LEKI PRZECIWPADACZKOWE 20.01.2011

Padaczka - zespół chorobowy, którego podstawowym objawem są nawracające napady padaczkowe.

Napad padaczkowy powstaje wskutek nieprawidłowych wyładowań bioelektrycznych w neuronach.

Epidemiologia choroby:

• występuje u 0,3-3% populacji

• uważa się, że u około 5% ludzi wystąpił w życiu co najmniej 1 napad padaczkowy

• częstotliwość występowania wyższa u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych

• u osób powyżej 65 roku życia obserwuje się wzrost liczby chorych na padaczkę

• 70% pacjentów, u których w ostatnim czasie zdiagnozowano padaczkę może być skutecznie leczona

Przyczyny padaczki nabyte - uszkodzenia mózgu:

• okołoporodowe

• powypadkowe urazy głowy

• wylew krwi do mózgu

• zmiany nowotworowe

• zmiany w przebiegu chorób autoimmunologicznych (zapalenie mózgu Rasmussen'a)

Przyczyny padaczki wrodzone:

• nieprawidłowy rozwój kory mózgu w okresie płodowym; szczególnie zagrożone są wcześniaki z małą wagą urodzeniową

• zwyrodnienie - zmiany naczyń mózgowych (np. w przebiegu miażdżycy)

• zmiany genetyczne (do tej pory zidentyfikowano 9 pojedynczych mutacji zwiazanych z padaczką)

Wyróżniamy 2 podstawowe typy napadów padaczkowych:

• napady częściowe (ogniskowe) - nieprawidłowe wyładowania elektryczne w mózgu są ograniczone

• napady uogólnione - nieprawidłowe wyładowania elektryczne w mózgu rozprzestrzeniają z pierwotnego ośrodka na inne obszary

Napad toniczno-kloniczny (grand mal) - napad padaczkowy z ogniskiem w płacie czołowym

Napady częściowe (ogniskowe)

Wywodzą się ze ściśle określonych rejonów mózgu. Napady te mogą pozostać częściowe, rozszerzać się na sąsiednie okolice kory lub rozwinąć się w napad grand mal

• napady częściowe prale - przebiegają bez zaburzeń świadomości, trwają od kilku sekund do kilku minut

• napady częściowe złożone - różnią się od napadów prostych występowaniem zaburzeń świadomości i niepamięcią objawów

Napady częściowe prale:

• napady ruchowe (kloniczne drgawki ręki)

• napady czuciowe: wzrokowe (iskry, płomienie), słuchowe (gwizd, świst), smakowe i echowe (odczuwanie nieprzyjemnych zapachów i smaków), czuciowe somatyczne

• napady wegetatywne (sensacje w nadbrzuszu lub w klatce piersiowej, pocenie się, ślinienie się)

• napady psychiczne - napadowe myśli natrętne, napady wspomnieniowe, zaburzenia postrzegania, zaburzenia efektywne (np. napady dysforyczne)

Napady częściowe złożone:

• znieruchomienie, zahamowanie dotychczasowej czynności

• stan zamroczenia z automatyzmami prostymi: oralnymi lub ruchowymi o charakterze czynności rzekomocelowych

• przebieg dwufazowy, znieruchomienie, po którym następuje stan zamroczenia z automatyzmami

Napady uogólnione:

• napady nieświadomości - głownie u dzieci i młodzieży

• napady nieświadomości typowej (petit mal) - nagła utrata świadomości bez upadku pacjenta ze znieruchomieniem i „zastygłym spojrzeniem”

• napady nieświadomości nietypowe

• napady atoniczne - nagła utrata napięcia mięśniowego, co może spowodować upadek i ciężki uraz głowy

• napady uogólnione obustronne toniczno-kloniczne (grand mal) - najpierw krzyk, utrata napięcia mięśniowego i upadek, zatrzymanie oddechu i sinica, wyprężenie toniczne, następnie uogólnione drgawki kloniczne i wyczerpanie ponapadowe; niekiedy dochodzi do przygryzienia języka bądź oddania moczu.

