NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE

W zależności od powinowactwa i sposobu działania na receptor bólu narkotyczne leki wpływające na ten receptor można podzielić na następujące grupy:

1. Agoniści - leki, które łącząc się z receptorem opiatowym hamują, podobnie jak endorfiny i enkefaliny wrażenie bólu. Należą do nich m.in. morfina, petydyna, fentanyl, kodeina.

2. Antagoniści - leki, które hamują działanie agonisty; czysty antagonista nie ma działania agonistycznego w stosunku do receptora opiatowego. Zalicza się do nich nalokson, naltrekson i lewalorfan.

3. Częściowi agoniści - jeżeli częściowy agonista wyprze agonistę z połączenia z receptorem opiatowym następuje zmniejszenie działania przeciwbólowego. Częściowym agonistą jest np. buprenorfina.

4. Mieszani agoniści-antagoniści - leki działające równocześnie na różne grupy receptorów opiatowych, zdolne zarówno do aktywacji, jak i jednoczesnego hamowania receptora opiatowego. Należą do nich m.in. pentazocyna, butorfanol, nalbufina, meptazynol.

MORFINA

Alkaloid fenantrenowy wchodzący w skąłd opium ( 10%). Jest czystym agonistą.

Działanie ośrodkowe

1. Przeciwbólowe - swoiste.Siła działania jest proporcjonalna do dawki. Mierny ból - 5-10 mg , silny - 15-20 mg.. Morfina znosi też emocje towarzyszące bólowi (lęk, strach).

2. Uspokajające - objawia się sennością, słabą koncentracją, powolnym myśleniem, małą aktywnością fizyczną, nieraz snem.. Łatwo rozwija się tolerancja (po długim stosowaniu dawka może przekraczać nawet toksyczną). Czasami, np. u starszych - występują objawy pobudzenia psychoruchowego.

3. Dysforia (obniżenie nastroju)

4. Euforia - silna na początku -tylko przy podaniu pozajelitowym, głównie dożylnym.

5. Depresji czynności oddechowej. Spada wrażliwość neuronów ośrodka oddechowego na pCO₂. Oddech zwalnia się i spłyca. Działanie to występuje już po dawkach leczniczych, a efekt widoczny po toksycznych. W ostrych zatruciach dochodzi do porażenia czynności oddechowej.

6. Przeciwkaszlowe - wskutek depresyjnego działania na ośrodek kaszlu rdzenia przedłużonego. Morfina nie jest stosowana przeciwkaszlowo.Wyjątkową sytuacją jest zranienie opłucnej przy złamaniu żeber.

7. Działanie na oś przysadka-podwzgórze - morfina wpływa na uwalnianie ADH ,hamuje uwalnianie FSH, LH i TSH (tyreotropina). Morfina hamuje uwalnianie ACTH pod wpływem czynników stresowych, ale wzmaga je w czasie wymiotów wywołanych podaniem opioidów.

8. Wpływając depresyjnie na podwzgórze obniża temperaturę ciała.

9. Morfina działa dwufazowo na ośrodek wymiotny - faza wczesna to pobudzenie. W późniejszym okresie dochodzi do zahamowania ośrodka wymiotnego

10. Obniża próg drgawkowy. Dawki te są jednak dużo większe od przeciwbólowych. Należy stosować ostrożnie w padaczce. Metabolity innych opioidów (np. petydyny) działają silniej od środków macierzystych, tzn. łatwiej wywołują drgawki. (hamowanie przewodnictwa GABA-ergicznego)

11. Zwęża źrenice - poprzez pobudzenie jądra dodatkowego neuronu okoruchowego. Wyraźnym objawem zatrucia są szpilkowate źrenice. Na to działanie nie rozwija się tolerancja. Niektóre opioidy mogą działać przeciwnie - rozszerzając źrenice (leki obdarzone działaniem cholinolitycznym, np. petydyna).

Działanie obwodowe

1. Zwiększa napięcie mięśni gładkich, oprócz naczyń krwionośnych i macicy. Opioidy o działaniu cholinolitycznym działają słabiej, nie powodują zatem tak silnego ciśnienia w drogach żółciowych i zaparć.

