca do normy,

• Jeżeli ciśnienie cząstkowe CO2 jest podwyższone, a pH ma wartość prawidłową, to nerki mają dostatecznie dużo czasu na skompensowanie tej kwasicy przez zatrzymanie HCO3-. Proces taki przebiega wolno; tzn. że Pco2 musi być podwyższone przez kilka dni, aby nastąpiła kompensacja nerkowa.

Kompensacja zasadowicy oddechowej polega na:

• zmniejszeniu wydalania jonów H+ z moczem,

• zwiększeniu wydalania HCO3- z moczem

Zasadowica oddechowa

• Nerki kompensują zasadowicę wydalając HCO3-, dzięki czemu [HCO3-]/S*Pco2 zostaje przywrócony do normy (20:1). Proces kompensacji ujawnia się po 2-3 dniach.

• Organizm może wyrównać w pełni jedynie ten rodzaj zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej; [HCO3-]/S * Pco2 oraz pH wracają do normy.

PYTANIE NR70

Rola wątroby w przemianach i wydalaniu związków słabo polarnych (przemiany oksydacyjne i reakcje sprzęgania).

Związki słabo polarne

• z reguły są to związki aromatyczne lub heterocykliczne,

• zupełnie apolarne lub słabo polarne, o charakterze słabych elektrolitów,

• trudno rozpuszczalne w wodzie, które dobrze rozpuszczają się w tłuszczach, bądź też związki, które są rozpuszczalne w wodzie, a jednocześnie w tłuszczach np. pirydyna.

Wydalanie

• Przez nerkę

• Związki polarne, dobrze rozpuszczalne w wodzie, są skutecznie wydalane z organizmu przez nerkę

• Związki słabo polarne , o charakterze słabych elektrolitów, trudno rozpuszczalne w wodzie, a dobrze w tłuszczach łatwo dyfundują przez błonę kanalików nerkowych i wchłaniają się zwrotnie z przesączu kanalikowego

• Wydalanie związków słabo polarnych może nastąpić, gdy cząsteczki zostaną ZMODYFIKOWANE tak, że zwiększy się ich polarność i rozpuszczalność w wodzie -> WĄTROBA -> Wprowadzenie do cząsteczki związku grup funkcyjnych o charakterze polarnym.

Wydalanie z organizmu związków niepolarnych

• przez nerki wydalane są głównie związki nielotne - polarne, dobrze rozpuszczalne w wodzie,

• Związki słabo polarne są całkowicie wchłaniane zwrotnie z przesączu kanalikowego,

• wydalenie ich może nastąpić gdy zostaną one zmodyfikowane przez odpowiednie przemiany zwiększające polarność i rozpuszczalność w wodzie, co prowadzi do ich wychwytu przez wątrobę.

Wychwyt

• Związki słabo polarne występują w osoczu w formie kompleksów z albuminami

• Albumina z ligandem swobodnie przenika do przestrzeni okołozatokowej między wypustkami komórek śródbłonka

• Reakcja ligandu z receptorem błony komórkowej hepatocytu rozpoczyna proces wychwytu związków słabo polarnych przez wątrobę

• Związanie z receptorem umożliwia transport przez błonę komórkową

• Następnie związki wiążą się z odpowiednimi białkami cytoplazmy hepatocytów

Mechanizmy transportu

• wolne kwasy tłuszczowe są transportowane przez syfuzję bierną,

• kwasy żółciowe są transportowane wspólnie z jonami sodowymi co zapewnia wydajny transport i gromadzenie w hepatocytach - transport aktywny,

• Większość substancji jest transportowana przez swoisty układ przenośnikowy - dyfuzja ułatwiona.

Mikrosomalne przemiany związków niepolarnych

Układy enzymatyczne katalizujące reakcje utlenienia znajdują się w ER wątroby:

• Mała swoistość

• Niepolarny charakter substratów

• Wymagają do działania czynnika redukującego (NADPH + H+), czynnika utleniającego (tlen cząsteczkowy)

• enzymy: cytochrom P450 i reduktaza cytochromu C współdziałająca z NADPH + H⁺.

Przemiany mikrosomalne jako detoksykacja - detoksykacje ustrojowe

• towarzyszy im unieczynnienie lub zmniejszenie aktywności biologicznej lub toksycznej,

• zwiększenie hydrofilowości związku (nie zawsze zmniejsza toksyczność czasem zwiększa bądź pozostawia ją bez zmian; w większości przypadków łączy się z unieczynnieniem),

• unieczynnienie całkowite lub częściowe towarzyszące przemianom polaryzującym cząsteczkę jest uwarunkowane nieznacznymi subtelnościami struktury od których zależy ich aktywność biologiczna - dotyczy to głównie związków pierścieniowych o bardzo złożonej budowie np.steroidów,alkaloidów.

Dalsze zwiększanie polarności. Tworzenie związków sprzężonych z silnie polarnymi metabolitami tkankowymi.

• Przemiany te polegają na przeniesieniu określonego ugrupowania chemicznego z jednego związku na drugi (mechanizm kondensacji)

• W cytoplazmie komórek wątroby

• Związki biorące udział:

• Kwas urydynodifosfoglukuronowy (UDPGA)

• Kwas fosfoadenozynofosfosiarkowy (PAPS)

• Acetylo-CoA

• Adenozynometionina

Substraty reakcji:

• Związki zawierające grupy hydroksylowe

• Karboksylowe

• Amidowe

• Sulfhydrylowe

Produktami są odpowiednie glukuronidy

Aktywny kwas siarkowy tworzy estry siarkowe ze związkami zawierającymi grupy hydroksylowe

Aktywny kwas octowy (acetylo-CoA)-acetylacja dotyczy wyłącznie grup amidowych w układach aromatycznych zawierających grupy o właściwościach kwasowych

Aktywna metionina-metylacja dotyczy wyłącznie związków heterocyklicznych zawierających w pierścieniu azot

• Związki słabo polarne przygotowane do wydalenia ulegają aktywacji

• Aktywacja przebiega dwuetapowo z udziałem ATP i koenzymu A, a powstający odpowiedni acetylo-CoA przekazuje resztę acylową na cząsteczkę glicyny

• Czynnikiem zapewniającym wydalanie tych związków z organizmu jest czynność wydalnicza wątroby

---