Stan padaczkowy:

• napad padaczkowy trwający dłużej niż 30 minut lub serie napadów pomiędzy którymi pacjent nie odzyskuje świadomości

• u chorego na padaczkę stan padaczkowy może rozwinąć się w następstwie niedostatecznego przyjmowania leków, nagłej zmiany lub odstawienia leku, zatrucia alkoholem

• w diagnostyce padaczki kluczową rolę odgrywa EEG

Strategie leczenia padaczki:

• nie znamy skutecznej metody zapobiegania padaczce

• leczenie choroby, która doprowadziła do wystąpienia napadów padaczki

• unikanie czynników wywołujących napady

• stosowanie leków p/padaczkowych

• zabiegi chirurgiczne

Zabiegi neurochirurgiczne:

• usunięcie ogniska padaczkowego

• przecięcie spoidła wielkiego w celu zapobieżenia rozprzestrzeniania się drgawek z jednej półkuli na drugą

Podstawowe zasady farmakoterapii:

Celem leczenia jest zahamowanie wystąpienia napadów przy zastosowaniu najniższych skutecznych dawek.

1. Jeden napad padaczkowy nie upoważnia do rozpoczęcia z wyjątkiem sytuacji, gdy jest on pierwszym objawem przewlekłej, postępującej choroby mózgu lub gdy w zapisie EEG stwierdza się typowe wyładowania padaczkowe.

2. Indywidualne decyzje o rozpoczęciu przewlekłego leczenia u chorych:

• z bardzo rzadkimi napadami występującymi w odstępach większych niż rok

• ze znanymi czynnikami aktywującymi napady (np. alkohol czy leki), przy przewidywanym braku współpracy ze strony pacjenta wskutek zaburzeń charakterologicznych

3. Leczenie powinno rozpoczynać się od podawania tylko jednego leku, najlepiej 1-go rzutu odpowiednio dla danej postaci padaczki.

4. Dawkę zwiększamy aż do uzyskania ustąpienia napadów lub do momentu pojawienia się objawów toksycznych.

5. Jeżeli dotychczas podawany lek nie przyniósł oczekiwanych efektów w tolerowanej dawce to zastępujemy go innym.

6. Odstawienie poprzedniego leku rozpoczynamy po wprowadzeniu pełnej dawki nowego.

Napad	Leki 1-go rzutu	Leki 2-go rzutu	Leki 3-go rzutu
Częściowy	karbamazepina	gabapentyna, tiagabina,	fenytoina
Prosty				klobazam, klonazepam,
Złożony				klobazam, klonazepam kwas walproinowy
Uogólniony	kwas walproinowy	gabapentyna, tiagabina	klonazepam
Nieświadomości (petit mal)		etosuksymid
Miokloniczny		fenobarbital, primidon
Atoniczny		wigabatryna, primidon
Toniczno-kloniczny (grand mal)		karbamazepina

Podstawowe klasy leków przeciwpadaczkowych:

• leki nasilające transmisję GABA-ergiczną

• leki zmieniające funkcję kanałów jonowych

• inhibitory anhydrazy węglanowej (np. etosuksymid)

Kwas γ-aminomasłowy

• działa na receptory GABAA i GABAB

• receptor GABAA: integralną częścią receptora jest kanał chlorkowy, pobudzenie receptora prowadzi do otwarcia kanału chlorkowego, napływu jonów Cl- do wnętrza komórki i hiperpolaryzację błony komórkowej

Schemat synapsy GABA-ergicznej:

GABA jest podstawowym neuroprzekaźnikiem hamującym w mózgu ssaków.

Zbyt dużo GABA - utrata przytomności

Zbyt mało GABA - drgawki

W jaki sposób możemy zwiększyć transmisję GABA-ergiczną?

• bezpośrednio pobudzenie receptora GABA (benzodiazepiny)

• działanie na kanał chlorkowy związany z receptorem GABAA (topiramat)

• zahamowanie enzymatycznego rozkładu GABA (wigabatryna)

• zahamowanie wychwytu zwrotnego GABA (tigabina, kwas walproinowy)

Benzodiazepiny

Diazepam

Klonazepam

Lorazepam

• działając na receptory GABAA nasilają transmisję GABA-ergiczną

• diazepam podany dożylnie jest stosowany w znoszeniu stanu padaczkowego

• niepożądane: senność, spowolnienie, rozwój tolerancji na lek, depresja ośrodka oddechowego, obniżenie napięcia mięśniowego

Fenobarbital

• działa poprzez receptory GABAA (miejsce wiążące barbiturany)