2. Wywołuje skurcz odźwiernika - treść pokarmowa zalega dłuże. Mięśnie okrężne jelit napinają się, dochodzi do zaparć spastycznych.

3. Kurczy zwieracz bańki Oddiego, powodując wzrost ciśnienia w drogach żółciowych. Objaw ten jest częściowi znoszony przez atropinę, dlatego w kolkach wątrobowych przeciwskazane jest podanie morfiny (a jeśli już, to należy kojarzyć ją z silnymi spazmolitykami).

4. Kurczy silnie zwieracz pęcherza i moczowodu, co ogranicza stosowanie morfiny w kolkach nerkowych.

5. Opioidy uwalniają histaminę- u astmatyków może to prowadzić do rozszerzenia naczyń i obniżenia ciśnienia tętniczego (RR), ale wpływ na układ krążenia jest nieznaczny.

6. Dodatkowo hamuje skurcz macicy, wydłuża poród - dobrze przechodzi przez barierę łożyskową, wywołuje depresję oddechową u noworodków (wyjątek - petydyna).

Wchłanianie, drogi podania, dystrybucja, metabolizm i wydalanie

• Doustnie, doodbytniczo, podskórnie, dożylnie, zewnątrzoponowo, zewnętrznie, podpoliczkowo, podjęzykowo, domięśniowo

Ostre zatrucie morfiną

Objawy zatrucia:

• duże upośledzenie czynności oddechowej (czasem 2-4 oddechy na minutę), ze znaczną sinicą;

• nasilająca się senność wiodąca do głębokiej śpiączki;

• silne zwężenie źrenic.

• temperatura ciała znacznie spada;

• zmniejsza się napięcie mięśni szkieletowych, osłabienie lub brak odruchów, mogą wystąpić drgawki;

Tolerancja, zależność psychofizyczna, zespół abstynencji

Tolerancja:

• szybko zmienia się skuteczność działania przeciwbólowego i euforyzującego

• powoli depresyjne na ośrodek oddechowy.

• Bardzo szybko ustępuje działanie wymiotne i przeciwkaszlowe.

• Nie rozwija się tolerancja na działanie spastyczne morfiny (chroniczne zaparcia) i na wywołaną miozę (=> źrenice).

Uzależnienie:Powstaje zależność fizyczna i psychiczna.

• Fizyczna, to przymus stosowania leku, by zapobiec zespołowi abstynencji - ujawnia się u uzależnionych po nagłym odstawieniu leku. Związane jest głównie z pobudzeniem rec. Mi2 znajdujących się na neuronach noradrenergicznych w obrębie jądra miejsca sinawego (zmniejszenie przewodnictwa-zmniejszenie cAMP. Dlugotrwale stosowanie prowadzi do wzrostu CAMP na skutek tzw. Efektu z odbicia, do wzrostu pobudliwości neuronów noradrenergicznych oraz rozwoju tolerancji i uzależnienia

• Objawy - dysforia, osłabienie, bóle mięśniowe, parestezje, łzawienie, katar, bezsenność (z uporczywym ziewaniem), zlewne poty, rozszerzenie źrenic, nudności, wymioty, wysokie ciśnienie tętnicze, drżenie mięśni, biegunki i bolesne skurcze jelit, wysoka temperatura, majaczenie (delirium), przyspieszenie oddechu i czynności serca, drgawki, zapaść. Wskutek utraty płynów dochodzi do znacznego odwodnienia, zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej i utraty masy ciała. Nie leczony zespół może skończyć się zgonem.

• Psychiczne związane jest z pobudzaniem ukł. Dopaminergicznego ( głównie poprzez wyłaczenie go z hamującego wpływu neuronów GABA-ergicznych

• Leczenie zależności - przejście w zależność kontrolowaną, stopniowa detoksykacja organizmu, resocjalizacja i utrzymanie wyników leczenia. Procent osób w pełni i trwale wyleczonych jest mały. Opioidy i etanol nawzajem osłabiają objawy zespołu abstynencyjnego po tych związkach

Objawy niepożądane, przeciwwskazania:

Objawy niepożądane:

• osłabienie czynności oddechowej,

• nudności, wymioty,

• dysforia,

• zawroty głowy, zaburzenia orientacji,

• wzrost ciśnienia w drogach żółciowych i moczowych, (kolki)

• alergia (rzadko),

• zaparcia, dlatego należy stosować leki przeczyszczające na noc (rutynowo)

• nadmierne uspokojenie, senność

• wzrost lub spadek ciś

Przeciwwskazania (razem z innymi pochodnymi):

• w bólach porodowych (petydyna, pentazocyna mogą być stosowane)

• upośledzenie czynności wątroby;

• kolka wątrobowa i nerkowa

• nadwrażliwość na lek

• astma oskrzelowa

• urazy głowy/ guzy mózgu

• niewydolność oddechowa

• kolki wątrobowa I nerkowa

• niedoczynnoc tarczycy

• przerost gruczołu krokowego

Zastosowanie kliniczne:

1. Bóle ostre I przewlekłe o różnym stopniu nasilenia od umiarkowanego do silnego, które nie ustępują po zastosowaniu innych leków

2. Ostry obrzęk płuc i bóle w zawale serca - dodatkowo dochodzi do przerwania ,błędnego koła” prowadzącego do duszności, lęku i pogorszenia pracy serca

3. Spadek libido

4. Długotrwałe leczenie bólu nowotworowego

Leki te są nieskuteczne w:

1. Bólach neuropatycznych

2. W bólach wzgórzowych po wylewach krwawych do wzgórza

3. Ból fantomowy

4. Zanik rdzenia kręgowego

HYDROMORFON, OKSYMORFON, DIONINA

• Półsyntetyczne pochodne morfiny o podobnych właściwościach farmakologicznych

• Działanie p/bólowe nie przewyższa morfiny

KODEINA

• Pochodna fenantrenu

• Podobne działanie do morfiny ale 6xsłabsze p/bólowei narkotyczne

• Dośc silne działanie p/kaszlowe

• Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Metabolizowana w wątrobie ( m.in. do morfiny)

• Stosowany często z NLPZ i paracetamolem

OKSYKODON I DIHYDROKODON

• Półsyntetyczne pochodne kodeiny

• Dihydrokodeina - działanie przeciwkaszlowe podobne jak kodeina ale silniejsze działanie przeciwbólowe

• Oksykodon - p/bólowo, p/kaszlowo i uzależniająco podobnie jak morfina

• Podawany doustnie z naloksonem, który się nie wchłania ( zapobiega zaparciom) dodatkowo cchroni przed wykorzystaniem jako narkotyk

• Pochodne morfinanu

LEWORFANOL

właściwości farmakologiczne pokrywają się z właściwościami morfiny. Nieco lepiej wchłania się z przewodu pokarmowego. Rzadko

2. Pochodne piperydyny

PETYDYNA (MEPERYDYNA)

• działa ośrodkowo identycznie jak morfina.

• P/Bólowo działa słabiej od morfiny 8-10x ale szybciej i krócej.

• Różnice w porównaniu z morfiną są następujące: (dzięki dz. cholino litycznemu)

• słabiej kurczą mięśnie gładkie (zastosowanie w kolkach, słabe dz.zapierające),

• brak hamow czynnośc skurczowej macicy, słabo przechodzi przez łożysko-można podczas porodu

• słabe działanie przeciwkaszlowe,

• nie kurczy źrenic (tylko w ciężkim przedawkowaniu), u osób uzależnionych rozszerza źrenice.

• Tolerancja rozwija się wolniej.

• Stosowanie krótkotrwałe (szkodliwe metabolity)

DIFENOKSYLAT

działa silnie zapierająco - stosowany jako lek przeciwbiegunkowy. Może działać ośrodkowo (po przedawkowaniu). Ma potencjał uzależniający. Do postaci farmaceutycznych dodaje się atropinę.