• ze względu na duże spektrum działań niepożądanych stosowany jest coraz rzadziej

• indukuje mikrosomalne enzymy wątrobowe - zwiększa swój własny metabolizm (tolerancja farmakokinetyczna) oraz metabolizm szeregu leków (doustne leki p/krzepliwe, leki antykoncepcyjne)

• niepożądane: senność, zmęczenie, zaburzenia uwagi, pamięci, uczenia się, agresji

Wigabatryna (Sabril)

• pochodna GABA (γ-winylo-GABA)

• nieodwracalny inhibitor GABA-transamidazy (enzymu rozkładającego GABA)

• podnosi poziom GABA w mózgu (głównie w neuronach)

• skuteczna w późnych dyskinezach

• niepożądane: senność, wzrost uwagi, rozdrażnienie, rzadko objawy psychotyczne

Tiagabina (Gabitril)

• blokuje białko GAT-1 (wychwyt zwrotny GABA)

• hamuje białko GAT-1 transportujące GABA do neuronów i komórek glejowych

• przedłuża działanie GABA w szczelinie synaptycznej

• skuteczna w leczeniu napadów częściowych

• niepożądane: zawroty głowy, nudności, uczucie zmęczenia i osłabienia

Kwas walproinowy (Depakine)

• inhibitor wychwytu zwrotnego GABA

• niepożądane: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, wypadanie włosów, wzrost masy ciała, obrzęk stawów skokowych, drżenie rąk, rzadko - uszkodzenie wątroby, małopłytkowość, zaburzenia układu krzepnięcia

Leki blokujące zależne od potencjału kanały sodowe:

Karbamazepina (Amizepin)

• najskuteczniejszy obecnie lek w napadach ruchowych ogniskowych i uogólnionych

• niepożądane: wysypka odropodobna (15% chorych), podwójne widzenie, oczopląs, senność, bóle i zawroty głowy, niedokrwistość aplastyczna

Fenytoina (pochodna hydantoiny)

• lek 3-go rzutu w napadach częściowych i uogólnionych toniczno-klonicznych

• zalecana terapia monitorowana

• bardzo dużo działań niepożądanych:

⇒ przerost dziąseł (wskutek zmienionego metabolizmu kolagenu), trądzik, nadmierne owłosienie, pogrubienie rysów twarzy

⇒ objawy neurotoksyczne: agresja, spowolnienie, pogorszenie pamięci, depresja, oczopląs, senność

⇒ uogólnione zmiany kostne - odwapnienie kości

⇒ niedokrwistość megaloblastyczna (w wyniku uszkodzenia szpiku)

Oddziaływując na......?

Lamotrygina (Lamictel)

• blokuje zależne od potencjału kanały sodowe i silnie hamuje uwalnianie kwasu glutaminowego oraz asparaginowego

• stosowana w leczeniu napadów częściowych i uogólnionych

• niepożądane: reakcje skórne, zaburzenia żołądkowo-jeitowe, reakcje ze strony OUN (bóle i zawroty głowy),...?

Etosuksymid

• inhibitor anhydrazy węglanowej

• podwyższa próg pobudliwości drgawkowej

• stosowany w napadach nieświadomości oraz u dzieci (zamiast kwasu walproinowego, ponieważ nie uszkadza wątroby)

• nie zapobiega napadom dużym

• niepożądane: nudności, wymioty, bóle brzucha, senność, pobudzenie ruchowe i psychiczne

Acetazolamid

• inhibitor anhydrazy węglanowej

• stosowany w zapobieganiu wszystkim napadom padaczkowym

Sultiam

• inhibitor anhydrazy węglanowej

• hamuje zużycie tlenu przez mózg

• stosowany w leczeniu padaczki częściowej

Leki p/padaczkowe 1 generacji:

Benzodiazepiny

Fenobarbital

Primidon

Fenytoina

Karbamazepina

• szerokie zastosowanie kliniczne

• stosowane w napadach częściowych i uogólnionych

• w znacznym stopniu wiążą się z białkami krwi

• niektóre mają niski indeks terapeutyczny

Leki p/padaczkowe 2 generacji:

Kwas walproinowy

Tiagabina

Wigabatryna

Gabapentyna

Topiramat

• bardziej bezpieczne, droższe

• skuteczne w przypadkach lekoopornych napadów ogniskowych

6

---