LOPERAMID

- działa około 50 x silniej zapierająco od morfiny. Wykazuje niewielkie prawdopodobieństwo działań ośrodkowych. Może powodować bolesne skurcze jelit.

3. Fentanyl i jego analogi

FENTANYL

• Pochodna fenylopiperydyny

• ma bardzo silne działanie przeciwbólowe. Działa natychmiast po podaniu ale krótko

• Krótkotrwały wpływ depresyjny na oddychanie

• jest stosowany głównie w anestezjologii (nie wywołuje zaburzeń ze strony układu krążenia i nie wpływa na oskrzela- nie uwalnia histaminy-. Stosowany także w leczeniu silnego bólu, do znieczulania i premedykacji

• Duże dawki mogą powodować sztywność mięśniową (znoszą ją leki zwiotczające lub nalokson).

Analogi fenantylu:

Alfentanyl

• W anestezjologi

• Mała lipofilnośc, krótki czas działania

• Zwiększa stężenie ADH, STH, NA, A i kortyzolu

• Nie zwiększa wydzielania hostaminy

Sufentanyl

• 1000z silniej niż morfina

• Duża litofilność

• Wlewy dożylne - wzrost napięcia mięśni szkieletowych, wzrost NA, A i dopaminy

• Zapobiega wzrostowi ADH i STH

• Głównie w anestezjologi

Lofentanyl

• 2000x silniej niż morfina

• Długotrwałe i silne dziłanie przeciwkaszlowe

• Duża lipofilnoćś, w anestezjologi

Remifentanyl

• Działa tylko podczas trwania wlewu

• Silna analgezja i depresja oś. Oddechowego

• Obniża działanie leków przeciwpadaczkowych

4. Pochodne fenylheptalaminy

Metadon

ma właściwości farmakodynamiczne jak morfina. Wchłania się z przewodu pokarmowego. Jest stosowany w leczeniu zależności morfinowej i heroinowej. Działanie euforyzujące tylko po podaniu dożylnym. Przenika przez łożysko Często łączony z nalaksonem

PROPOKSYFEN

• odmiana prawoskrętna wykazuje słabe działanie przeciwbólowe.(5x silniej od morfiny)

• Odmiana lewoskrętna - działanie przeciwkaszlowe.

• Stosowany wyłącznie per os.

• Niebezpieczeństwo wystąpienia zależności jest niewielkie.

• Wykazuje synergizm supraaddycyjny z NLPZ i paracetamolem.

Leki agonistyczne o słabych właściwościach antagonistycznych

W lecznictwie wykorzystywane jest działanie przeciwbólowe tych leków. U osób z zależnością od opioidów po podaniu leków z tej grupy może wystąpić zespół abstynencyjny. Ze względu na właściwości antagonistyczne ich działanie „samoogranicza się”. Niebezpieczeństwo wystąpienia zależności jest niewielkie.

1. Pochodne benzomorfanu

PENTAZOCYNA

• ma słabe właściwości antagonistyczne wobec rec. Mi i agonistyczne kappa

• W leczeniu wykorzystuje się działanie przeciwbólowe( 5x słabsze od morfiny)

• Działa krótko, dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego.

• Słabiej od morfiny wpływa na mięśnie gładkie.

• Nie hamuje czynności porodowej, uwrażliwia macicę na działanie oksytocyny. Słabo przechodzi przez łożysko, rzadko wywołuje depresję oddechową u noworodków.

• Pobudza rec. Sigma - Podwyższa ciśnienie tętnicze, przyspiesza akcję serca, powoduje objawy psychomimetyczne.

• Objawy przedawkowania znosi tylko nalokson.

• Niebezpieczeństwo wystąpienia zależności jest niewielkie.

TRAMADOL

• Antagonista - kappa, agonista-mi i delta

• Dodatkowo hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy w neuronach zstepująchych hamujących ból. Pobudza nurony nora dr. I serotoninowe odpowiedzialne za przewodzenie bólu

• Silne dzialanie przeciwbólowe

• Nie działa depresyjnie na oś. Oddechowy i nie hamuje perystaltyki

• Silnie uspokaja

• Ryzyko uzależnienia jest znikome

• Może powodować nudności, wymioty, może pojawić się niepokój i osłabienie .W przedawkowaniu tylko nalokson

• Wykazuje synergizm supraaddycyjny z NLPZ i paracetamolem.

2. Pochodne fenantrenu

Mają silniejsze od pochodnych benzomorfanu działanie antagonistyczne. Niebezpieczeństwo wystąpienia zależności jest bardzo niewielkie.

NALBUFINA

• Agonista - kappa. Antagonista lub czesciowy agonista na mi

• stosowana wyłącznie pozajelitowo jako lek przeciwbólowy. Działa szybko i długo.

• Nie wywołuje omamów

BUPRENORFINA

• działanie antagonistyczne wobec mi i kappa i agonista wobec mi

• Silnie działa p/bólowo- 40-50x silniej niż morfina- długo działa

• Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego oraz z błony śluzowej jamy ustnej.

• Rzadko powoduje nudności, wymioty, nie działa psychomimetycznie. Mały wpływ na ośrodek oddechowy

• Niebezpieczeństwo powstania zależności jest niewielkie.

• Stosowana doustnie w dużych dawkach znosi euforyzujące działanie morfiny. Zapobiega wystąpieniu zespołu abstynencyjnego.

• Jako odtrutka tylko nalokson

3.Pochodne morfinianu

BUTORFANOL

• Agonista kappa, i czesciowy agonista-antagonista dla mi

• Silniej p/bólowo niż morfina, słabiej uzależnia. Silnie depresyjnie na ośrodek oddechowy

• Stosowany w premedykacji i znieczuleniu ogólnym

Leki antagonistyczne o słabych właściwościach agonistycznych

NALORFINA

• działają przeciwbólowo-nie jest to wykorzystywane

• Wywołują depresję czynności oddechowej, działają przeciwkaszlowo, uspokajająco, obniżają temperaturę ciała. Działają silnie dysforycznie, powodują nieprzyjemne odczucia, stany onejrodialne.

• Niebezpieczeństwo zależności jest niewielkie. Wykorzystuje się właściwości antagonistyczne - znoszą depresję oddechową wywołaną morfiną (działają 1-4h), nie antagonizują depresji oddychania po pentazocynie. Znoszą nudności i wymioty po opioidach.

Wywołują zespół abstynencji. Pogłębiają depresję oddechową wywołaną innym niż opioidy lekami.

Leki o „czystym” działaniu antagonistycznym

NALOKSON

• znosi objawy przedawkowania pochodnych fenantrenowych opium oraz pochodnych benzmorfanu.

• Nie powoduje dysforii, objawów psychomimetycznych, nie wywołuje również zależności fizycznej

• Nie wchłania się z przewodu pokarmowego.

• W przedawkowaniu opioidów stosuje się dożylnie 0,4-1mg.

• Stosowany w celu znoszenia depresji oddechowej po zabiegach chirurgicznych lub u noworodków, których matki otrzymały opioidy

• Znosi toksyczne działanie dużych dawek alkoholu etylowego. Może znosić śpiączkę i depresję oddechową wywołaną przez barbiturany.

• Jego działanie jest krótkotrwałe (1-1,5h). może powodować zaburzenia rytmu serca i nadciśnienie

NALTREKSON

• Silniejsze i dłuższe działanie od naloksonu

• Stosowany w okresie zapobiegania nawrotom uzależnienia. Może być tylko stosowany po pełnej detoksykacji gdyż może wywołać zespół abstynecji

• Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego

NALMEFEN

• Działanie dłuższe od naloksonu

• Może być stosowany doustnie

• Stosowany do zniesienia depresji OUN, w tym depresji oddychania u osób po operacji, u których zastosowana opioidy

Inne:

DEKSTROMETORFAN

• Stosowany p/kaszlowo

• Nie działa zapierająco i p/bólowo, euforycznie, nie uzależnia i nie powoduje tolerancji

• Agonista rec.sigma, blokuje receptory NMDA

2

---